הצגת המקור של הדף "הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים"

{{Sub Chapter
|Book=המדריך לטיפול בסוכרת
|Chapter number=7
|Sub Chapter number=15
}}
{{ספר|
|שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] 
|תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]]
|שם המחבר= ד"ר טלי צוקרמן-יפה
|שם הפרק= '''הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים'''
|עורך מדעי=
|מאת=[[המועצה הלאומית לסוכרת]], {{ש}}משרד הבריאות
|מוציא לאור=
|מועד הוצאה=2015
|מספר עמודים=394
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סוכרת}}
עם הזדקנות האוכלוסייה, צפויה לעלות השכיחות הן של סוכרת והן של [[דמנציה]]. נתונים מהשנים האחרונות תומכים בהשערה כי סוכרת היא מחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת. לאנשים עם סוכרת יש סיכוי מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת, ליקויים קוגניטיביים ולדמנציה. ניתן להתייחס לליקוים קוגניטיביים כאל סיבוך נוסף מסיבוכי מחלת הסוכרת.

סקירה זו תדון בהיקף הבעיה, תפרט את ההוכחות לקיום קשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים תרחיב בנושא מנגנונים אפשריים שיכולים להסביר קשר זה, תפרט באשר למידע הקיים על ההשפעה של הטיפולים הניתנים היום בסוכרת על סיבוך זה ולבסוף, תדון במשמעויות הקליניות של קשר זה על הטיפול היומיומי במטופל המבוגר עם סוכרת.

==מדוע חשוב הקשר בין דיספונקציה קוגניטיבית וסוכרת?==
האוכלוסייה הולכת ומזדקנת. על פי הערכות שונות הצפי הוא כי עד שנת 2050, אנשים מעל גיל 60 יהוו 25% מאוכלוסית העולם. עם הזדקנות האוכלוסייה צפויה השכיחות של דמנציה לעלות. מחקר מארה"ב העריך כי מספר האנשים הסובלים ממחלת אלצהיימר ישלש עצמו מ-4.5 מיליון בשנת 2000 ל-13.2 מיליון בשנת 2050{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA: Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census.[see comment]. Archives of Neurology 60(8):1119-22, 2003}}. 

את הופעת הדמנציה מקדימה תקופה ארוכה של התדרדרות קוגניטיבית, כך שליקויים קוגניטיביים הם שלב בדרך בין תפקוד קוגניטיבי תקין להופעת דמנציה. השכיחות של ליקויים קוגניטיביים, גם היא צפויה לעלות עם הזדקנות האוכלוסייה. השכיחות של מחלת הסוכרת ובמיוחד סוכרת מסוג 2 צפויה אף היא לעלות עם הזדקנות האוכלוסייה. 

נתוני השכיחות הללו, האופי הכרוני הממושך הן של סוכרת והן של דמנציה, הנטל הכלכלי הצפוי לחברה בשילוב עם הקושי בטיפול העצמי (סוכרת היא מחלה מורכבת, בה נזקק המטופל לתפקודים קוגניטיביים תקינים על מנת לטפל במחלתו) והנטל על פרטים ומטפלים, מדגיש מדוע חשוב לנסות ולהבין את הקשר בין שתי פתולוגיות אלו.

==נתונים אפידמיולוגים התומכים בקשר בין סוכרת לבין התדרדרות קוגניטיבית מואצת ודמנציה==
סוכרת מסוג 2 היא מחלה מטבולית המתאפיינת ב[[היפרגליקמיה]]. המחלה נגרמת כתוצאה מחסר יחסי באינסולין (פעילות ו/או יצירה מופחתת) ומתאפיינת בסיכוי מוגבר לסיבוכים כרוניים. סוכרת מסוג 2 היא גורם סיכון ל[[מחלות עיניים]], [[מחלות כליות|כליות]], [[תחלואה קרדיווסקולרית|תחלואה]] ו[[תמותה קרדיווסקולרית]]. סקירת ספרות שיטתית של מחקרי אורך תצפיתיים (פרוספקטיביים) הראתה כי אנשים עם סוכרת הם גם בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת והתפתחות דמנציה. הסקירה כללה מחקרים שמשך המעקב שלהם היה 2-18 שנה וכללה כ-9,000 אנשים. היא הראתה כי אנשים עם סוכרת, בהשוואה לאלה ללא סוכרת:
#חוו התדרדרות קוגניטיבית מואצת. 
#היו פי 1.5 יותר צפויים לחוות התדרדרות קוגניטיבית מואצת. 
#היו פי 1.6 יותר צפויים לפתח דמנציה (תרשים 1){{הערה|שם=הערה2|Cukierman T, Gerstein HC, Williamson JD: Cognitive decline and dementia in diabetes—systematic overview of prospective observational studies. Diabetologia 48:2460-2469, 2005}}

ייתכן שכמצופה, בהינתן הקשר בין סוכרת לבין תחלואה וגורמי סיכון קרדיווסקולרים שחלק מהקשר תווך על ידי תחלואה קרדיווסקולרית ואכן לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 2.2-3.4 לפתח דמנציה וסקולרית{{הערה|שם=הערה3|Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, Ohmori S, Nomiyama K, Kawano H, Ueda K: Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology 45(6):1161-8, 1995}}, {{הערה|שם=הערה4|Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S, Mayeux R: Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. American Journal of Epidemiology 154(7):635-41, 2001}}, {{הערה|שם=הערה5|MacKnight C, Rockwood K, Awalt E, McDowell I: Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's disease and vas¬cular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 14(2):77-83, 2002}}, {{הערה|שם=הערה6|Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ, Honolulu-Asia AS: Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: The Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 51(4):1256-62, 2002}} אך לאנשים עם סוכרת בהשוואה ללא סוכרתיים היה גם סיכוי של פי 1.2-2.3 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר{{הערה|שם=הערה3}}, {{הערה|שם=הערה4}}, {{הערה|שם=הערה5}}, {{הערה|שם=הערה6}}. מחקרים פרוספקטיביים עם משך מעקב ארוך יותר מחזקים תצפיות אלו. The Adult Health study עקב אחר אנשים ששרדו את פצצת האטום בהירושימה ונאגאסקי. אחרי 34-39 שנות מעקב עברו 1,774 משתתפים הערכה לדמנציה. בהשוואה לאלה שלא הייתה להם סוכרת בתחילת המעקב, לאלה עם סוכרת היה סיכוי של פי 1.3 לפתח דמנציה וסקולרית וסיכוי של פי 4.4 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר. 

'''לסיכום''': קיים כיום בסיס ידע רחב התומך בטענה כי ליקויים קוגניטיביים נמנים על הסיבוכים ארוכי הטווח של מחלת הסוכרת.

==הסברים אפשריים לקשר בין סוכרת לפגיעה קוגניטיבית==
קיימים מספר הסברים אפשריים לקשר בין פגיעה קוגניטיבית לסוכרת. ראשית, סוכרת היא גורם סיכון למחלה קרדיווסקולרית וקשורה גם בגורמי סיכון כמו יתר לחץ דם ודיסליפידמיה, כך שבהחלט ייתכן כי הקשר בין סוכרת לבין ליקויים קוגניטיביים מתווך על ידי מחלה קרדיווסקולרית והדבר מודגש בגיל המבוגר. שנית, דיכאון שכיח יותר באנשים עם סוכרת וקשה לעיתים להבדיל בין דיכאון לבין ליקויים קוגניטיביים. שני אלה יכולים להסביר חלק מהקשר אך במחקרים שתקננו לגורמים אלו הקשר עדיין נשמר{{הערה|שם=הערה7|Gregg EW, Yaffe K, Cauley JA, Rolka DB, Blackwell TL, Narayan KM, Cummings SR: Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women? Study of Osteoporotic Fractures Research Group.[see comment]. Archives of Internal Medicine 160(2):174-80, 2000}}, {{הערה|שם=הערה8|Logroscino G, Kang JH, Grodstein F: Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years. BMJ 328(7439):548, 2004}}. לבסוף, ייתכן כי היפרגליקמיה כרונית והפרעות בציר גלוקוז-אינסולין (דיסגליקמיה) תורמים להתפתחות ליקויים קוגניטיביים בחולי סוכרת.

==נתונים התומכים בקשר בין היפרגליקמיה כרונית, דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים==
נתונים התומכים בהסבר זה נלקחים בעיקר מתוך מחקרי חתך (cross sectional). במחקר חתך של 378 אנשים עם סוכרת ללא דיספונקציה קוגניטיבית, רמות גבוהות יותר של A1c (מדד של איזון גלוקוז כרוני) היו באסוציאציה לציונים נמוכים בשני מבחנים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה9|Shorr RI, de RN, Resnick HE, Yaffe K, Somes GW, Kanaya AM, Simonsick EM, Newman AB, Harris TB: Glycemia and cogni¬tive function in older adults using glucose-lowering drugs. Journal of Nutrition, Health & Aging 10(4):297-301, 2006 Jul-Aug297-301, 2006}}. מחקר חתך אחר ב-3,000 אנשים עם סוכרת מסוג 2 (המשתתפים ב-ACCORD MIND) הדגים יחס הפוך בין התפקוד הקוגניטיבי וערכי A1c לאחר תקנון לגיל, דיכאון, השכלה וכן לתחלואה וגורמי סיכון קארדיווסקולרים, דבר שמחזק את ההשערה כי ערכי הגלוקוז הכרוניים הגבוהים הם גורם סיכון עצמאי לליקויים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה10|Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Williamson JD, Lazar RM, Lovato L, Miller ME, Coker LH, Murray A, Sullivan MD, Marcovina SM, Launer LJ: Relationship between baseline glycemic control and cognitive function in individuals with type 2 diabetes and other cardiovascular risk factors: the action to control cardiovascular risk in diabetes-memory in diabetes (ACCORD-MIND) trial. Diabetes Care 32:221-226, 2009}}.

נתונים באנשים ללא סוכרת מדגימים תמונה דומה. לדוגמה, אנליזה של נתוני הבסיס של ONTARGET-TRANSCEND הראתה כי ב-20,000 אנשים ללא סוכרת רמות גבוהות יותר של ערכי גלוקוז בצום היו באסוציאציה לציון נמוך יותר :-Mini Mental state Examination, מבחן שבודק תפקודים קוגניטיביים גלובליים{{הערה|שם=הערה11|Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Anderson C, Zhao F, Sleight P, Hilbrich L, Jackson SH, Yusuf S, Teo K: Glucose intolerance and diabetes as risk factors for cognitive impairment in people at high cardiovascular risk: Results from the ONTARGET/TRAN-SCEND Research Programme. Diabetes Res Clin Pract 2009}}. 

כל הניתוחים המתוארים עד כה היו ממחקרי חתך ולכן, על סמך אלה קשה לקבוע סיבתיות. קיימים מספר מחקרים פרוספקטיביים שהשוו קטגוריות שונות של דיסגליקמיה: סוכרת, מצבים פרה-סוכרתיים (,Impaired Fasting Glucose Impaired Glucose Tolerance) ונורמוגליקמיה ביחס להתדרדרות הקוגניטיבית שחוו במהלך המעקב. מחקרים אלה הראו כי בחלק מהמבחנים הקוגניטיביים אנשים עם פרה-סוכרת, בהשוואה לנורמוגליקמים היו בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת{{הערה|שם=הערה12|Kanaya AM, Barrett-Connor E, Gildengorin G, Yafe K: Change in cognitive function by glucose tolerance status in older adults: a 4-year prospective study of the Rancho Bernardo study cohort. Archives of Internal Medicine 164(12):1327-33, 2004}}, {{הערה|שם=הערה13|Yafe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz BA, Barrett-Connor E, Krueger K: Diabetes impaired fasting glucose and devel¬opment of cognitive impairment in older women. Neurology 63:658-663, 2004}}. במחקר אחר שנערך בקרב קרוב ל-5,000 נשים, נמצא קשר בין הסינדרום המטבולי והופעה של ליקויים קוגניטיביים במעקב של 4 שנים (1.66 95% 2.41 ,1.14 CI) מבין המרכיבים של הסינדרום המטבולי להיפרגליקמיה היה את המשקל הגדול ביותר (3.04 ,1.4 CI 95% 2.06){{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Yafe K, Weston AL, Blackwell T, Krueger KA: The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women. Arch Neurol 66:324-328, 2009}}.

מספר מנגנונים מוצעים כמסבירים את הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים. ראשית, ייתכן שחשיפה כרונית של המוח לרמות גבוהות של גלוקוז לכשעצמה מאיצה תהליכים של התדרדרות קוגניטיבית. פתולוגיה של אנשים שנפטרו ממחלת אלצהיימר הדגימה אכן תוצרי אוקסידציה הקשורים בהיפרגליקמיה. מחקר אחר שהתפרסם לאחרונה הראה כי באנשים מבוגרים ערכים גבוהים יותר של גלוקוז בצום היו באסוציאציה לתפקוד ירוד של Dentate gyrus איזור במוח שקשור בזיכרון{{הערה|שם=הערה15|Wu W, Brickman AM, Luchsinger J, Ferrazzano P, Pichiule P, Yoshita M, Brown T, DeCarli C, Barnes CA, Mayeux R, Vannucci SJ, Small SA: The brain in the age of old: the hippocampal formation is targeted diferentially by diseases of late life. Ann Neurol 64:698-706, 2008}}. שנית, ייתכן שדיסרגולציה של הציר Hypothalamic-pituitary-adrenal עם עלייה כרונית ברמות גלוקוקורטיקואידים גורמת לדיסגליקמיה מחד ולליקויים קוגניטיביים מאידך{{הערה|שם=הערה24}}, {{הערה|שם=הערה25}}, {{הערה|שם=הערה26}}, {{הערה|שם=הערה27}}. שלישית, ייתכן ומחלה מיקרווסקולרית היא האחראית לקשר בין דיסגליקמיה לבין ליקויים קוגניטיביים. מחלה מיקרווסקולרית מוחמרת על ידי היפרגליקמיה כרונית, באנשים עם סוכרת היא גורמת לפתולוגיה בעין ובמערכת העצבים הפריפרית. ייתכן ומחלה מיקרווסקולרית מתרחשת גם במוח וגורמת לליקויים קוגניטיביים. תומכת בכך מטא-אנליזה שסיכמה כי קיימות עדוית לקשר חיובי בין הפרעות מיקרווסקולריות רטינה וליקויים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה16|Ding J, Patton N, Deary IJ, Strachan MW, Fowkes FG, Mitchell RJ, Price JF: Retinal microvascular abnormalities and cognitive dysfunction: a systematic review. Br J Ophthalmol 92:1017-1025, 2008}}.

לבסוף, ייתכן כי דיסגליקמיה משמעה חסר יחסי באינסולין בשל ייצור מופחת או פעילות ירודה ("תנגודת") של אינסולין. קיימים קולטנים רבים לאינסולין במוח. לחלק תפקיד בהעברת גלוקוז אך לרבים ככל הנראה תפקיד בתהליכים קוגניטיביים{{הערה|שם=הערה17|Biessels GJ, van der Heide LP, Kamal A, Bleys RL, Gispen WH: Ageing and diabetes: implications for brain function. [Review] [171 refs]. European Journal of Pharmacology 441(1-2):1-14, 2002}}. מספר תצפיות מחשידות כי התדרדרות קוגניטיבית היא תולדה של פעילות ירודה של אינסולין במוח: 
*לאנשים עם מחלת אלצהיימר גלוקורגולוציה פחות יעילה, רמות אינסולין נמוכות בנוזל השדרה ורמות גבוהות בדם בהשוואה למבוגרים בני אותו גיל. 
*חשיפה של אנשים עם אלצהיימר למצב היפראינסולינימי אאוגליקמי שיפר תפקודים קוגניטיביים בעוד שמצב היפרגליקמי אאואינסלינימי לא גרם לתגובה כזו{{הערה|שם=הערה18|Watson G.S, Craft S.: Modulation of memory by insulin and glucose: neurpsychological observations in Alzeimer's disease. European Journal of Pharacology 490:97-113, 2004}}.

==השפעת הטיפולים המוכרים לסוכרת על ליקויים קוגניטיביים הקשורים בסוכרת==

אחד האתגרים בלמצוא טיפול לליקויים קוגניטיביים הקשורים בסוכרת הוא להגדיר את התוצא אותו אנו בודקים במחקרי התערבות של טיפולים לסוכרת. אחת האפשריות היא להגדיר "דמנציה" כתוצא. הבעיה עם הגדרה זו היא כי באוכלוסייה צעירה שכיחות הדמנציה מאוד נמוכה ונדרשים שנות מעקב מרובות או גודל מדגם עצום על מנת להראות הבדל בין שתי הקבוצות. אפשרות אחרת היא לבחון את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית או את אחוז האנשים שהם Cognitive maintainers. הבעיה היא כמובן לבחור את הכלים המתאימים ביותר לצורך הזה. אפשרות שלישית היא לבחון סמנים כמו נפח מוח. לבסוף, ייתכן כמובן שהכלי האופטימלי הוא זה שבוחן את יכולות הטיפול העצמי בסוכרת כמדד תפקודי -קוגניטיבי.

אין ספק כי כל התחום יוכל להתקדם בצורה ניכרת אם יהיה קונצנזוס לגבי הכלים בהם רצוי לעשות שימוש וכי יותר ממחקרי התערבות בסוכרת יכילו הערכה קוגניטיבית.

להלן תיאור הידוע לנו על ההשפעה של הטיפולים הקיימים בסוכרת ועל ליקויים קוגניטיביים.

===איזון סוכר===

מחקר ACCORD MIND ניסה לענות על שאלה זו בהקשר לאיזון קפדני של רמות הסוכר. משך המעקב היה אמור להיות 40 חודש אך בשל ההפסקה המוקדמת של המחקר, רק עבור מיעוט מהמטופלים נמשך המעקב במשך תקופה זו. במעקב המוגבל הנ"ל, תוך שימוש ב-4 מבחנים קוגניטיביים ביניהם MMSE ו-DSS שתוארו, לא נצפה הבדל מובהק בין הקבוצות בשינוי בתפקוד הקונטיבי ששתי הקבוצות חוו. לעומת זאת, בתת קבוצה בה בוצע MRI מוח דווח כי הירידה בנפחי המוח בקרב אלה שטופלו בצורה אינטנסיבית הייתה קטנה מהירידה בנפחי המוח שחוו אנשים בקבוצה שטופלה בצורה סטנדרטית{{הערה|שם=הערה19|Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Gerstein HC, Murray AM, Sullivan M, Horowitz KR, Ding J, Marcovina S, Lovato LC, Lovato J, Margolis KL, O'Connor P, Lipkin EW, Hirsch J, Coker L, Maldjian J, Sunshine JL, Truwit C, Davatzikos C, Bryan RN: Efects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol 10:969-977, 2011}}. תוצאות אלו מרמזות כי יתכן שלטיפול האינטנסיבי יש תפקיד בהאטת ההתדרדרות הקוגניטיבית אך נדרשים מחקרים נוספים כדי לאמת השערה זו. מחקר ה-ADVANCE אף הוא כלל חלק קוגניטיבי אך קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי נמדד בעזרת כלי אחד בלבד, MMSE. לאורך 6.5 שנות המעקב של המחקר לא נצפה הבדל בין שתי הקבוצות{{הערה|שם=הערה20|Patel A, Macmahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2560-2572, 2008}}.

===GLP agonists===

המידע לגבי קבוצה זו בא בעיקר ממחקר מעבדתי. רצפטורים ל-GLP נמצאים באיזורי מוח רבים הקשורים ללמידה ולזכרון ולא קשורים לבקרה מטבולית. ניתן למצוא רצפטורים אלו גם על תאי גליה. עכברי מעבדה שעברו knockout  ברצפטורים ל-GLP היו בעלי ליקויים בזיכרון והליקויים הללו היו הפיכים לאחר החזרה של הרצפטור 1-ל-GLP. תמיכה לכך מגיעה גם ממחקרים המראים כי עכברים עם ביטוי ביתר של 1-GLP בהיפוקמפוס הראו שיפור ביכולות הלמידה והזכרון{{הערה|שם=הערה21|Perry TA, Greig NH: A new Alzheimer's disease interventive strategy: GLP-1. Curr Drug Targets 5:565-571, 2004}},{{הערה|שם=הערה22|During MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, Bland RJ, Klugmann M, Banks WA, Drucker DJ, Haile CN: Glu- cagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat Med 9:1173-1179, 2003}},{{הערה|שם=הערה23|Hamilton A, Patterson S, Porter D, Gault VA, Holscher C: Novel GLP-1 mimetics developed to treat type 2 diabetes promote progenitor cell proliferation in the brain. J Neurosci Res 89:481-489, 2011}}. ידוע כי אנלוגים של GLP  יכולים לחצות את -BBB. בחיות דיסמטבוליות וכן במודלים של מחלת אלצהיימר, מתן של אנלוגים של GLP גרם לשיפור ביכולות הקוגניטיביות{{הערה|שם=הערה24|Porter DW, Kerr BD, Flatt PR, Holscher C, Gault VA: Four weeks administration of Liraglutide improves memory and learning as well as glycaemic control in mice with high fat dietary-induced obesity and insulin resistance. Diabetes Obes Metab 12:891¬899, 2010}}, {{הערה|שם=הערה25|Porter D, Faivre E, Flatt PR, Holscher C, Gault VA: Actions of incretin metabolites on locomotor activity, cognitive function and in vivo hippocampal synaptic plasticity in high fat fed mice. Peptides 35:1-8, 2012}}, {{הערה|שם=הערה26|Lennox R, Porter DW, Flatt PR, Gault VA: (Val(8))GLP-1-Glu-PAL: a GLP-1 agonist that improves hippocampal neurogenesis, glucose homeostasis, and beta-cell function in high-fat-fed mice. ChemMedChem 8:595-602, 2013}}, {{הערה|שם=הערה27|Huang HJ, Chen YH, Liang KC, Jheng YS, Jhao JJ, Su MT, Lee-Chen GJ, Hsieh-Li HM: Exendin-4 protected against cognitive dysfunction in hyperglycemic mice receiving an intrahippocampal lipopolysaccharide injection. PLoS One 7:e39656, 2012}}, {{הערה|שם=הערה28|McClean PL, Parthsarathy V, Faivre E, Holscher C: The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimer's disease. J Neurosci 31:6587-6594, 2011}}.

למיטב ידיעתי טרם פורסמו מחקרים על ההשפעה של קבוצה זו של תרופות בבני אדם. יש מספר מחקרים קלינים באנשים עם אלצהיימר ופרה-דמנציה (MCI) שמתבצעים כעת בעולם{{הערה|שם=הערה29|Egefjord L, Gejl M, Moller A, Braendgaard H, Gottrup H, Antropova O, Moller N, Poulsen HE, Gjedde A, Brock B, Rungby J: Effects of liraglutide on neurodegeneration, blood flow and cognition in Alzheimer s disease - protocol for a controlled, randomized double-blinded trial. Dan Med J 59:A4519, 2012}}. לשאלה מה תהיה ההשפעה של קבוצה זו של תרופות על ליקויים קוניגטיביים באנשים עם סוכרת, אין עדיין תשובה.

===אינסולין===

קיימים רצפטורים רבים לאינסולין במוח והם מפוזרים באיורים שלאו דווקא קשור לפונקציות מטבוליות. כמו כן מצויים רצפטורים לאינסולין ב-BBB{{כ}}{{הערה|שם=הערה30|Havrankova J, Roth J, Brownstein M: Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat. Nature 272:827-829, 1978}}, {{הערה|שם=הערה31|Unger JW, Livingston JN, Moss AM: Insulin receptors in the central nervous system: localization, signalling mechanisms and functional aspects. Prog Neurobiol 36:343-362, 1991}}. לקסקדת השפעול של רצפטור האינסולין יש תפקיד בשמירה על הסינפסות וכן ביצירת דנטריטים{{הערה|שם=הערה32|Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL: Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. Eur J Pharmacol 490:71-81, 2004}}, {{הערה|שם=הערה33|Banks WA, Owen JB, Erickson MA: Insulin in the brain: there and back again. Pharmacol Ther 136:82-93, 2012}}. בניגוד לתפקידו בפריפריה, ככל הנראה במוח יש לאינסולין תפקיד במודיפיקציה של יכולות קוגניטיביות ובוויסות האכלה{{הערה|שם=הערה30}}, {{הערה|שם=הערה33}}, {{הערה|שם=הערה34|Banks WA: The source of cerebral insulin. Eur J Pharmacol 490:5-12, 2004}}, {{הערה|שם=הערה35|Carro E, Torres-Aleman I: The role of insulin and insulin-like growth factor I in the molecular and cellular mechanisms un¬derlying the pathology of Alzheimer's disease. [Review] [68 refs]. European Journal of Pharmacology 490(1-3):127-33, 2004}}, {{הערה|שם=הערה36|de la Monte SM, Wands JR: Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed. J Diabetes Sci Technol 2:1101-1113, 2008}}, {{הערה|שם=הערה37|Sabayan B, Foroughinia F: Role of insulin metabolism disturbances in the development of Alzheimer disease: mini review. Am J Alzheimers Dis Other Demen 23:192-199, 2008}}.

בניגוד לאנלוגים ל-GLP, עבור אינסולין יש מידע ממחקרים בבני אדם. נעשו עד כה מספר מחקרים קצרים של סוג של אינסולין שחודר את המוח באופן סלקטיביintra nasal insulin{{כ}}{{הערה|שם=הערה38|Shemesh E, Rudich A, Harman-Boehm I, Cukierman-Yafe T: Efect of intranasal insulin on cognitive function: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 97:366-376, 2012}}. תוצאות של 4 חודשים של מעקב אחר אנשים עם אלצהיימר ל-MCI שטופלו באינסולין אינטרה-נזאלי הראתה שיפור ביכולות זכרון עם שיפור ביכולות תפקודיות{{הערה|שם=הערה39|Craft S, Baker LD, Montine TJ, Minoshima S, Watson GS, Claxton A, Arbuckle M, Callaghan M, Tsai E, Plymate SR, Green PS, Leverenz J, Cross D, Gerton B: Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. Arch Neurol 69:29-38, 2012}}. אם כך, קיימות הוכחות לכך שלאינסולין יש תפקיד מגן מבחינה קוגניטיבית. לגבי ההשפעה של טיפול ארוך טווח באנשים עם סוכרת, עד לאחרונה לא הייתה תשובה, שכן לצד המידע המצטבר על התפקיד האפשרי המגן של אינסולין ידוע כי אינסולין גורם להיפוגליקמיה ולא ברור מהי ההשפעה של היפוגליקמיה על התפקוד הקוגניטיבי. ההשפעה של אינסולין בזאלי מסוג גלארגין (לנטוס) על קצב ההתדרדרות הקוניגטיבי ועל הסיכוי לדמנציה נבדק בחלק הקוגניטיבי של מחקר ORIGINS.

מחקר ORIGINS היה מחקר של 12,500 אנשים מכל העולם שבדק את ההשפעה של מתן של אינסולין גלארגין (לנטוס) להשגת נורמוגליקמיה מול טיפול סטנדרטי וכן את ההשפעה של מתן של אומגה 3 מול פלצבו בקרב אנשים עם סוכרת התחלתית ועם פרה סוכרת על הסיכון לארועים קרדיווסקולרים עם משך מעקב של 6.2 שנים. כחלק מתת-המחקר הקוגניטיבי הועברו 2 מבחנים קוגניטיביים 4 פעמים לאורך שנות המעקב וכן נבדק הסיכוי לדמנציה. באוכלוסייה יחסית צעירה זו לטיפול באינסולין גלארגין היה אפקט ניטרלי על קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי ועל הארעות של דמנציה (11.3% בקבוצה שטופלה בגלארגין, 12.2% בקבוצה שטופלה בטיפול הסטנדרטי, 0.065=p). ממצא מעניין היה כי בקבוצה עם פרה סוכרת אלו שטופלו באינסולין גלארגין בהשוואה לאלו שטופלן באופן סטנדרטי חוו קצב ירידה מואט בתפקוד הקוגניטיבי לאורך 6.5 שנות המעקב כפי שנמדד על ידי MMSE. פרסום תוצאות אלו מהווה נקודת ציון בתובנה שלנו את הליקויים הקוגניטיביים באנשים עם סוכרת, שכן זהו המחקר הראשון שבחן את ההשפעה של אחד הטיפולים החשובים בסוכרת (אינסולין - במקרה זה לנטוס) על ליקויים קוגניטיביים והצליח להראות כי טיפול זה הוא בטוח מבחינת קוגניטיבית וייתכן אפילו כי באוכלוסייה מבוגרת יותר יהיה בעל השפעה מטיבה{{הערה|שם=הערה40|Cukierman-Yafe T, Bosch J, Diaz R, Dyal L, Hancu N, Hildebrandt P, Lanas F, Lewis BS, Marre M, Yale JF, Yusuf S, Gerstein HC: Efects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2:562-572, 2014}}.

===ההשפעה של שינוי באורח החיים על ליקויים קוגניטיביים באנשים עם סוכרת===

פעילות גופנית היא אחת ההתערבויות היחידות שלגביה קיימות הוכחות כי מאטה את קצב הירידה הקוגניטיבי שנצפה עם הגיל. בסקירת ספרות שיטתית של הקוקרן נמצא כי בקרב מטופלים מעל גיל 50 פעילות אירובית האטה את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי בתחומים הבאים: מהירות עיבוד, ריכוז ויכולות מוטוריות קוגניטיביות{{הערה|שם=הערה41|Angevaren M, Aufdemkampe G, Verhaar HJ, Aleman A, Vanhees L: Physical activity and enhanced itness to improve cogni¬tive function in older people without known cognitive impairment. Cochrane Database Syst RevCD005381, 2008}}. ייתכן כי השילוב של אימון פיזי עם אימון קוגניטיבי יהיה בעל השפעות עוד יותר מיטבות. כך במחקר רנדומלי מבוקר שנערך בקרב אנשים מעל גיל 70 אימון של cyber cycling שכלל רכיבה על אופנים + גירוי קוגניטיבי (תחרות, נוף מאתגר תוך שימוש במציאות מדומה) לעומת רכיבה על אופנים ללא גירוי קוגניטיבי הייתה קשורה בירידה של 23% בסיכוי לפרה דמנציה עם שיפור משמעותי ביכולות ניהוליות והשיפור שנצפה בחולי סוכרת היה גדול יותר{{הערה|שם=הערה42|nderson-Hanley C, Arciero PJ, Westen SC, Nimon J, Zimmerman E: Neuropsychological beneits of stationary bike exercise and a cybercycle exergame for older adults with diabetes: an exploratory analysis. J Diabetes Sci Technol 6:849-857, 2012}}.

===משמעות הקשר בין סוכרת לליקויים קוגניטיביים על הטיפול בחולה הסוכרתי===

לקשר בין סוכרת לליקוים קוגניטיביים יש משמעויות טיפוליות רבות. שתי שאלות חשובות שמתעוררות הן:

#האם עלינו לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים באנשים מבוגרים עם סוכרת שכן קיימות הוכחות לכך שליקויים קוגניטיביים יכולים לחבל ביכולות הטיפול העצמי של האדם המבוגר עם סוכרת 
#האם כפי שאנו עוקבים אחר סימנים פרה קלינים של סיבוכי הסוכרת במטרה לעצור את המשך ההתדרדרות שלהם (כמו בעיניים) האם רצוי היה שכחלק מהמעקב הרוטיני אחר האדם המבוגר עם סוכרת תתבצע הערכה קוגניטיבית שיגרתית?

====האם עלינו לבצע סינון לליקויים קוגניטיביים באנשים מבוגרים עם סוכרת====

שאלה חשובה בעידן בו אוכלוסיית האנשים מעל גיל 65 הולכת ומתרבה היא האם יש לבצע סינון (screening) לליקויים קוגניטיביים באנשים עם סוכרת מעל גיל 60. במחקר פיילוט שביצענו בשני מרכזים בארץ הסתבר כי 2% מהמטופלים עם סוכרת מעל גיל 60 שנחשבו על ידי הצוות המטפל שלהם ככשירים קוגניטיבית, סבלו למעשה מלקות קוגניטיבית משמעותית שהצריכה הפניה למרפאת זיכרון. אך גם לקות קוגניטיבית בדרגות פחותות חשובה לגילוי בטיפול באדם עם סוכרת. סוכרת היא מחלה שדורשת מרכיבים רבים של טיפול עצמי והטיפול בה הוא מורכב. טיפול נכון במחלה דורש הבנה של משמעות התזונה, הפעילות הגופנית, מצבי דחק והטיפול התרופתי על מאזן הסוכר. כיוון שרמות הסוכר בגופנו דינמיות לצורך איזון רמות הסוכר בצורה מיטבית בסביבה משתנה (קרי איזון טוב של רמות הסוכר תוך הימנעות מאירועי היפוגליקמיה חמורה) נדרשת הבנה של המחלה ויכולות קוגניטיביות: יכולת קליטה והבנה של המצב, זיכרון אינטגרציה ועיבוד. אכן נתונים מתוך שני המחקרים הרנדומלים המבוקרים הגדולים שבוצעו בשנים האחרונות, ACCORD ו- ADVANCE תומכים בכך שסינון לליקויים קוגניטיביים הוא חשוב שכן יסייע למטפל להחליט על יעדי האיזון וכן על הטיפול המתאים. במחקר ה-ADVANCE ביצעו משתתפי המחקר בתחילת המחקר מבחן קוגניטיבי בשם Mini Mental state Examination) MMSE) - מבחן קוגניטיבי שבודק יכולות קוגניטיביות כלליות והינו רגיש וספציפי לזיהוי של דמנציה (בציון של פחות מ-24) אך פחות רגיש לזיהוי של לקות קוגניטיבית בדרגות פחותות. דווח כי אנשים עם MMSE מתחת ל-24 היו בעלי סיכון מוגבר בצורה משמעותית לחוות אירוע של היפוגליקמיה חמורה שהצריכה tשפוז{{הערה|שם=הערה43|de Galan BE, Zoungas S, Chalmers J, Anderson C, Dufouil C, Pillai A, Cooper M, Grobbee DE, Hackett M, Hamet P, Heller SR, Lisheng L, Macmahon S, Mancia G, Neal B, Pan CY, Patel A, Poulter N, Travert F, Woodward M: Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modiied Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia 52:2328-2336, 2009}}. במחקר ACCORD MIND נבדקו תפקודים קוגניטיביים בקרב כ-3,000 ממשתתפי המחקר מעל גיל 55. במחקר זה נעשה שימוש בין היתר ב- [[Digit Symbol Substitution Test]], מבחן שיכול להבדיל בין אנשים בספקטרום שנחשב תקין קוגניטיבית. ציון DSS של כל אוכלוסיית המחקר חולק לשלישונים. במעקב של 3.5 שנים חוו אלה בשלישון התחתון פי 2 יותר אירועי היפוגליקמיה מאשר אלה שבשלישון האמצעי או העליון{{הערה|שם=הערה44|Punthakee Z, Miller ME, Launer LJ, Williamson JD, Lazar RM, Cukierman-Yaffee T, Seaquist ER, Ismail-Beigi F, Sullivan MD, Lovato LC, Bergenstal RM, Gerstein HC: Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes: post hoc epidemiologic analysis of the ACCORD trial. Diabetes Care 35:787-793, 2012}}. 

'''לסיכום''': קיימות הוכחות לכך שהתפקוד הקוגניטיבי יכול להשפיע על יכולות הטיפול העצמי של האדם המבוגר עם סוכרת. בשנים האחרונות יצאו מספר גופים מקצועיים בקווים מנחים לטיפול בסוכרת בגיל המבוגר על פיהם יש המלצה חד משמעית לבצע הערכה קוגניטיבית בכל אדם מבוגר עם סוכרת{{הערה|שם=הערה45|Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Manas L, Paolisso G, Bayer T, Zeyfang A, Bourdel-Marchasson I, Vischer U, Woo J, Chapman I, Dunning T, Meneilly G, Rodriguez-Saldana J, Gutierrez Robledo LM, Cukierman-Yafe T, Gadsby R, Schernthaner G, Lorig K: Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabe¬tes. J Am Med Dir Assoc 13:497-502, 2012}}. 

====האם עלינו לבצע ניטור תקופתי של היכולות הקוגניטיביות של האדם המבוגר עם סוכרת במטרה לזהות שלבים פרה קליניים של המחלה? ====

בהינתן שליקויים קוגניטיביים הם סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת, האם עלינו לבצע ניטור של סיבוך זה (כפי שאנו מבצעים את הבדיקה השנתית בעיניים על מנת לזהות את השלבים הפרה קליניים של הרטינופתיה סוכרתית)? 

במרכז הרפואי שיבא החליטו להרים את הכפפה ולהקים מרכז ייחודי במינו בארץ ואף בעולם: המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר (The center for Successful Aging with Diabetes). במרכז מבוצעים ימי הערכה הוליסטיים מתוך הבנה כי תיפקוד קוגניטיבי הוא רק אחד מהמרכיבים בשמירה על תיפקוד ועצמאות בגיל המבוגר. זאת לצד הוכחות כי לאנשים מבוגרים עם סוכרת יש יותר מגבלות תפקודיות, יותר ירידה ביכולות הפיזיות ואיבוד מוגבר של מסת שריר. במרכז מועסק צוות רב מקצועי הכולל רופאה, נוירו פסיכולוגית, פיזיותרפיסטית, מרפאה בעיסוק ותזונאית. חולי סוכרת מגיל שישים ומעלה מוזמנים ליום הערכה מקיף, במהלכו עובר המטופל בדיקה רפואית ובדיקה על ידי נוירופסיכולוג בה מבוצעת הערכה קוגניטיבית מקיפה המספקת תמונת מצב על תפקודי החשיבה של האדם-ריכוז, זיכרון, יכולות ניהוליות, למידה ופתרון בעיות וכן מעריכה את מצבו הנפשי ואיכות חייו. פיזיותרפיסטית ומרפאה בעיסוק בודקות את ההיבטים השונים של תפקוד האדם ביום יום לרבות הכוח הפיזי, שיווי המשקל והסיבולת, וכן נבדקים אספקטים של תזונה ומידת התאמתם של הרגלי האכילה לדרישות הטיפול.

בסוף יום ההערכה יוצא כל אדם עם מדידת בסיס בכל התחומים הללו שתאפשר במעקב (אחרי מספר שנים) לזהות את אלו שמתדרדרים בקצוב מואץ ועל כן רצו לטפל בהם על מנת למנוע המשך התדרדרות. 

כבר בפגישה הראשונה עם הצוות מהווה ההבדל הנצפה ביכולות השונות של האדם בתחומים שנבדקים את הבסיס להמלצות טיפוליות אינטגרטיביות הלוקחות בחשבון את מצבו הקוגניטיבי, הפיזי והתפקודי של האדם המבוגר עם סוכרת עם המלצות בתחום הטיפול בסוכרת, בתחום השיקום הקוגניטיבי הפעילות הפיזי והתפקודית.

==סיכום==

לאן חשוב שנתקדם מכאן? 

ליקויים קוגניטיביים הם, אפוא, סיבוך נוסף של מחלת הסוכרת. יש כיום בידינו מידע מועט על הבטיחות הקוגניטיבית של הטיפולים שאנו נותנים בסוכרת. לגבי איזון סוכר, החלק הקוגניטיבי של מחקר ACCORDS הראה כי לאיזון סוכר אינטנסיבי הייתה השפעה ניטרלית על קצב ההתדרדרות הקוגניטיבית עם קצב ירידה מואט בנפח המוח בקרב אלו שטופלו אינטנסיבית לעומת אלו שטופלו בצורה סטנדרטית. מחקר ORIGINS הראה כי אינסולין גלארגין (לנטוס) הוא בטוח מבחינה קוגניטיבית באוכלוסייה היחסית צעירה שנבחנה, וייתכן שבמעקב ארוך טווח או באוכלוסייה מבוגרת יותר אף יהיה בעל השפעות מיטביות. אין ספק כי כל התחום החשוב הנ"ל יוכל להתקדם בצורה משמעותית אם מחקרים קליניים נוספים המבוצעים היום בתחום הסוכרת יכילו הערכה קוגניטיבית. 

מבחינה קלינית, בבואנו להעריך את המטופל המבוגר עם סוכרת יש להעריך גם את התיפקוד הקוגניטיבי. סוכרת היא מחלה שדורשת תהליכים סבוכים של טיפול עצמי וליקויים קוגניטיביים עלולים לחבל ביכולת זו ועל כן חשוב לבצע סינון לליקוים קוגניטיביים. מעבר לכך הדרך להאט את קצב ההתדרדרות הקוגניטיבי הוא לבצע ניטור תקופתי של היכולות הקוגניטיביות במטרה לזהות שלבים פרה קליניים (כמו בעיניים) קרי את אלו שאצלם קצב ההתדרדרות הוא מואץ . במכון האנדוקריני בבית חולים שיבא הוקם לאחרונה המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר בו נערכת הערכה אינטגרטיבית אשר כוללת בין היתר הערכה קוגניטיבית נרחבת. חשוב כי מרכזים דמוי זה יוקמו במקומות נוספים בארץ ובעולם.

==חשוב לזכור - הקשר בין דיסגליקמיה וליקויים קוגניטיביים==

*סוכרת היא מחלה של הזדקנות קוגניטיבית מואצת. סוכרת מהווה גורם סיכון לדמנציה, ליקויים קוגניטיביים והתדרדרות קוגניטיבית מואצת.
*ניתן להתייחס לליקויים קוגניטיביים כסיבוך נוסף של מחלת הסוכרת.
*קיימות עדויות לכך שלדיסגלקימיה יש תפקיד משמעותי בקשר בין סוכרת לליקויים קוגניטיביים.
*לאור העובדה שאחוז האנשים עם סוכרת מעל גיל 60 הוא גבוה ונמצא במגמת עלייה, חשוב להבין אלו מהטיפולים הניתנים לסוכרת הם "בטוחים מבחינה קוגניטיבית".
*יש עדויות ממחקרים קליניים כי איזון סוכר אינטנסיבי "בטוח מבחינה קוגניטיבית".
*יש עדויות כי טיפול באינסולין בזאלי מסוג גלארגין "בטוח מבחינה קוגניטיבית".
*קיימת חשיבות בגיל המבוגר לסינון ומעקב אחר תיפקודים קוגניטביים.
*במכון האנדוקריני במרכז הרפואי שיבא פועל המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר שעוסק, בין היתר, בהערכה קוגניטיבית מקיפה.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==ראו גם==

* לנושא הקודם: [[מחלה וסקולרית מוחית בחולה הסוכרתי: מניעתה והטיפול בה]]
* לנושא הבא: [[סוכרת ודיכאון]]


* [[המדריך לטיפול בסוכרת|לתוכן העניינים של המדריך לטיפול בסוכרת]]



{{ייחוס|ד"ר טלי צוקרמן-יפה, רופאה אחראית, המרכז לטיפול וחקר סוכרת בגיל המבוגר המכון האנדוקריני, מכון גרטנר לחקר אפידמיולוגיה ומדיניות בריאות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר והמחלקה לאפידמיולוגיה, אוניברסיטת תל-אביב}}


<center>[http://www.themedical.co.il/magazines/diabetic2012/index.html מו"ל - The Medical Group] [[קובץ:Themedical.png|60px]] עורכים מדעיים - [[משתמש:עופרי מוסנזון|דר' עופרי מוסנזון]], פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני</center> 

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]