הצגת המקור של הדף "אי ספיקה שחלתית מוקדמת - אטיולוגיה ומניעה אפשרית - Premature ovarian failure - etiology and prevention"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= אי ספיקה שחלתית מוקדמת – אטיולוגיה ומניעה אפשרית
|שם לועזי= Premature ovarian failure – etiology and prevention
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' זאב בלומנפלד{{ש}}[[קובץ:Themedical.png|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקה שחלתית מוקדמת}}
אי ספיקה שחלתית מוקדמת מוגדרת כ[[מנופאוזה]] (Menopause, גיל המעבר) לפני גיל 40.  

== אפידמיולוגיה ==
אי ספיקה שחלתית מוקדמת הינה הפרעה הטרוגנית (Heterogenous) החלה באחוז אחד מאוכלוסיית הנשים שלפני גיל 40, ובעשירית האחוז מהנשים הצעירות מגיל 30. אי ספיקה שחלתית מוקדמת יכולה להופיע בכל שלב בחיים לפני גיל 40, אפילו לפני גיל ההתבגרות. 

== אטיולוגיה ==
אי ספיקה שחלתית מוקדמת קשורה באטיולוגיות (Etiology) שונות: כרומוזומליות (Chromosome), גנטיות (Genetic){{הערה|שם=הערה1|Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18:107-34.}},{{הערה|שם=הערה2|Skillern A, Rajkovic A. Recent developments in identifying genetic determinants of premature ovarian failure. Sex Dev. 2008;2(4-5):228-43.}}, {{הערה|שם=הערה3|Simpson JL. Genetic and phenotypic heterogeneity in ovarian failure: overview of selected candidate genes. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135: 146-54.}},{{הערה|שם=הערה4|Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 11(4): 391-410. 2005}},{{הערה|שם=הערה5|Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, McLaughin C, Brown L, Page DC Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the 3 chromosome. N Engl J Med 317:125-131. 1987}}, אנזימטיות (Enzymatic){{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה6|Chen YT, Mattison DR, Feigenbaum L, Fukui H, Schulman JD 1981 Reduction in oocyte number following prenatal exposure to a diet high in galactose. Science 214:1145-1147}},{{הערה|שם=הערה7|Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update. 2006; 12(5):573-584.}}, יאטרוגניות (Iatrogenic){{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה8|Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy. Hum Reprod Update. 2008 ;14: 543-52. Epub 2008 Sep 29.}}, מטבוליות (Metabolic){{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}}, וזיהומיות{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה9|Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA 1975 Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 26:655-659}}. רק בפחות ממחצית מהמקרים, ניתן לאבחן ולהגיע לגורם{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}}.  בשני העשורים האחרונים, תוארו גנים רבים כקשורים בתפקוד ההורמונלי (Hormonal) ומקצתם נמצאו קשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, בהם הגנים: {{כ}}CYP17, CYP19, BMP15, GDF9, GPR3,{{כ}} Luteinizing Hormone) LH, הורמון הצהבה),{{כ}} LHR{{כ}} (Luteinizing Hormone Receptor),{{כ}} FSHR{{כ}}{{כ}} ([[FSH|Follicle Stimulating Hormone]] Receptor, הקולטן להורמון מגרה הזקיק) וכן חלבונים קושרי DNA ופקטורי (Factors) שעתוק, כגון: NOBOX, LHX8 וחלבונים קושרי RNA כ-NANOS{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}}. בחלק מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, קשורה האטיולוגיה להכרה מוטעית של חלק מהאנטיגנים (antigens) השחלתיים על ידי מערכת החיסון, ויצירת נוגדנים עצמיים כנגד אותם אנטיגנים שחלתיים; דבר זה קשור לנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד רקמות שונות ושכיחות יתר של [[מחלות אוטו-אימוניות|מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune) בנשים אלו{{הערה|שם=הערה1}}. במקצת מהנשים, ניתן להשיג [[היריון]] על ידי שילוב אגוניסט (Agonist) ל-[[t:Gonadotropin-releasing_hormone_analogues_-_L02AE|GnRH]], Glucocorticosteroids{{כ}}{{כ}} (Gonadotropin Releasing Hormone) והשראת [[ביוץ]] על ידי מנות גבוהות יחסית של [[t:Gonadotropins_and_other_ovulation_stimulants_-_G03G|Gonadotropins]]{{הערה|שם=הערה10|Blumenfeld Z, Halachmi S, Peretz BA, et al. Premature ovarian failure-the prognostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril. 1993;59: 750-5.}}. הצלחות אלו תועדו במספר סדרות קטנות ותיאורי מקרים, אך לא הוכחו בעבודות פרוספקטיביות (Prospective) מבוקרות{{הערה|שם=הערה11|Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril. 1995; 64: 273-8.}}. 

סיבה יאטרוגנית לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, שחשיבותה עולה לאחרונה, היא [[כימותרפיה|טיפולים כימותרפיים]] (Chemotherapy) ו-[[הקרנות|רדיותרפיים]] (Radiotherapy) קודמים בנשים צעירות{{הערה|שם=הערה8}}. בעקבות שיפור ניכר בהישרדות חולות צעירות לאחר טיפולים מודרניים ב[[מחלות ממאירות]] בגיל הצעיר, כדוגמת [[לימפומה|Lymphoma]] ו[[לויקמיה|Leukemia]], עד כ-90 אחוזים ממטופלות אלו עשויות לשרוד שנים רבות, דבר המעלה את הצורך לעשות כל מאמץ אפשרי על מנת להקטין את הסיכון לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים אלו{{הערה|שם=הערה8}}. יתרה מזאת, פרסום עדכני של ה-World Health Organization) WHO, ארגון הבריאות העולמי) אומר ש[[סרטן|מחלת הסרטן]] תעבור למקום הראשון כסיבה העיקרית לתמותה, לפני [[מחלות לב]]. בשנה הבאה, מוערך כי אחד, או אחת, מכל 250 מבוגרים יהיו ניצולים של סרטן קודם{{הערה|שם=הערה12|Bath LE, Wallace WH, Critchley HO. Late effects of the treatment of childhood cancer on the female reproductive system and the potential for fertility preservation. Br J Ob Gynaecol. 2002; 109:107-14.}}. שילוב זה של עלייה בשכיחות מחלות ממאירות בכלל וגם בנשים צעירות, יחד עם שיפור משמעותי בשיעורי ההישרדות, מעלה את החשיבות של גורם יאטרוגני זה כסיבה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הניתנת לטיפול ומניעה במרבית המקרים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה12}}. אכן, 8 אחוזים מהילדות שסבלו ממחלת הסרטן בילדותן, תסבולנה מאי ספיקה שחלתית מוקדמת עד גיל 40- לעומת אחוז אחד באוכלוסיה הכללית, ולעומת כמחצית (80-20 אחוזים) מאלו המטופלות בכימותרפיה או ברדיותרפיה בתקופת ה[[פריון - ניירות עמדה תקפים|פריון]]{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה12}}.

מודלים טרנסגניים (Transgenic) בעכברים תרמו רבות להבנת הגנטיקה של אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה15|Matzuk MM, Lamb DJ: Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol. 4 Suppl: s41-s49 (2002).}}. עד כה, סונתזו והונדסו מעל 200 מודלים טרנסגניים כאלו, במטרה להבין את המכניזם הגנטי-מולקולרי (Molecular) הגורם להרס זקיקים ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה15}}. האופי ההטרוגני של אי ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן להבנה, לפחות באופן חלקי, בעקבות גילוי גנים בודדים רבים על כרומוזום X או על כרומוזומים אוטוזומלים (Autosome), הקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה15}}. מפאת קוצר היריעה והמקום, לא נוכל להרחיב בפירוט ותיאור כל ההפרעות הללו והקורא מופנה לסקירות עדכניות שפורסמו לאחרונה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה15}},{{הערה|שם=הערה16|Simpson JL, Rajkovic A: Ovarian differentiation and gonadal failure. Semin Med Genet 89: 186-200 (1999).}}. נזכיר בקצרה את מקצתן:
====[[תסמונת טרנר]] (45XO) וחוסרים בכרומוזום X====

תסמונת טרנר היא המונוזומיה (Monosomie) היחידה המאפשרת חיים ובאופן פתוגנומוני (Pathogenomonic) תואר: [[קומה נמוכה]], צוואר מעובה, פטמות מרוחקות זו מזו ("חזה מגן - Shield chest"), [[הצטייקות אבי העורקים]] ועוד, בנוסף על אי ספיקה שחלתית מוקדמת. הסיבה הינה אי ספיקה האפלואידית (Haploid) של כרומוזום X, היות ובתחילת חלוקת ההפחתה הראשונה, שני כרומוזומי ה-X פעילים בביצית הלא בשלה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. לפיכך, השחלות חסרות זקיקים והן מופיעות באופן טיפוסי (Gonadal dysgenesis) כשרוך שטוח ולבן של רקמת חיבור (נקרא: Streak gonads) כבר בילדות ברוב המקרים, אם כי לא בכולם{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. החשיבות הקלינית של [[מומי לב]] ואבי העורקים היא הסיכון המוגבר לחיי היולדת עם תסמונת טרנר, במקרי היריון שהושג על ידי [[תרומת ביציות]], דבר הדורש שיקול רציני והסכמה מדעת של חולות אלו לפני טיפול מסוכן זה. 

בנשים עם מונוזומיה X חלקית (מצב הנקרא Mosaicism), מופיעה אי ספיקה שחלתית מוקדמת גם כאשר גיל ההופעה וחסר הזקיקים תלויים בדרגת החסר וה-Mosaicism{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. תוארו מספר חסרים גנטיים בכרומוזום X, כגון: קטע סופי של Xp11.2 p22.1, Xq {{כ}}(Xq27q28){{כ}} , Xq כקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}.

'''BMP15, GDF9, FMR1, & POF1B'''

הגן (Gene){{כ}} FMRI הוא בעל חשיבות קלינית, בנוסף על העניין המדעי שהוא מעורר: מיקומו של גן זה הוא ב-Xp27, והוא גורם ל[[תסמונת האיקס השביר|תסמונת ה-X השביר]] (FRAXA), כאשר ה-Trinucleotide {{כ}}CGG מופיע יותר מ-200 פעמים, במקום 49-6 פעמים באופן נורמלי{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. נשים עם קדם-מוטציה (Mutation) ברצף זה (כלומר בין 54 ל-199 חזרות) הן בסיכון יתר לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בשכיחות של 28-20 אחוזים, לעומת 14 אחוזים במקרי מוטציה מלאה (כלומר, פחות מ-200 חזרות); בכ-2 עד 5 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת בלתי מוסברת, מוצאים קדם-מוטציה ברצף לגן: בין 54 ל-199 חזרות{{הערה|שם=הערה3}}. היות ו-15-13 אחוזים מהנשים עם הקדם-מוטציה, שבמשפחתן נמצאה תסמונת ה-X השביר, תסבולנה אי ספיקה שחלתית מוקדמת, מומלץ לבצע סריקה להפרעה זו בקרובות משפחה של נשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת והפרעה בגן זה, ולהימנע מתרומת ביציות בין קרובות במשפחות בהן מופיעה תסמונת ה-X השביר. 

הגן POFIB ממוקם על Xq21- מיקום קריטי על כרומוזום X, הקשור לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בשל היות נשים אלו הומוזיגוטיות (Homozygot) למוטציה R329Q באקסון (Exon){{כ}} 10 של הגן POFIB, בעוד שקרובותיהן ההטרוזיגוטיות (Heterozygote) היו נורמליות{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה16}}.

===גנים אוטוזומליים הקשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת===

'''הקולטן ל-FSH{{כ}} (Follicle Stimulating Hormone)''' 

בעכברים, פעילות הגן לקולטן של FSH קריטית רק החל מתקופת הזקיק ה-Pre-enteral ולא בהכרח קודם לכן{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה16}}. ההשלכה למצב בנשים עדיין לא הובהרה חד משמעית וזאת בשל העובדה שבעכברים טרנסגניים לקולטן של FSH נצפו שלבים מתקדמים יותר של זקיקים, מאשר בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה17|Meduri G, Touraine P, Beau I, et al: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 88: 3491-98 (2003).}}. עכברים טרנסגניים יכולים לייצר זקיקים Pre-enteral, בעוד שנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, בשל מוטציה (Mutation) בקולטן ל-FSH, אינן מבשילות זקיקים מעבר לשלב של זקיקים ראשוניים (Primary). בעשור האחרון נמצאה בפינלנד מוטציה ספציפית: Ala189Val {{כ}}(Ala=Alanine, Val=Valine), אך הדבר לא תואר באוכלוסיות אחרות מחוץ לפינלנד{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}.

'''(Forkhead box L2 (FOXL2'''

מוטציות בגן FOXL2 גורמות לתסמונת BPES {{כ}}(Blepharophimosis, Ptosis and Epicanthus inversus Syndrome) מסוג 1 או 2 בבני אדם{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. תסמונת זו מסוג 1 גורמת לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים{{הערה|שם=הערה2}}. חוסר בגן FOXL2 גורם לביטויים של גנים הקשורים בהתמיינות זכרית, כדוגמת: WT12-I DMRTI ,FGF9. חוסר בשני הגורמים הסומאטיים (Somatic){{כ}} FOXL2 ו-WNT4, גורם לתסמונת Sex reversal XX שבה יש מבנה של אשכים, כולל צינוריות סמיניפריים (Seminiferous tubules) ו-Spermatogonia, בגונדה (Gonad) בעלת קריוטיפ (Karyotype) נקבי וכמובן- אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה18|Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, et al: Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to female-to-male sex reversal extending to germ cells. Hum Mol Genet 16: 2795- 2804 (2007).}}.

'''FOXO3A'''

עכברים החסרים גן זה דומים לנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. הגן FOXO3A, ככל הנראה, הנו מדכא פיזיולוגי (Physiology) או ממתן את קצב השפעול וההבשלה של הזקיקים השחלתיים, היות ובעכברים המהונדסים לחסר גן זה (Knockout mice) מתרחש שפעול מואץ ומוגזם של הזקיקים; דבר זה גורם לדלדול מהיר של המלאי וכניסה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה16}}. מוטציות בגן FOXO3A ובגן הדומה לו FOXOIA נמצאו ב-1.11 אחוזים וב-2.2 אחוזים, בהתאמה, בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}}.

'''PTEN ו-PI3K'''

הגן PTEN{{כ}} (Phosphatase and Tensin), המתפקד כמדכא גידולים (Tumor suppressor), ו-PI3K{{כ}} (Phosphatidylinositol 3-kinase) קשורים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים, עקב כך שהאחרון מווסת את גורל הזקיקים ה-Primordial {{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה19|Reddy P, Liu L, Adhikari D, et al: Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle pool. Science 319: 611-613 (2008).}}. בנוסף, חסר מערכתי של הגן PTEN גורם לתמותה ואילו חסר מקומי של הגן ברחם גורם ל[[סרטן רירית הרחם]]. במקרה של שפעול מוגזם של הזקיקים ה-Primordial, יש דלדול של המאגר ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה19}},{{הערה|שם=הערה20|Blumenfeld Z. Premature ovarian failure: etiology and possible prevention. Expert Review in Endocrinol Metabolism 4:173-181 (2009).}}.

'''(Growth Differentiation Factor 9 (GDF9'''

גן זה, GDF9, והגן הדומה לו BMP15 שייכים למשפחת ה- TGF-beta{{כ}} (Transforming Growth Factor beta), הבאה לידי ביטוי בזקיקים גדלים אך לא בזקיקים Primordial נחים (דהיינו- שאינם פעילים ביולוגית). מעריכים שגנים אלו אחראים לדו-שיח שבין תאי הגרנולוזה הסומאטיים (Somatic granulosa cells) והביצית, וכן לתהליכים החשובים החלים בעקבות העברת מידע דו-סטרי זה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. הגן GDF9 ממוקם על כרומוזום 5q31.1 ומוטציות בו מהוות סיבה נדירה לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''NOBOX{{כ}} (Newborn Ovary Homeobox - Encoding Gene)'''

NOBOX מבוטא בזקיקים Primordial וגם בזקיקים גדלים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. עכברים טרנסגניים החסרים NOBOX מראים אבדן מהיר ומואץ של זקיקים, הגורם לדלדולם ולאטרופיה (Atrophy) שחלתית תוך שבועיים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. חשיבותו של גן זה בכך שהוא מווסת באופן ישיר את הגן GDF9 והוא חיוני לתפקוד מספר גנים הספציפיים לביצית, המווסתים יצירת זקיקים, כדוגמת: HIFOO, ZARI, MOS, RFPL4 ו-BMP15{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''LHX8 ו-SOHLH'''

LHX8 {{כ}}(8 LIM homeobox) הוא מווסת שעתוק ספציפי לביצית, החיוני להתפתחות הפיזיולוגית התקינה{{הערה|שם=הערה2}}. למרות שעכברים טרנסגניים החסרים שני גנים אלו סובלים מאי ספיקה שחלתית מוקדמת זמן קצר לאחר לידתם, עקב דלדול מאגר הזקיקים השחלתיים, הקשר ביניהם ובין אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים טרם הוכח{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''FIGLA'''

גן זה מבוטא בביציות בשלב ה-Metaphase II, גם במכרסמים וגם בנשים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה21|Ledig S, Ropke A, Haeusler G, Hinney B, Wieacker P: BMP15 mutations in XX gonadal dysgenesis and premature ovarian failure. Am J Obstet Gynecol 198: 84.e1-5 (2008).}}. פעילותו התקינה של גן זה חיונית לוויסות הגנים ZP3-I ZPI, ZP2 האחראים להפרשת חלבוני ה-Zona Pellucida{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. מוטציות בגן FIGLA קשורות לאי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה21}}.

'''(OCT4 (POU5F1'''

גן זה, המבוטא בזקיקים Primordial בנשים, אחראי לשמירת מאגר הזקיקים ה-Primordial ולרכישת יכולת מיוטית (Meiotic competence) {{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה22|Zhao H, Chen Z, Qin Y, Shi Y, Wang S, et al: Transcription factor FIGLA is mutated in patients with premature ovarian failure. Am J Hum Genet 82: 1342-1348 (2008).}},{{הערה|שם=הערה23|Anderson RA, Fulton N, Cowan G, Coutts S, Saunders PT: Conserved and divergent patterns of expression of DAZL, VASA and OCT4 in the germ cells of the human fetal ovary and testis. BMC Dev Biol 18: 136 (2007).}}. הקשר שלו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת הוצע, אך לא הוכח מעבר לכל ספק{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה22}},{{הערה|שם=הערה23}}.

'''DAZL ו-VASA'''

DAZL הוא חלבון קושר RNA, שזוהה בביציות מכרסמים. חוסר בו בעכברים טרנסגניים גורם לאבדן כל הביציות בתחילת המיוזה (Meiosis) {{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים הוצע, אך עדיין דורש הוכחה.

'''GPR3'''

חיוני לשמירת מצב ה-Meiotic arrest על ידי קיום רמות גבוהות של Cyclic Adenosine MonoPhosphate) cAMP){{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר שלו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת הוצע, אך לא הוכח מעבר לכל ספק{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''(NR6A1 (GCNF'''

קולטן גרעיני "יתום" (Orphan nuclear receptor), שכנראה מעלה את הביטוי של BMP15 ושל GDF9, ובעל חשיבות רבה בהבשלת הביצית ובהתפתחות העובר בטרם השרשתו ב-Endometrium {{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. תפקידו באדם לא ברור עדיין.

'''(TAF4B (TAFII105'''

גן זה מבוטא בביציות וסבורים כי הוא מווסת את האפקט המעורר של FSH על תאי ה-Granulosa, על ידי הגברת האפקט של 3-IGFBP{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שרב הפיתוי לקשור אותו לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, אין לכך עדיין הוכחה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''GATA4 ו-GATA6'''

אלו פקטורי שעתוק החיוניים להתפתחות שחלתית תקינה{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.{{כ}} GATA4 יכול לווסת את ייצור הורמוני המין ה[[סטרואיד|סטרואידיים]] (Steroids) בשחלה דרך ויסות חלבון ה-stAR{{כ}} (steroid Acute Regulatory protein){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}. לא ברור תפקידם באי ספיקה שחלתית מוקדמת.

'''GLP1'''

גן זה מקודד לחלבון הדומה ל-GATA ומכאן שמו:1 GATA-Like Protein, המבוטא בתאי Granulosa ומווסת את שעתוק ה-GATA{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}},{{הערה|שם=הערה20}}.

'''[[גלקטוזמיה]] (Galactosemia)'''

הקשר בין גלקטוזמיה ואי ספיקה שחלתית מוקדמת ידוע מזה 30 שנים ויותר{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה20}}. המחלה נובעת מחוסר באנזים (Enzyme){{כ}} Galactose-l-phosphate uridyltransferase) GALT), שהוא בעל תפקיד במטבוליזם (Metabolism) של הגלקטוז, הבא מסוכר החלב. הגן המקודד לאנזים זה ממוקם על כרומוזום 9p13 ותוארו בו כמעט 200 מוטציות{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה20}}. בנוסף להפרעות מוטוריות (Motor) וקוגניטיביות (Cognitive), סובלות החולות ההומוזיגוטיות במחלה גם מאי ספיקה שחלתית מוקדמת, כנראה עקב רעילות הגלקטוז או מטבוליטים (Metabolites) שלו, כגון: Galactitol ו-uDP-galactose, או, בנוסף, חוסר גלקטוזילציה (Galactosylation) של Glycoproteins ו-Glycolipids, עקה חמצונית ומוות תאי (Apoptosis) מואץ של הזקיקים השחלתיים{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה20}}. עד לביטוי מלא של אי ספיקה שחלתית מוקדמת, יתכן מצב זמני המוגדר כ-"Gonadotrophin-resistant ovary syndrome", שבו יתכן היריון בעקבות טיפול במנות גבוהות של [http://www.wikitrufot.org.il/index.php?search=Gonadotropins&title=%D7%9E%D7%99%D7%95%D7%97%D7%93%3A%D7%97%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%A9 Gonadotropins] ולעתים נדירות אף היריון ספונטני. זהו מצב זמני, המגיע כמעט תמיד לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הדורש תרומת ביציות לצורך השגת הריון ו[[טיפול הורמונלי תחליפי]]{{כ}} (HRT{{כ}}, Hormonal Replacement Therapy) למניעת [[אוסטיאופורוזיס|Osteoporosis]] ו[[יובש נרתיקי]]{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה20}}.

=== אטיולוגיה זיהומית ===
ידוע, כי דלקת אשכים הנגרמת על ידי נגיף ה[[חזרת]] (Mumps) עלולה לגרום ל-[[אזואוספרמיה - Azoospermia|Azoospermia]] או [[Oligospermia]] קשה{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה20}}. פחות ידוע כי נגיף זה עלול לפגוע גם בשחלות, והדבר מהווה סיבה לא נדירה כלל וכלל לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה20}}. בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת, נמצאו נוגדנים כנגד נגיף החזרת בשכיחות גבוהה יותר מבאוכלוסיה הכללית באופן מובהק{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה9}},{{הערה|שם=הערה20}}.

===אטיולוגיה טוקסית===

חומרים גונדוטוקסיים (Gonadotoxics), הגורמים לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, הם בעיקר: כימותרפיה, גורמי אלקילציה (Alkylating agents), [[קרינה]] מייננת ו[[עישון]] סיגריות{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שרוב האוכלוסייה לא מודעת לאפקט הרסני זה של עישון, נמצא כי הסיכון לאי ספיקה שחלתית מוקדמת עולה פי 1.82 (3.23-1.03=CI,{{כ}} Confidence Interval) במעשנות{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה27|Chang SH, Kim CS, Lee KS, et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007 Sep 20;58(1):19-30.}}. מנגנון הפגיעה של חומרי הרעל שבעשן סיגריות הנו הפעלת הגן BAX, שהוא גן הגורם לאפופטוזיס בזקיקים השחלתיים{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה28|Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A , et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet. 2001; 28: 355-60.}},{{הערה|שם=הערה29|Hoyer PB, Devine PJ, Hu X, Thompson KE, Sipes IG. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexene diepoxide: a mechanistic model. Toxicol Pathol. 2001; 29(1):91-9.}}. מזהם סביבתי אחר, 4-Vinylcyclohexene, הנוצר בתעשיית הצמיגים, הדברת החרקים, תעשיית הפלסטיק ותעשיות אחרות הוא גונדוטוקסי גם הוא{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה29}},{{הערה|שם=הערה30|Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90(4):911-40.}}. רעלנים סביבתיים ועישון מעכבים את ביטוי הגן PTEN ובעקבות כך את ביטוי הקינאזה (Kinase){{כ}} P13 בביציות- דבר העלול לגרום לאבדן זקיקים מואץ ואי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה29}},{{הערה|שם=הערה30}}.

===אטיולוגיה אוטואימונית===

מחלות אוטואימוניות רבות קשורות לאי ספיקה שחלתית מוקדמת, המוכרות שבהן הן: [[Autoimmune thyroiditis]] ו[[מחלת אדיסון]] (Addison's disease){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. תוארו נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים שחלתיים וכן נוגדנים כנגד הקולטנים ל-{{הערה|שם=הערה1}}FSH,{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. אי ספיקה שחלתית מוקדמת אוטואימונית תוארה גם כחלק מתסמונת Polyglandular כמו: [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת פעילות של בלוטת התריס]], [[היפואדרנליזם|תת פעילות של בלוטת יותרת הכליה]] ו[[פטרת]] העור והריריות{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. מעריכים כי האטיולוגיה האוטואימונית אחראית לכ-30 עד 50 אחוזים ממקרי אי הספיקה השחלתית המוקדמת{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. הקשר בין חיסון עצמי ואי ספיקה שחלתית מוקדמת תואר במאמרים רבים ובנוסף מוטציות בגן AIRE, הממוקם על כרומוזום 21q22.3, ואחראי לתסמונת APECED {{כ}}([[Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy]]), יכולות לגרום לאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. מעל לשני שלישים מהחולות בתסמונת APECED סובלות מאי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות שמספר קבוצות מחקר טענו להוכחת נוגדנים כנגד שחלה, הסגוליות של נוגדנים אלה מוטלת בספק לאור מציאתם גם בנשים פוריות ואף ביולדות בסוף היריונן{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה20}}.

== קליניקה ==
פורסם{{הערה|שם=הערה25|Pires ES, Meherji PK, Vaidya RR, Parikh FR, Ghosalkar MN, Khole VV. Specific and sensitive immunoassays detect multiple anti-ovarian antibodies in women with infertility. J Histochem Cytochem. 2007; 55:1181-90.}} כי נוגדנים כנגד השחלה נמצאו ב-30 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת וב-26 אחוזים מהנשים שעברו [[הפריה חוץ גופית]] (IVF-ET{{כ}}, In Vitro Fertilization Pre-Embryo Transfer). בכ-2 עד 10 אחוזים מהנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן למצוא נוגדנים כנגד בלוטות יותרת הכליה, דבר היכול להופיע עד 10 שנים לפני אי ספיקת בלוטת יותרת הכליה, בעוד שבאוכלוסיה הכללית אי ספיקת בלוטות יותרת הכליה נדירה ביותר ושכיחותה בערך 1:10,000{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. היו השערות שגם נוגדנים כנגד קולטני ה-Gonadotropins יכולים לשחק תפקיד פתופיזיולוגי (Pathophysiology) באי ספיקה שחלתית מוקדמת, דבר שהשרה רופאים רבים לנסות שילוב של Glucocorticosteroids במינונים שונים, [[t:Estradiol|Estrogen]] או שילובי Estrogen-[[פרוגסטרון|Progesterone]], כדוגמת [[גלולות למניעת הריון]] או תכשירים הורמונליים כמו בגיל המעבר, אגוניסטים ל-GnRH ושילובי הנזכרים לעיל יחד עם Gonadotropins (בדרך כלל במינונים גבוהים כנהוג במקרי Resistant ovary syndrome), במטרה להשרות ביוץ והיריון בנשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת וכרומוזומים תקינים{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. ההיגיון שמאחורי גישה טיפולית זו הוא שאם ה-Endogenous Gonadotropins שהנם מוגברים אינם גורמים לתגובה שחלתית, סימן שאינם פעילים ו/או ייתכן נוגדנים כנגד הקולטנים החוסמים פעולת ה-{{הערה|שם=הערה10}}Gonadotropins,{{הערה|שם=הערה20}}. במטרה לשחרר את הקולטנים מתפיסתם על ידי ה- Endogenous Gonadotropins (שאינם פעילים), יש להוריד רמתם על ידי אגוניסטים ל-GnRH או גלולות למניעת היריון ובמקביל ה-Glucocorticoids עשויים להחליש את עוצמת הנוגדנים והתהליך האוטואימוני, ולאחר שחרור הקולטנים לGonadotropins מתפיסתם על ידי ה- {{כ}}Endogenous Gonadotropins, לתת Gonadotropins {{כ}}(FSH) חיצוניים פעילים, במטרה לגרות את הקולטנים בשחלות {{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות מספר תיאורי מקרים של הצלחות לגרום לביוצים ואף הריונות, אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות שהוכיחו יעילות גישה זו{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה20}}. במקרים בהם לא מושג היריון תוך שלושה מחזורי טיפול משולב כזה, מומלץ לא להמשיך בניסיונות אלו ולהמליץ על תרומת ביציות כאמצעי בדוק להשגת ההיריון הנכסף{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה11}},{{הערה|שם=הערה20}}. למרות זאת, בעבודה מ-{{הערה|שם=הערה26|Badawy A, Goda H, Ragab A. Induction of ovulation in idiopathic premature ovarian failure: a randomized double-blind trial. Reprod Biomed Online. 2007; 15: 215-9.}}2007 מתואר כי 58 נשים עם אי ספיקה שחלתית מוקדמת אידיופטית (Idiopathic) טופלו באגוניסט ל-GnRH ו-Gonadotropins עם Glucocorticoids או אינבו (Placebo). ביוץ הושג ב-20.7 אחוזים מהנשים שקיבלו [[t:Dexamethasone|Dexamethasone]], לעומת 10.3 אחוזים בקבוצת האינבו; שני הריונות הושגו בקבוצת הטיפול ב-{{הערה|שם=הערה26}}Dexamethasone.

== אבחנה ==
כיום מתבססת האבחנה של אטיולוגיה אוטואימונית לאי ספיקה שחלתית מוקדמת על נוכחות נוגדנים כנגד רקמות שונות, כגון: נוגדנים כנגד [[בלוטת התריס]] (TPO) או נוגדנים מיקרוזומליים (Microsomal), נוגדנים כנגד גרעין (Anti Nuclear Antybodies, ANA), נוגדנים כנגד [[בלוטת יותרת הכליה]], לבלב, תאים פריאטליים (Parietal), מיטוכונדריה (Mitochondria), שריר חלק, או נוכחות מחלות אוטואימוניות'''{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה10}},{{הערה|שם=הערה20}}.'''

==טיפול==

כ-4 אחוזים מתוך מיליון וחצי מקרים חדשים של סרטן בארה"ב בשנת 2007, היו בחולים הצעירים מגיל 35. בשנה הבאה, אחד מכל 250 מבוגרים יהיה ניצול של סרטן בגיל הילדות לפי הערכות אפידמיולוגיות{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14|Blumenfeld Z. GnRH-agonists in fertility preservation. Curr Opin Endocrinol Diabetes and Obesity. 2008;15: 523-8.}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה31|American cancer society. Cancer facts and figures 2005. Atlanta: American cancer society; 2005.}},{{הערה|שם=הערה32|Nieman CL, Kazer R, Brannigan RE, et al. Cancer Survivors and Infertility: A Review of a New Problem and Novel Answers. J Support Oncol 2006;4:171-178}}. הסיכון של כל אישה לחלות בסרטן בטרם הגיעה לגיל 35 הוא 2 אחוזים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה31}},{{הערה|שם=הערה32}}. לאור ריבוי מקרי הסרטן בנשים צעירות בתקופת הפריון, והודות לסיכוי הגבוה של 90-70 אחוזים מהן להבריא ממחלתן ולשרוד שנים ארוכות, עלו בעשור האחרון המודעות והצורך לתת מענה לפריון העתידי של נשים צעירות אלו, אשר עדיין לא מיצו את תכנית המשפחה והילודה שלהן. ללא כל התערבות עלולות כמחצית, או יותר, מנשים צעירות אלו לסבול מ[[כשל שחלתי מוקדם]] (מנופאוזה מוקדמת, Premature Ovarian Failure, POF) כתלות בגיל, מחלה והפרוטוקול הטיפולי- כימותרפויטי ורדיותרפויטי (סוג וכמות){{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה31}},{{הערה|שם=הערה33|Marhhom E, Cohen I. (2007) Fertility preservation options for women with malignancies. Obstet Gynecol Surv 62, 58-72.}}.

לפיכך, מרכזים רפואיים רבים בעולם ובארץ מציעים לחולות אלו, לפני טיפול גונדוטוקסי, אפשרויות שונות לשמירת פוריותן לעתיד. בין האפשרויות המוזכרות: שאיבת ביציות לאחר גירוי שחלתי או אף ללא גירוי כלשהו, הפרייתן מחוץ לגוף והקפאת העוברים; הקפאת ביציות לא מופרות; הקפאת מקטעי שחלה (או אף שחלה שלמה) שהוצאו ב[[לפרוסקופיה]] (Laparoscopy) וטיפול באגוניסטים להורמון המשחרר Gonadotropins.

האפשרות לטיפול לא פולשני העשוי למנוע את תופעות הלוואי הגונדוטוקסיות של הכימותרפיה קסמה לחוקרים רבים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה34|Beck-Fruchter R, Weiss A, Shalev E. GnRH agonist therapy as ovarian protectants in female patients undergoing chemotherapy: a review of the clinical data. Hum Reprod Update. 2008; 14(6):553-61.}}: Glode et al בדקו בשנת 1981, במכרסמים, את יעילות האגוניסטים ל-GnRH והסיקו שהם מונעים את הנזק הגונדוטוקסי שנגרם על ידי [[t:Cyclophosphamide|Cyclophosphamide]]. הועלתה טענה ששחלות אנוש או אלו של פרימאטים (Primates), מכילות ריכוזים נמוכים יותר של קולטנים ל-GnRH בהשוואה למכרסמים ולכן, לא ניתן להסיק שהתרופה תהיה יעילה באותה מידה בבני אדם. לפני למעלה מעשור בדקו Ataya et al{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37|Clowse ME, Behera MA, Anders CK, et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens' Health (Larchmt). 2009; 18: 311-9.}} באופן פרוספקטיבי מבוקר את מספר הזקיקים שנותרו בשחלות של קופות רזוס (Rhezus), לאחר שטופלו במשך שנה וחצי ב-Cyclophosphamide, במקביל לטיפול באגוניסט או לאינבו (במקום האגוניסט). הטיפול באגוניסט הוריד את אבדן הזקיקים השחלתיים מ-65 אחוזים בקבוצת הביקורת (כימותרפיה ואינבו) ל-29 אחוזים בקבוצת האגוניסט ל-GnRH וכימותרפיה, ואת האבדן היומי של הזקיקים לפחות מחצי 0.01>P (ערך P מסמל מובהקות){{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37}}. 

במחקר ארוך טווח של 15 שנות מעקב אחר 240 ילדים, שטופלו לפני גיל 15 בתשלובת הכימותרפית{{כ}} MOPP {{כ}} (Mechlorethamine hydrochloride, vincristine sulfate (Oncovin), Procarbazine hydrochloride,  [http://www.wikitrufot.org.il/index.php?title=%D7%9E%D7%99%D7%95%D7%97%D7%93%3A%D7%97%D7%99%D7%A4%D7%95%D7%A9&profile=default&search=Prednisone&fulltext=Search Prednisone]) בשל [[Hodgkin's lymphoma|מחלת הודג'קין]] (Hodgkin's lymphoma), נמצא כי 83 אחוזים מהבנים שטופלו בילדותם סבלו מ-Azoospermia, בעוד שרק 13 אחוזים מהבנות סבלו מאי ספיקה שחלתית.

עבודה עדכנית יותר, של Sklar ועמיתיו, אוששה ממצאים אלה בכך שמצאה שיעור POF של 8 אחוזים ב-2,819 נשים, שטופלו בילדותן או לפני גיל 18 בכימותרפיה, לפני הגיען לגיל 40. היות שמרבית הילדות שטופלו ב-MOPP בילדותן חזרו לבייץ באופן מחזורי, לעומת רק כמחצית מהמבוגרות, היה הגיון רפואי בחיקוי הסביבה ההורמונלית הפנימית (Milieu) הקדם פוברטאלית (Prepubertal, טרם הבגרות המינית) על ידי הזרקת Analog ל-GnRH ארוך טווח, מדי חודש, טרם תחילת הטיפול הכימותרפי ועד סיומו, במשך 4-6 חודשים. חיקוי ה-Milieu הקדם-פוברטאלי נושא הגיון פתופיזיולוגי בנשים, אך לא בגברים- בהם לא נשא הגיל הצעיר יתרון במניעת Azoospermia. במטרה להתחיל את הטיפול הכימותרפי עם השגת מצב היפוגונדוטרופי (Hypogonadotropic), מומלץ להזריק את הזריקה הראשונה של ה-Analog ל-GnRH ארוך טווח 10-7 ימים לפני התחלת הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. 

מאז 1990 המלצנו על קבלת זריקה חודשית של ה-Analog ל-GnRH{{כ}} (D-TRP6-GnRH-a, Decapeptyl C.R., 3.75 mg, Ferring) לכל אשה צעירה בגילאי 40-14, שהופנתה למרפאתנו לפני התחלת הכימותרפיה. בנוסף למחלות [[המטולוגיה|המטולוגיות]] (Hematology, כדוגמת: {{כ}}[[לימפומה|Lymphoma]], [[לויקמיה|Leukemia]]), [[סרטן השד]] או מחלות ממאירות אחרות, ניתן טיפול זה ליותר מ-30 נשים צעירות לפני ובמהלך טיפול פעימתי ([[Cyclophosphamide]]) או כימותרפיה אחרת מקבוצת: Alkylating Agents, עד לתקופה של שישה חודשים, במקרי [[Lupus nephritis|Lupus Nephropathy]] או [[Glomerulonephritis|דלקת פקעיות הכליה]] (Glomerulonephritis) אוטואימוני{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה41|Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 890-6.}}. התוצאות שהשגנו בחולות אלו מאוד מעודדות, בדומה לתוצאות קבוצות אחרות בארץ ובעולם: בארצות הברית, איטליה, ארגנטינה, צ'כיה, ספרד, הולנד ובאוסטרליה{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה37}},{{הערה|שם=הערה42|Blumenfeld Z., Avivi I, Eckman A, et al. Gonadotropin Releasing Hormone Agonist Decreases Chemotherapy Induced Gonadotoxicity and Premature Ovarian Failure in Young Female Patients With Hodgkin Lymphoma. Fertil Steril. 2008; 89:166-73. Epub 2007 Jun 28.}}. אותן חולות שלא הופנו למרפאתנו לפני התחלת הטיפול, או שהופנו לאחר שכבר החלו לקבל את הטיפול הכימותרפי או שלא היו מעוניינות בטיפול ב-Analog ל-GnRH, שימשו כקבוצת ביקורת. בנוסף להקטנת שיעור המנופאוזה המוקדמת מ-37 אחוזים, בקבוצת הביקורת של חולות לימפומה מסוג הודג'קין, לפחות מ-4 אחוזים בקבוצת הטיפול ב-Analog ל-GnRH במטופלות שלנו, פרסמו לאחרונה מאירוב ועמיתיו בעבודה משותפת ממרכז שיבא בתל השומר והדסה עין-כרם, ירושלים, כי לטיפול ב-Analog ל-GnRH היה יתרון נוסף בכך שנמנעו הדימומים המוגברים במהלך הוסת (Menorrhagia) באותן חולות שחוו [[תרומבוציטופניה|Thrombocytopenia]] משנית לכימותרפיה האלימה. לא היה הבדל מובהק בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת מבחינת הגיל, האבחנות, המנה המצטברת של כל תרופה כימותרפית בכלל (ובייחוד הכימותרפיה מקבוצת Alkylating Agents), שיעור החולות שקיבלו טיפול הקרנתי, מנת הקרינה המצטברת או כל משתנה אחר. ההבדל היחיד היה בשיעור ה-POF ושיעור החולות שחזרו לבייץ ולקבל וסת באופן עצמוני, לפי בדיקת רמות ההורמונים ה-Gonadotropins{{כ}} (Estrogen ו- Progesterone) ואולטרסאונד (Ultrasound) של הרחם והשחלות (זקיקים שחלתיים, גופיף צהוב, עובי רירית הרחם). הריונות הושגו באופן עצמוני בשתי הקבוצות בחולות שחזרו לבייץ, אך בעוד שבקבוצת הביקורת מרבית ההריונות הופיעו בניצולות המחלה שטופלו בגיל הצעיר מ-26 שנה, היו בקבוצת הטיפול מספר הריונות עצמוניים גם בחולות שטופלו בגיל 30 ומעלה; דהיינו, יתכן והטיפול ב-Analog ל-GnRH עשוי להאריך את חלון הפוריות במספר שנים נוספות, בהשוואה לביקורת. 

במקרים מיוחדים בהם נדרשת, עקב מצב החולה, התחלה מידית שאינה מאפשרת המתנה של שבוע, ניתן להתפשר ולהתחיל כימותרפיה מבלי להמתין להשגת דהסנסיטיזציה היפופיזרית (Pituitary Desensitization), המונחת בבסיס ההיגיון הפיזיולוגי לטיפול זה. מניסיוננו המוקדם בלמעלה מ-180 נשים שטופלו ב-Analog ל-GnRH, לא מצאנו הבדל מובהק ביעילות הטיפול באותם מקרים בהם המרווח בין ה-Analog ל-GnRH ותחילת הכימותרפיה היה פחות מ-10 ימים. הטיפול ב-Analog ל-GnRH אינו מגן בפני נזק קרינתי אלא רק כימותרפי, כפי שהוכח בניסויים בקופות רזוס
{{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה14}}, {{הערה|שם=הערה20}},  {{הערה|שם=הערה42}}. פורסמו שתי עבודות פרוספקטיביות מבוקרות בנשים הצעירות מ-40 עם סרטן שד שקיבלו Analog ל-GnRH, לעומת נשים בקבוצת בקורת שלא קבלו את ה-Analog{{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה35|Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009;91:694-7.}}, {{הערה|שם=הערה37}}. יתרה מזאת, מטא-אנאליזה (Meta-analysis) ממרץ 2009{{כ}}{{הערה|שם=הערה37}} מוכיחה באופן מובהק כי מתן ה-Analog ל-GnRH, במקביל לכימותרפיה, מעלה ב-68 אחוזים את הסיכוי למניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת וב-65 אחוזים את הסיכוי להרות בנשים צעירות אלו, ששרדו את מחלת הסרטן והטיפול בה
{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה14}}, {{הערה|שם=הערה20}},  {{הערה|שם=הערה35}}, {{הערה|שם=הערה37}}.

תוצאות מעודדות חיוביות פורסמו על ידי חוקרים נוספים: Pereyra Pacheco ועמיתיה מארגנטינה, שדווחו על חזרת הפעילות השחלתית בכל 12 הנשים הצעירות בגילאי 20-16 בקבוצת ה-Analog ל-GnRH, לעומת כל ארבע המטופלות בכימותרפיה דומה, באותו גיל, בקבוצת הביקורת שסבלו כולן מ-POF. באופן דומה, דווחו Castelo-Branco ועמיתיו בברצלונה כי 77 אחוזים מהחולות ההמטולוגיות שלהם פיתחו POF בקבוצת הביקורת, לעומת 10 אחוזים בקבוצת הטיפול ב-Analog ל-Mardesic .GnRH וחבי מפראג, צ'כיה, השיגו תוצאות דומות בהגנה על התפקוד השחלתי ומניעת POF בטיפול משולב ב-Analogים ל-GnRH אגוניסט ואנטגוניסט, וכן Stern ועמיתיה מאוסטרליה; Recchia ועמיתיו{{הערה|שם=הערה45|Recchia F, Saggio G, Amiconi G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 514-23.}} באיטליה וכן Del Mastro {{כ}}{{הערה|שם=הערה46|Del Mastro L, Catzeddu T, Boni L, et al: Prevention of chemotherapy-induced menopause by temporary ovarian suppression with goserelin in young early breast cancer patients. Ann Oncol 17:74-78, 2006.}} ועמיתיה, גם כן באיטליה, פרסמו תוצאות דומות של הגנה מרבית בפני POF בחולות סרטן השד שטופלו ב-Analog ל-GnRH, לעומת קבוצות הביקורת. בדומה, FOX ועמיתיו בארצות הברית הציגו חזרת תפקוד שחלתי בכל חולות סרטן השד שטופלו ב-Analog ל-GnRH{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}, {{הערה|שם=הערה14}}, {{הערה|שם=הערה20}},  {{הערה|שם=הערה37}}. לפחות ארבעה מחקרים PHASE II בסרטן השד הראו את יתרון הטיפול המשולב ב-Analog ל-GnRH, ב-83 עד 96 אחוזים; ישנם כעת לפחות שני מחקרים PHASE III אשר נתנו תשובה חד משמעית לגבי יעילות האגוניסטים{{הערה|שם=הערה20}}, {{הערה|שם=הערה34}}, {{הערה|שם=הערה37}}. 

בקרב האונקולוגים (Oncologists) רווח חשש תיאורטי, שמא טיפול ב-Analog ל-GnRH עלול להפחית מיעילות הטיפול הכימותרפי ולהרע את שיעורי ההישרדות. עבודתם של Recchia ועמיתיו, שפורסמה ב-2006 על 100 חולות בסרטן השד שקיבלו גם Analog ל-GnRH בנוסף לכימותרפיה, הראתה שיעור הישרדות כללי של 96 אחוזים ו-91 אחוזים לאחר 5 ו-10 שנים, בהתאמה. בעיתון LANCET פורסמה מטא-אנאליזה של 16 עבודות, שכללו 11,906 חולות, של שימוש ב-Analog ל-GnRH בנשים צעירות עם סרטן שד מסוג חיובי ל-ER{{כ}} (Estrogen Receptor) ו-PR{{כ}} (Progesterone Receptor){{כ}}{{הערה|שם=הערה47|Cuzick J, Ambroisine L, Davidson N et al.; LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369:1711-23.}},{{הערה|שם=הערה48|Sharma R, Hamilton A, Beith J. LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4): 2008 CD004562.}}. ממצאי מטא-אנאליזה זאת ומטא-אנאליזה נוספת מקבוצת ה-Cochrane{{כ}}{{הערה|שם=הערה47}},{{הערה|שם=הערה48}}, הראו ששימוש ב-Analog ל-GnRH בנוסף ל-[[t:Tamoxifen|Tamoxifen]], כימותרפיה, או שניהם גם יחד, הביא לירידה בהישנות המחלה ב-12.7 אחוזים ולהורדת התמותה, במקרים בהם הייתה הישנות, ב-15.1 אחוזים. מאמרים חשובים אלה מפריכים בבירור ובאופן מוחלט את החששות התיאורטיים והבלתי מבוססים דלעיל (0.03=1.8-26.7, P).

בדומה לתוצאותינו החיוביות ב-Analog ל-GnRH בחולות [[SLE|זאבת אדמנתית מערכתית]] {{כ}}(SLE{{כ}}, Systemic Lupus Erythematosus) המקבלות Cyclophosphamide בפעימות (Pulse cyclophosphamide therapy), מצאו Somers ועמיתיה שמתן Analog ל-GnRH הוריד באופן מובהק את הסיכון לפתח אי ספיקה שחלתית מוקדמת{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}},{{הערה|שם=הערה43|Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries. The Oncologist. 2007; 12:1044-54.}}.

שימוש באנטגוניסט במקום באגוניסט ל-GnRH עשוי למנוע את הצורך בהמתנה של שבוע עד 10 ימים, הדרוש על מנת לעבור את ה-Flare Up Effect של האגוניסטים ולהגיע לדה-סנסיטיזציה היפופיזרית ול-Milieu היפוגונדוטרופי. בעוד שמאירוב ועמיתיו מצאו שבמכרסמים האנטגוניסט היה יעיל כמו האגוניסט במניעת הנזק הגונדוטוקסי של Cyclophosphamide,{{כ}} Danforth ועמיתיו פרסמו תוצאות הפוכות; לא רק ששני האנטגוניסטים שנבדקו על ידם לא היו יעילים במניעת הנזק הגונדוטוקסי, האגוניסטים לכשעצמם, אף ללא כימותרפיה, הפחיתו בכמעט 50 אחוזים את מספר הזקיקים ה-Primordial בשחלות העכברות שטופלו בהם. ממצאים אלה יכולים, אולי, להסביר את תוצאות השגת היריון במטופלות הפריה חוץ גופית, שהן ירודות יותר בשימוש באנטגוניסטים בהשוואה לאגוניסטים, לפי מספר לא מועט של עבודות מחקר.

===הסברת אופן הפעולה של GnRH-a===

[[קובץ:GnRH.jpg|ממוזער|מרכז|550 פיקסלים|תמונה 1: מתן אגוניסט ל-GnRH מונע מהזקיקים היותר מתקדמים והתלויים ב-FSH לשחרר פקטורי גדילה שונים (כגון: BMPs, Activin Inhibin) אשר גורמים, באופן פאראקריני (Paracrine), לזקיקים Primordial וראשוניים להיכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזה (Folliculogenesis), שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה. "(ve +)" מסמל משוב, היזון חוזר חיובי, של פקטורי הגדילה הנזכרים לעיל על פוליקולוגנזה. הציור עבר מודיפיקציה מ-#49 ref, ברשות המחברים והמפרסמים: .Knight PG, Glister C TGF-beta superfamily members .and ovarian follicle development (2006) .132,191-206 Reproduction.]]

בשל מגבלות מקום, לא ניתן לפרט את המידע הרב התומך בהגיון ובמנגנונים המציעים כיצד פועל האגוניסט ל-GnRH למניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת, למרות כימותרפיה. הוצעו חמישה מנגנונים אפשריים:
* חיקוי המערך ההורמונלי הפרה-פוברטאלי{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}},{{הערה|שם=הערה43}}: אמנם, שיעור האי ספיקה השחלתית המוקדמת בילדות ששרדו סרטן בילדות הינו 8 אחוזים{{הערה|שם=הערה40|Edgar AB, Wallace WHB. Pregnancy in women who had cancer in childhood. European Journal of Cancer 2007; 43:1890 -94.}},{{הערה|שם=הערה41}}, בדומה לשיעור אי ספיקה שחלתית מוקדמת בנשים בתקופת הפריון שטופלו באגוניסט, לעומת כ-50-40 אחוזים באלו שלא קיבלו אגוניסט במהלך הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה42}},{{הערה|שם=הערה43}}. הורדת ריכוז FSH על ידי מתן האגוניסט ימנע מהזקיקים האנטראליים (Antral), התלויים ב- FSH, לשחרר פקטורי גדילה אשר גורמים, באופן פאראקריני, לזקיקים Primordial וראשוניים להכנס למסלול החד כווני של פוליקולוגנזיס, שיביא להרס שלהם בשל הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה49|Knight PG, Glister C. TGF-beta superfamily members and ovarian follicle development. Reproduction 132,191-206. (2006)}} (תמונה מספר 1)

*אפקט ישיר של האגוניסט בשחלה: אכן, Imai ועמיתיו מצאו שאגוניסט ל-GnRH מנע In-Vitro נזק כימותרפי לתאי גרנולוזה{{הערה|שם=הערה39|Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T, Ohno T. (2007) Direct Protection by a Gonadotropin-Releasing Hormone Analog from Doxorubicin-Induced Granulosa Cell. Damage. Gynecol Obstet Invest. 63,102-106.}}
*הקטנת זרימת הדם לשחלות, בשל הקטנת הפרשת הEstrogen, ולכן הקטנת הכמות המצטברת שהשחלות נחשפות לה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}
*אפקט שחלתי אפשרי על מולקולה כגון ספינגוזין-1-פוספט (Sphingosine-1-phosphate), המונעת אפופטוזיס בשחלה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}
*הגנה אפשרית על תא נבט, המאפשר יצירת זקיקים חדשים לאחר שהקודמים נהרסו על ידי הכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. קיים ויכוח מדעי חריף ונוקב לגבי עצם קיום האפשרות ליצור זקיקים חדשים בשחלות יונקים, דבר הנוגד את התיאוריה המקובלת מזה למעלה מחמישים שנים, על פיה כל הזקיקים שאי פעם יבייצו, נוצרו בזמן ההתפתחות העוברית ומאז ועד המנופאוזה יש דלדול מתמיד במספר הזקיקים ובעתודות השחלתיות. קצרה היריעה מלפרט כאן את הטענות של אומרי ההן או המתנגדים לתיאוריה זו; נזכיר רק כי בשליש מהחולות שלנו שטופלו בכימותרפיה ובאגוניסט ל-GnRH, נצפו רמות גבוהות ואף מנופאוזליות של FSH בחודשים שלאחר גמר הטיפול, אף בכאלו שהרו ספונטנית לאחר מכן{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. לאחר כ-12-6 חודשים ירדו רמות ה-FSH לנורמה, הופיעו ביוצים ומחזורים סדירים וב-37 נשים אף 52 הריונות ספונטניים{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. הדבר יכול, אולי, להצביע על הרס הזקיקים הקיימים, שהביא לרמות FSH גבוהות והזקיקים ה-Primordial (או תאי הגזע ה-Primordial) החלו להבשיל בהדרגה- תהליך שאורך בנשים בין 6 ל-12 חודשים ורק עם הפרשת הורמוני המין ו-Inhibin על ידי הזקיקים המתפתחים, חזרו רמות ה- FSH לנורמה{{הערה|שם=הערה8}},{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}}. דבר זה, כמובן, דורש הוכחה. יצוין רק, כי הקהילה המדעית הופתעה מפרסום שנעשה על ידי קבוצה סינית, התומך בייצור זקיקים De-Novo לאחר הלידה בשחלות מכרסמים- דבר שהחזיר לאור הזרקורים את הוויכוח בעד ונגד אפשרות זו בבני אדם{{הערה|שם=הערה52|Tilly JL, Niikura Y, Rueda BR. The current status of evidence for and against postnatal oogenesis in mammals: a case of ovarian optimism versus pessimism? Biol Reprod. 2009; 80: 2-12.}}. כנגד כל סיכוי סטטיסטי, הרתה אחת הנשים הצעירות וילדה ספונטנית שתי ילדות בריאות, למרות שתי [[השתלת מח עצם|השתלות מח עצם]] וכימותרפיה אלימה, תוך מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH{{כ}}{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה20}},{{הערה|שם=הערה50|Blumenfeld Z, Benaroush M, Zuckerman T. Spontaneous pregnancy and normal delivery after repeated autologous bone marrow transplantation and GnRH agonist treatment. Hum Reprod 2007; 22:2346.}}.

==פרוגנוזה==

העניין במניעת אי ספיקה שחלתית מוקדמת והטיפול בהשגת הריונות בנשים צעירות אלו, תופס מקום מרכזי בקהיליה המדעית העולמית וקבוצות רבות עובדות באופן נמרץ למצוא פתרון הולם{{הערה|שם=הערה20}}. שיפור טכנולוגיית ההקפאה על ידי זיגוג (Vitrification) ושיפור טכנולוגיית גידול זקיקים מחוץ לגוף באמצעות מצע תלת מימדי, מעניקים תקווה לאפשרות יישום קליני של טכנולוגיה חדשנית זו בשנים הקרובות. לאחרונה פורסם, כי מידת הנזק השחלתי הנגרם על ידי כימותרפיה תלוי לא רק בגיל ובסוג הכימותרפיה וכמותה{{הערה|שם=הערה20}}, אלא גם בפולימורפיזם (Polymorphism) של האנזימים המפרקים תרופות ( Drug-Metabolizing Enzymes). עד אשר יימצא פתרון טוב וישים לכל הנשים העומדות בפני טיפול כימותרפי, חובה עלינו ליידע אותן ולהציע להן את כל האפשרויות הקיימות: הקפאת עוברים ו/או ביציות, הקפאת רקמת שחלה ובמקביל לכימותרפיה גם מתן מקביל של אגוניסט ל-GnRH, להקטנת מדת הנזק השחלתי{{הערה|שם=הערה13|Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst. 2006 Jul 5; 98:890-6.}},{{הערה|שם=הערה24|Kerr CL, Hill CM, Blumenthal PD, Gearhart JD: Expression of pluripotentic stem cell markers in the human fetal ovary. Hum Reprod 23: 589-599 (2008).}},{{הערה|שם=הערה36|Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. Published online January 20, 2009.}},{{הערה|שם=הערה38|Ataya K, Rao LV, Laurence E, Kimmel R. (1995) Luteinizing hormone-releasing agonist inhibits cyclophosphamide induced ovarian follicular depletion in Rhesus monkeys. Biol Reprod 52, 365-372.}},{{הערה|שם=הערה44|Moore HCF. Ovarian Failure after Chemotherapy for Breast Cancer and the Role of Gonadotropin-releasing Hormone Analogs in Protection of Ovarian Function. ASCO Educational Book Spring 2008; 39 - 42.}},{{הערה|שם=הערה51|Su HI, Sammel MD, Velders L et al. Association of cyclophosphamide drug-metabolizing enzyme polymorphisms and chemotherapy-related ovarian failure in breast cancer survivors. Fertil Steril. 2009 Apr 17. [Epub ahead of print]}}.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==


{{ייחוס|פרופ"ח זאב בלומנפלד, הפקולטה לרפואה, הטכניון והקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה}}


<center>'''פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical'''</center>

[[קטגוריה: נשים]]
[[קטגוריה: Themedical]]