הצגת המקור של הדף "תופעות לוואי של חוסמי BRAF לבד ובשילוב עם חוסמי MEK - Side effects of BRAF inhibitors as monotherapy and in combination with MEK inhibitors"

{{מחלה
|תמונה=Melanoma.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תופעות לוואי של חוסמי BRAF לבד ובשילוב עם חוסמי MEK
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אולגה וורניקובה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מלנומה}}
מאז תחילת המאה ה-21, טיפולים מכווננים )ממוקדי מטרה (נכנסו לשימוש רחב במספר מחלות סרטן. מעכבי MEK-1 BRAF מייצגים את הקבוצה הזאת בטיפול במלנומה מקומית מתקדמת או גרורתית. תחילה הטיפול נכנס לשימוש במונותרפיה, עם חוסמי BRAF בלבד, אך בהמשך הוכיחו מספר מחקרים כי טיפול משולב אינו רק יעיל יותר ומשפיע לאורך זמן, אלא גם יכול להפחית הופעת תופעות לוואי מסוימות (5,4,3,2,1).
זה חמש שנים שטיפול בשילוב של חוסמי MEK-1 BRAF מומלץ כטיפול סטנדרטי לחולים במלנומה גרורתית. ב-2018 התפרסמו גם תוצאות מחקר COMBI AD שבדק את השילוב של [[Dabrafenib]] (טפינלר){{הערה|שם=או|או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל דומה, או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל זהה}} ו-[[Trametinib]] (מקיניסט){{הערה|שם=או}} כטיפול מונע בחולים עם מלנומה שלב 3, אחרי ניתוח (6).

קיימים שלושה סוגים של חוסמי BRAF ו-MEK, אשר שילובים שונים שלהם נבדקו במחקרים )בהתאם לחברה המייצרת(. השילובים דומים ביעילותם, אך קיים שוני בחלק מתופעות הלוואי, המאפשר שינוי הטיפול לחולים עם אי-סבילות לטיפול מסוים.
1.[[Vemurafenib]] (זלבוראף){{הערה|שם=או}} עם [[Cobimetinib]] (Cotellic){{הערה|שם=או}} - למלנומה גרורתית, בחולים עם מוטציה ב-BRAF בלבד ומורפניב הייתה התרופה הראשונה שהביאה להצלחה, אך כבר במחקרים הראשונים זוהו תופעות לוואי עוריות, כולל פריחה, רגישות לשמש ופפילומות עוריות - כל אחת מהן הופיעה בעד כ-40% מהמטופלים. ב-19% מהמטופלים התפתחו גידולי עור אחרים, מסוג Squamous( SCC Cell Carcinoma(. בנוסף, יותר מ-50% מהמטופלים סבלו מכאבי מפרקים, וכ-30% סבלו מנשירת שיער.
לאחר הוספת קובימטיניב לומורפניב פחת משמעותית הסיכון לפתח גידולי עור מסוג SCC, לנשירת שיער ולכאבי מפרקים, אך התווספו תופעות מסוג הפרדת רשתית וכוריאורטינופתיה )chorioretinopathy(, וכן עלה הסיכון להפרעה בתפקודי כבד ותופעות גסטרואינטסטינליות. לנוכח זאת, חולים עם מלנומה גרורתית שמטופלים בשילוב הנ"ל נדרשים להיות במעקב סדיר, הכולל:
*בדיקות מעבדה, כולל ביוכימיה עם תפקודי כבד )ALT ,AST, בילירובין (כל 3–4 שבועות או בתדירות גבוהה יותר, בהתאם למצב המטופל.
*בדיקת רופא עיניים בתחילת הטיפול, ומעקב בהמשך במקרה של הופעת תלונות חדשות על מצב הראייה.
*בדיקת רופא עור כל שישה שבועות בחצי השנה הראשונה, לצורך גילוי מוקדם וטיפול ב-SCC של העור. בהמשך אפשר להפחית את תדירות הבדיקות, או להיבדק רק לפי הצורך.
מומלץ להימנע מחשיפה לשמש, להשתמש במסנן קרינה בעל מקדם הגנה 50 SPF לפחות, ולכסות את הגוף ככל הניתן בבגדים ארוכים.
לטיפול בשלשולים מומלץ על שימוש ב-[[Loperamide hydrochloride]] - (אימודיום){{הערה|שם=או}}
לתופעה בדרגה 1–2. מדרגה 3 מומלץ להפסיק הטיפול עד שיפור במצב המטופל ואז לחדש הטיפול לאחר התייעצות עם האונקולוג המטפל לגבי מינון התרופות.
לכאבי מפרקים בדרגה 1–2 ניתן להתחיל טיפול בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים

NSAIDs - Nonsteroidal anti-)
inflammatory drugs( עם מעכב, אחרי בדיקת תפקודי כליות ושימוש מונע ב-.PPI במקרה של דרגה 3 יש להפסיק הטיפול. במקרים מסוימים של תופעות קשות שאינן משתפרות לאחר הפסקת הטיפול, ניתן לשקול טיפול בסטרואידים - [[Prednisone]] במינון של 20–25 מ"ג, אך רק בהתייעצות עם האונקולוג המטפל.
במקרים שבהם בזמן הטיפול יש עלייה של פי שלושה מעל הנורמה בתפקודי כבד ) ALT ו-AST (, בתנאי שבתחילת הטיפול הרמות היו בגדר הנורמה, וכאשר העלייה אינה מתאימה להפרעה על רקע אחר )כולסטטית, הפטיטיס, תרופות אחרות, פיזור גרורתי בכבד (יש ליצור קשר או להפנות את המטופל לאונקולוג המטפל.
2.דבראפניב עם טרמטיניב - למלנומה גרורתית, וכטיפול מונע בשלב III לחולים עם מוטציה ב-BRAF
טיפול בדבראפניב כתרופה בודדת גרם לתופעות לוואי שבחלקן דומות לתופעות של ומורפניב, כגון תופעות עוריות עם היפרקרטוזיס והתפתחות של גידולי עור מסוג SCC או קרטואקנטומות (keratoacanthoma(, אך באחוזים נמוכים יותר - כ-20%. תופעות אחרות, כמו כאבי מפרקים, שלשולים, בחילות ונשירת שיער קיימות גם הן בשכיחות דומה.
תופעה שמבדילה את דבראפניב ממעכבי BRAF אחרים היא פירקסיה )pyrexia(, המופיעה בשכיחות גבוהה. בדרך כלל התופעה מתחילה כבר במחזור הטיפול הראשון, ומתבטאת בחום של מעל 38 מעלות, הזעה, צמרמורות לסירוגין או תסמונת דמוית שפעת. בממוצע מטופלים דיווחו על שני אירועים של פירקסיה במהלך הטיפול. משך התופעה כתשעה ימים בממוצע ]7[.
תופעות לוואי אחרות ששכיחותן יותר מ-20% הן עלייה בלחץ הדם )25%(, מהם כ-6% שפיתחו תופעות בדרגה 3, וכן שיעול ובצקות פריפריות )22-21%( ]8[.
בטיפול משולב של דברפניב עם טרמטיניב נצפתה ירידה משמעותית בתופעות עוריות מסוג היפרקראטוזיס, והתפתחות של גידולי עור מסוג SCC וBCC-. עם זאת, הופיעה עלייה בשיעור הפירקסיה - עד 53% מהמטופלים, ברוב המקרים בדרגה 1–2 ]9[. נוסף על כך, מדווח על יותר
מקרים של עלייה בתפקודי כבד - ALT ו-AST - עד 15-13% מהמטופלים; ירידה
,left ventricular ejection fraction( LVEF-ב
, מקטע הפליטה של חדר שמאל( ב-10% מהמטופלים; ועלייה במספר המקרים עם פגיעה ברשתית במנגנונים שונים - כ-3% סך הכל ]8[.
המלצות על בדיקות מעקב למטופלים שמתחילים טיפול בדבראפניב עם
טרמטיניב:
1.	בדיקות אקו לב בתחילת הטיפול, במיוחד לחולים עם רקע קרדיאלי. בהמשך יש לשקול בדיקה חוזרת במקרים של תלונות מעלות חשד לפגיעה לבבית.
2.	בדיקת רופא עיניים בתחילת הטיפול, ובהמשך בדיקה חוזרת במקרה של תלונות על הפרעות ראייה חדשות.
3.	מעקב אחרי ס"ד, ביוכימיה, כולל תפקודי כבד ו-LDH פעם ב-3–4 שבועות.
4.	מעקב רופא עור.
במטופלים שמפתחים חום גבוה עם חשד לפירקסיה יש להפסיק טיפול בדבראפניב עם טרמטיניב באופן מיידי ולהשלים בירור חום, במטרה לשלול תהליך זיהומי. במקרים שמדובר בפירקסיה יש להמשיך טיפול בתרופות מסוגNSAIDS או אקמול לחום מעל 38 מעלות. במקרים שהתסמינים נמשכים מעל 24 שעות - יש ליצור קשר עם האונקולוג המטפל או אחות מתאמת. במקרים של החמרה במצב הכללי למרות הטיפול או סימני התייבשות ושינוי במצב ההכרה, יש להפנות המטופל לחדר מיון. 
אין לחדש הטיפול עד שהמטופל ללא חום גבוה לפחות 24 שעות ]9[.
הגישה הטיפולית לתופעות לוואי אחרות היא כפי שהוסבר על ומורפניב לעיל.

3.[[Encorafenib]] (ברפטובי){{הערה|שם=או}} עם [[Binimetinib]] (מקטובי){{הערה|שם=או}} - בשימוש במלנומה גרורתית, לחולים עם מוטציה ב-BRAF בלבד.
שילוב חדש יחסית, של תרופות שהוכנסו לסל רק השנה, לאחר פרסום תוצאות מחקר COLOMBUS במהלך 2018 ]5[. עם תופעות הלוואי העיקריות נמנות תופעות גסטרואינטסטינליות, כמו שלשולים, בחילות והקאות - עד 44% מהמקרים. גם כאבי מפרקים הם שכיחים - 27% בטיפול המשולב, ו-35% בטיפול באנקורפניב בלבד. פירקסיה בשילוב הזה מופיעה באחוזים נמוכים יחסית - 16-15%, בדומה לשכיחות בטיפול המשולב של ומורפניב וקובימטיניב.
אלופציה מופיעה בשכיחות של 56% בטיפול באנקורפניב, אך פוחתת משמעותית בשילוב עם מעכב MEK. שכיחות של תופעות עוריות מסוג היפרקרטוזיס, פריחה - עומדת על כ-15-10% ברוב המקרים בדרגת חומרה 1–2, עם סבירות מינימלית לרגישות לשמש photosensitivity)(. הפרעה בתפקודי כבד, הכוללת עלייה ב-ALT,AST או ,GGT מופיעה באחוז נמוך יחסית מהמקרים - 11-7%.
את השילוב מאפיינות תופעות לוואי מוסקולוסקלטליות, הכוללות כאבי שרירים, התכווצויות שרירים וכאבים בגפיים, שמגיעים יחד לשכיחות של כ-30%, בנוסף לכאבי בטן - עד 26%, ועלייה ב-CPK ב-18% מהמקרים ]5[. הגישה הטיפולית לתופעות הלוואי דומה לגישה בשילובים קודמים.

רשימת ספרות
1.	Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30; 364(26): 2507-16. 2011 Jun 5.
2.	Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28; 380(9839): 358-65. Epub 2012 Jun 25.
3.	Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9. 2014 Nov 16.
4.	Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60. Epub 2016 Jul 30.
5.	Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):603-15. Epub 2018 Mar 21.
6.	Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al . Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. J Clin Oncol. 2018Dec 10;36(35):3441-9. Epub 2018Oct 22.
7.	Menzies AM, Ashworth MT, Swann S, et al. Characteristics of pyrexia in BRAFV600E/K metastatic melanoma patients treated with combined dabrafenib and trametinib in a phase I/ II clinical trial. Ann Oncol. 2015 Feb; 26(2):415- .21Epub 2014 Nov 18.
8.	Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631-9.
9.	Atkinson V, Long GV, Menzies AM, et al. Optimizing combination dabrafenib and trametinib therapy in BRAF mutation-positive advanced melanoma patients: guidelines from Australian melanoma medical oncologists. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Dec;12; Suppl. 7:5-12.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר אולגה וורניקובה - רופאה בכירה, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי רמב"ם}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, [[האגודה למלחמה בסרטן]], עמודים 80-78'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]