הצגת המקור של הדף "שגשוג שפיר של הערמונית - טיפול במעכבי Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors - PDE5"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE-5
|שם לועזי= Benign prostatic hyperplasia - treatment with PDE-5 inhibitors
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אורי גור {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[ערמונית]], [[מעכבי PDE5]]}}
[[הגדלה שפירה של הערמונית]] {{כ}} (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) היא מחלה שכיחה בגבר המבוגר. התסמינים של המחלה כוללים [[הפרעת השתנה פונקציונאלית במבוגרים|הפרעות במתן שתן]]: 
* הפרעות באגירת שתן 
** [[תכיפות ודחיפות במתן שתן]]
** [[הטלת שתן לילית]] 
* הפרעות בהטלת שתן 
** תסמיני התרוקנות כמאמץ תחילי
** [[זרם חלש ומקוטע]] 
** [[תחושת שארית בסיום הטלת שתן]]

{{ש}}קיים קשר הדוק בין הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלה שפירה של הערמונית לבין [[הפרעות בתפקוד המיני]] בכלל ו[[הפרעות בזקפה]] בפרט. קשר זה נמצא במחקרים אפידמיולוגים המצביעים על כך ששתי התופעות חולקות את אותם גורמי סיכון ואת אותם מנגנונים פתופיזיולוגים (Pathophysiological). 

אמצעי טיפול אשר מטפל גם בהפרעות במתן שתן וגם בהפרעות בזקפה הוא בעל יתרון גדול לאור הקשר ההדוק שבין שתי התופעות, השכיחות הגבוהה שלהן בגברים מבוגרים וההשפעה הרבה שיש לתופעות אלו על איכות החיים.

מעכבי האנזים PDE-5{{כ}} ([[t:Phosphodiesterase-5 Inhibitors|Phosphodiesterase-5 Inhibitors]]) מהווים קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח לטיפול בהפרעות בזקפה. יש בסיס לחשוב כי מעכבי האנזים PDE-5 מתאימים גם לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית ובהפרעות במתן שתן עקב הקשר ההדוק בין הפרעות בזקפה לבין הפרעות במתן שתן.

==הקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן==
מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו כי קיימת חפיפה משמעותית בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה. מחקרים אלו (אשר חלקם נערכו עוד בראשית שנות התשעים והם מבוססים על רבבות חולים) מצאו קשר בין הפרעות במתן שתן לבין שכיחות הפרעות בזקפה. כמו כן נמצא קשר בין חומרת ההפרעות במתן השתן לבין הסיכוי לפתח הפרעות בזקפה. ברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון ערפילנים שונים כגון: גיל, תסמינים לבביים, [[עישון]] ו[[יתר לחץ דם]].

אחד המחקרים החשובים שהדגים את הקשר בין הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה הוא MSAM-7{{כ}} (The Multinational Survey of the Aging Male){{כ}}{{כ}}{{הערה|שם=הערה1| Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649 }} אשר פורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003. מחקר זה סקר 12,815 גברים בטווח גיל של 80-50 שנים באירופה ובארצות הברית והעריך את שכיחות התסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בתפקוד המיני בגברים אלו. 

במחקר זה נמצא מתאם משמעותי בין הפרעות בתפקוד המיני לבין הפרעות במתן שתן בקשר בלתי תלוי במחלות רקע (כגון: [[סוכרת]], יתר לחץ דם, [[היפרכולסטרולמיה]] ו[[מחלת לב איסכמית]]). כמו כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.

כמו כן במחקרים נוספים נמצאו עדויות נוספות לקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן: 
* נמצאו גורמי סיכון דומים 
* נמצאו מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים
* נמצא כי תרופות שמשפרות תפקוד מיני משפרות גם הפרעות במתן שתן ולהפך, תרופות שמשפרות הפרעות במתן שתן משפרות תפקוד מיני:
** מעכבי PDE-5 המשמשים לטיפול בהפרעות בזקפה משפיעים לחיוב גם על תסמיני דרכי השתן התחתונות
** [[t:alpha blockers|חוסמי alpha]] המשמשים לטיפול בהפרעות במתן שתן  משפיעים לחיוב על תפקודי הזקפה

==פתופיזיולוגיה של הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן==
הקשר בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה ולכן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן שתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להפך. ההנחה היא כי המנגנונים הפתופיזיולוגיים הקשורים בתופעה אחת הם גם המקור להתפתחות התופעה האחרת. McVary {{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48 }}{{הערה|שם=הערה3| McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28 }} וחוקרים אחרים הצביעו במספר עבודות על ארבעה מנגנונים משותפים אפשריים הגורמים לתופעות הללו וסברו כי ארבעת המנגנונים שזורים זה בזה (תרשים 1):

===שינויים ברמות חנקן חמצני ({{כ}}NO, Nitric Oxide)=== 
מערכת ה-NO כוללת את האנזים (NOS,{{כ}} NO Synthase){{כ}}. NO מביא לעליית ריכוז cGMP {{כ}}(Cyclic guanosine monophosphate) בתא שריר חלק ו-cGMP משפעל [[תעלות אשלגן]] אשר מביאות לסגירת [[תעלות סידן]]. ירידה בריכוז יוני הסידן בתוך התא מביאה להרפיית השריר.
מערכת זו משפיעה הן על הפין והן על הערמונית וכיס השתן:
# השפעה על הפין- המערכת מהווה את הבקרה העיקרית על הרפיית שריר חלק בגופים המחילתיים (Corpus cavernosum) בפין, הגברת זרימת הדם לפין וזקפה. ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה ההפוכה, קרי; היעדר זקפה
# השפעה על כיס השתן- רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת מתח השריר בשריר החלק ולעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן
# השפעה על הערמונית- רמות NO נמוכות ובאופן מתמשך מביאות לשגשוג (Hypertrophy) של הערמונית

===פעילות יתר של מערכת העצבים הבלתי רצונית===
תופעה זו מוכרת כחלק מ[[התסמונת המטבולית]] ומאופיינת בפעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית הגורמת לתופעות הבאות:
# רפיון הפין ועיכוב הזקפה
# שגשוג בבלוטת הערמונית והפרעות בדרכי השתן- הפעילות העצבית המוגברת בערמונית מביאה להפרשת [[t:Norepinephrine|Norepinephrine]] אשר בשילוב  עם ציטוקינים (cytokins) ממקור תאי אפיתל ([[אנדותלין - Endothelin|Endothelin]] ו-[[F2-Isoprostanes|Prostaglandin F2 alpha]]) גורמים לעלייה במתח השריר החלק. הביטוי הקליני (כפי שהראו McVary וחבריו{{הערה|שם=הערה4| McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433}}) הוא הפרעות במתן שתן הבאות לידי ביטוי בעלייה בציון ה-IPSS{{כ}} (International Prostate Symptom Score) ושגשוג בבלוטת הערמונית

===המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase===
מדובר במערכת אשר גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן ומופעלת על ידי Norepinephrine ו-Endothelin. המערכת משפיעה על מוצא שלפוחית השתן והפרעות במתן שתן הקשורים במוצא כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים של הפין. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הזקפתית במכרסמים{{הערה|שם=הערה5| Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188 }}.

===טרשת עורקי האגן===
על פי תאוריה זו [[טרשת העורקים]] גורמת לתופעות הבאות:
# פגיעה באספקת הדם לפין והפרעות בזקפה ממקור עורקי
# פגיעה כרונית באספקת הדם לשלפוחית השתן וכתוצאה מכך פגיעה בשלפוחית והפרעות במתן שתן. הפגיעה בשלפוחית השתן כוללת: לייפת ([[Fibrosis]]), [[היענות לטיפול|ירידה בהיענות]], [[פעילות יתר של השלפוחית|פעילות יתר]] ו[[פגיעה בכושר ההתכווצות של השלפוחית]] 
# איבוד סיבי שריר חלק בערמונית מביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת ההפרעות במתן השתן
תאוריה זו משתלבת היטב בתאוריות הקודמות. טרשת עורקי האגן, שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, משפעלת את מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS 

==גורמי סיכון משותפים להפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה==
במחקר שנערך נמצאו מספר גורמי סיכון אשר משותפים הן להפרעות בזקפה והן להפרעות במתן שתן, ממצאים אלו מחזקים את ההנחה כי הפרעות אלו חולקות מנגנונים משותפים.גורמי סיכון אלו נמצאו במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנזכרים{{הערה|שם=הערה6| Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586 }}{{הערה|שם=הערה7| Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944 }}. גורמי הסיכון המשותפים לשתיי ההפרעות הם:
* גיל מבוגר
* [[סוכרת סוג 2]]
* יתר לחץ-דם
* [[השמנת יתר]]
* [[פעילות גופנית|חוסר פעילות גופנית]] 
* עישון

==מנגנון מעכבי 5-PDE==
היות והפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה חולקות את אותם מנגנונים פתופיזיולוגים, מעכבי 5-PDE משפרים את התסמינים של שתי התופעות.התרופה משפיעה על המנגנון הפתופיזיולוגי בכמה מישורים:
# חוסמי PDE-5 מעלים את רמות cGMP בתא משפיעים על מתח השריר החלק ומשפרים תסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה
# מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE-5 משפיעים על גורמים מתווכים בשפעול המערכת החלופית Rho-kinase ומורידים את מתח השריר של בלוטת הערמונית

==מחקרים על טיפול במעכבי 5-PDE==
מספר מחקרים חקרו את יעילות הטיפול במעכבי 5-PDE בטיפול בהפרעות במתן שתן.
מחקר קטן וראשוני בשנת 2006 בדק 48 גברים שנטלו ב-[[Sildenafil]] פעמיים בשבוע בממוצע במשך 3 חודשים. המחקר מצא כי בגברים אלו הושג שיפור בהפרעות במתן שתן בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית{{הערה|שם=הערה8| Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of [[Sildenafil]] citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667}}. 

מחקר זה סלל את הדרך לארבעה מחקרים רנדומליים מול אינבו (Placebo), חדי-סמיות או כפולי-סמיות שבדקו את הטיפול בשלוש התרופות מקבוצת מעכבי 5-PDE בהפרעות במתן שתן ובתפקוד המיני. כל ארבעת המחקרים {{כ}}{{הערה|שם=הערה9| Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al.[[t:Tadalafil|Tadalafil]] administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234 }}{{הערה|שם=הערה10| McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. [[t:Sildenafil|Sildenafil]] citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077}}{{הערה|שם=הערה11| Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily [[t:Vardenafil|Vardenafil]] in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244}}{{הערה|שם=הערה12| McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. [[t:Tadalafil|Tadalafil]] relieves lower urinary tract symptoms secondary to 
benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407}} הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE-5 למול אינבו בשיפור התסמינים הבאים:
* שיפור בתפקודי הזקפה IIEF{{כ}} (International Index of Erectile Function)
* שיפור בהפרעות במתן השתן כתוצאה מהגדלה שפירה של הערמונית (IPSS). מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי Alpha (6-4 נקודות)
* שיפור באיכות החיים ובהערכה הכללית

===מחקרו של Roehrborn===
בשנת 2008 פרסמו Roehrborn וחבריו {{הערה|שם=הערה9}} את תוצאות המחקר הגדול מבין המחקרים הנזכרים. מחקר זה השווה את יעילותה של [[Tadalafil]] במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מיליגרמים לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה Tadalafil השפעה טובה יותר בשיפור תסמינים של הפרעות במתן שתן לעומת אינבו, במינון מיטבי של 5 מיליגרמים. נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב- QoL {{כ}}(Quality of Life) ובהערכה הכוללת לתרופה. מעל למינון של 5 מיליגרמים לא נצפתה תוספת שיפור משמעותית אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי.

בעבודה זו (כמו גם בשלוש העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE-5 לאינבו) לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם של השתן המבוטאת ב-Qmax. סוברים כי התרופה אינה משרה הקלה בחסימת מוצא כיס השתן (כלומר בהשפעה ישירה על בלוטת הערמונית) אלא התרופה משפיעה על פעילות שריר הדטרוזור (Detrusor) של שלפוחית השתן. 

עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים הסובלים מ[[פגיעה בחוט השדרה]] עם [[שלפוחית נוירוגנית]]. בעבודה זו נמצא כי התרופה [[Levitra]]{{כ}} (Vardenafil) שיפרה מדדים אורודינמיים כגון: לחץ דטרוזור מרבי, נפח שלפוחית השתן ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות {{הערה|שם=הערה13|Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. [[t:Vardenafil|Vardenafil]] improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043 }}.

===מחקרו של Kaplan===
עבודתם של Kaplan וחבריו{{הערה|שם=הערה14}} מדגימה את ההשפעות של מעכבי PDE-5 ושל חוסמי Alpha על הפרעות במתן שתן ועל הפרעות בזקפה ואף מצביעה על ההשפעה המצטברת של הטיפול המשולב. בעבודה זו, גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה טופלו במשך שלושה חודשים במעכבי PDE-5. הנבדקים חולקו אקראית לשלוש קבוצות: קבוצת [[Alfuzosin]], קבוצת [[Sildenafil]] וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות.
מהמחקר עלו הממצאים הבאים:
* נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS האומדים הפרעות במתן שתן בכל שלוש הקבוצות:
** בטיפול ב-[[Alfuzosin]] נרשמה ירידה של 15.6 אחוזים
** בטיפול ב-[[Sildenafil]] נרשמה ירידה של 11.8 אחוזים
** בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשמו התוצאות הטובות ביותר- ירידה של 24.1 אחוזים{{ש}}
* בבדיקת השיפור במדדי ה-IIEF האומדים את איכות הזקפה נמצא:
** בטיפול ב-Alfuzosin  נרשם שיפור קל של 16.7 אחוזים
** בטיפול ב-Sildenafil נרשם שיפור משמעותי סטטיסטית של 49.7 אחוזים
** בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשם שיפור של 58.6 אחוזים

==הטיפול במעכבי PDE-5 בהפרעות בזקפה ובהפרעות במתן שתן==
נכון לעשור הראשון של המאה ה-21, מעכבי PDE-5 הם בעלי יעילות בטיפול בהפרעות במתן שתן והם גם משמשים קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה. כמו כן, קיימות עדויות רבות בנוגע לקשר שבין הפרעות בזקפה לבין הפרעות במתן שתן וכן להופעה המקבילה של שתי התופעות. בחולים רבים הסובלים מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן תרופות מסוג מעכבי PDE-5 עשויות להוות קו טיפולי ראשון לשתי הבעיות {{הערה|שם=הערה14|Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and [[t:Sildenafil|Sildenafil]] is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723 }}. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE-5 על פני התרופות המקובלות לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית. למרות שתרופות אלו אינן מוזכרות בקווים המנחים של איגוד האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול בהגדלה שפירה של הערמונית, ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE-5 יהוו בעתיד חלק חשוב וראשוני בטיפול ואף במניעת הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלת הערמונית. 

בנוסף, ייתכן ויש יתרון לנטילה יומית של מעכבי PDE-5 להפרעות במתן שתן בשונה מנטילה בעת הצורך שהייתה מקובלת עד כה. בעשור הראשון של המאה ה-21 פורסמו מספר עבודות העוסקות ב[[טיפול יומי רציף במעכבי Continuous treatment with PDE5 inhibitors - PDE5|נטילה יומית של מעכבי PDE-5]], עבודות אלו{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}} מבוססות על שימוש במינון יומי של מעכבי PDE-5 והן תומכות בהשערה כי נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר להתוויה של הפרעות במתן שתן. 

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1717&sheetid=111  הגדלת הערמונית, הפרעות במתן שתן והטיפול עם מעכבי האנזים פוספודיאסטרז], מדיקל מדיה


{{ייחוס|ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה }}


<center>'''פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה'''</center>



 [[קטגוריה: אורולוגיה]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]