הצגת המקור של הדף "סוכרת מסוג 2 - סקירת קבוצות התרופות השונות - Type 2 diabetes - overview of the different drug groups"

{{מחלה
|שם עברי=תרופות לטיפול בסוכרת
|שם לועזי={{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|תמונה=Blue circle for diabetes.png
|כיתוב תמונה=עיגול כחול - הסמל העולמי לסוכרת
|ICD-10={{ICD10|E|10||e|10}} {{ICD10|E|14||e|10}}
|ICD-9={{ICD9|250}}
|MeSH= D003924
|יוצר הערך=ד"ר ליאור טולקין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|טיפול תרופתי בסוכרת}}
[[סוכרת]] הפכה למגפה של העולם המערבי ושיעור חולי הסוכרת עולה גם במדינות המתפתחות. לפי ארגון הבריאות העולמי יש יותר מ-420 מיליון חולי סוכרת בעולם והמספר עולה מדי שנה. מכיוון שכך, הצורך במחקר ופיתוח של תרופות חדשות לסוכרת גדול, ואכן חברות התרופות משקיעות מאמץ רב בפיתוח תרופות מגוונות למחלת הסוכרת.

בעבר הוערכו תרופות לסוכרת בעיקר על פי יכולתן להוריד את ערכי ה[[גלוקוז]] וה[[המוגלובין המסוכרר]] בדם, אך לאור העובדה שסוכרת היא במקרים רבים מחלה בעלת תסמינים מועטים, התגבש העיקרון שהמטרה בטיפול בסוכרת אינה רק הורדת ערכי הגלוקוז בדם אלא הורדת שיעור סיבוכי הסוכרת בטווח הרחוק. סיבוכים אלו כוללים פגיעה באיברים שונים כולל העיניים, הכליות, מערכת העצבים, עורקי הרגליים, הלב, המח. עיקרון חשוב נוסף הוא בטיחות התרופות. חלק מהתרופות הוותיקות לסוכרת הראו יעילות מרשימה מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז בדם אך גרמו לתופעות לוואי, בעיקר ל[[היפוגליקמיה]] ול[[עלייה במשקל]]. יש דגש מיוחד של ארגוני הבריאות על בטיחות קרדיווסקולארית ויש תרופות בעלות יעילות קרדיווסקולארית מוכחת. בבואנו לבחור טיפול תרופתי לסוכרת אנו צריכים לקחת בחשבון לא רק את יעילות התרופה בהורדת ערכי הגלוקוז בדם אלא את יעילותה בהורדת סיבוכי סוכרת, רמת הסיכון שלה להיפוגליקמיה ול[[השמנה]], הפרופיל הקרדיווסקולארי והכלייתי שלה וכן גורמים פארא-רפואיים כגון מחיר התרופה וכיסויה הביטוחי ולהתאימה למטופל העומד בפנינו. קיימים קווי הנחיה בישראל{{הערה|שם=הערה1|Mosenzon O, Pollak R. Raz I, Treatmenr of type 2 diabetes: from guidelines to position statements and back recommendations of the Israeli national diabetes council. Diabetes care 2016;39(suppl.2): SI -S8 doi: 10.2337/dcSt 3003.}} ובעולם{{הערה|שם=הערה2|American Diabetes Association. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes 201 a Diabetes Care 2018 Jan;41(Suppl 1IS28-S3Z doi: 10 2337/dci8-S003. Review.}} הנדרשים לסוגיה זו. במאמר זה אסקור את התרופות העיקריות הנמצאות בשימוש בישראל. בטבלה 1 ו-2 מפורטות שמות התרופות הגבריות והמסחריות.

==משפחות התרופות==
'''ביגואנידים - Biguanides:''' במשפחה זו תרופה אחת בלבד, מטפורמין ([[Metformin]]). מנגנון הפעולה העיקרי של המטפורמין הוא הפחתה של ייצור גלוקוז בכבד. התרופה אינה גורמת היפוגליקמיה או עלייה במשקל ויש מחקרים המעידים על יעילותה בהורדת שיעור סיבוכי הסוכרת{{הערה|שם=הערה3|UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UK-PDS 34|, Lancet 1998:352:854 86SIErratum. Lancet 1998:3S2:1558.}}. ארגוני בריאות שונים ממליצים על מטפורמין כתרופת הבחירה בקו הראשון לטיפול ברוב הסוכרתיים.

'''סולפונילאוריאה - Sulfonylurea:''' משפחה ותיקה של תרופות לסוכרת. מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא גירוי תאי בטא בלבלב להפריש [[אינסולין]]. התרופות חוסמות תעלות אשלגן על ממברנת התא ובעקבות שינוי המתח החשמלי בתא, יוני [[סידן]] נכנסים לתא דרך תעלות סידן וגורמים להפרשת אינסולין. מדובר בתרופות פוטנטיות מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז בדם ובעלות שימוש נרחב בעבר, אך בשל סיכון יתר להיפוגליקמיה השימוש בתרופות אלו פחת.

'''גלינידים - Glinides:''' תרופות אלו דומות למשפחת הסולפונילאוריאה מבחינת מנגנון הפעולה אך שונות מבחינות אחרות. מדובר בתרופות בעלות זמן מחצית חיים קצרה של כשעה ופינויין מתבצע בכבד, כך שהן מתאימות בעיקר לטיפול פרנדיאלי ולחולי כליות. גם תרופות אלו עלולות לגרום להיפוגליקמיה, אם כי פחות מאשר תרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה.

'''חסמי אלפא גלוקוזידאז - Alpha Glucosidase inhibitors:''' תרופות המפחיתות את ספיגת הגלוקוז במעי ועל ידי כך מונעות עלייה ברמת הגלוקוז בדם. [[Acarbose]] היא הנציגה היחידה מקבוצה זו בישראל. מדובר בתרופה שאינה גורמת היפוגליקמיה או לעלייה במשקל אך השימוש בתרופה מוגבל מאוד בשל תופעות לוואי גסטרואינטסטינליזת ובעיקר גזים.

'''גליטזונים - Thiazolidinediones:''' תרופות הפועלות על מנגנון חשוב בפתוגנזה של סוכרת מסוג 2. תרופות אלו מגבירות את הרגישות לאינסולין על ידי הפעלה של PPaRy. ה-[[Rosiglitazone]] שהייתה בשימוש נרחב בעבר הוצאה משימוש בשל עבודות שהציגו קשר בין התרופה לבין עלייה באירועים לבביים ותמותה{{הערה|שם=הערה4|Nissen 5E, Wolski K. Effect of rosigiitazone on the risk of myocardial Infarction and death from cardiovascular causes N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.}} (אם כי לאחר כמה שנים ברוויזה של העבודות הקשר הזה הוטל בספק). יש בשימוש תרופה אחת, ה-[[Pioglitazone]]. התרופה אינה גורמת היפוגליקמיה אך עלולה לגרום לאגירת נוזלים, לעלייה במשקל ולהחמרה ב[[אי ספיקת לב]] וכן לירידה בצפיפות העצמות. כמו כן הועלה חשד לסיכון מוגבר ל[[סרטן כיס השתן]] אך חשד זה לא הוכח.

==טבלה 1 - שמות התרופות הפומיות, הגנריות והמסחריות, הקיימות בישראל==
{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
! שם גנרי (מסחרי)!!קבוצה
|-
|Metformin (Glucophage, Glulucomin)	||Biguanides
|-
|[[Glybendamide]] (Gluben, Glibetic){{ש}}[[Glipizide]] (Glucorite) {{ש}}[[Glimepiride]] (Amaryl)
|Sulfonylureas
|-
|[[Repaglinide]] (novonorm)	||Non Sulfonylurea Insulin Secretagogue
|-
|Acarbose (Prandase)	||Alpha Glucosidase Inhibitors
|-
|Pioglitazone (Actos)	||Thiazolidinediones
|-
|[[Sitagliptin]] (Januvia) {{ש}}[[Vidagliptine]] (Galvus) {{ש}}[[Saxagliptin]] (Onglyza) {{ש}}[[Linagliptin]] (Trajenta)
|DPP4 Inhibitor
|-
|Sitagliptin+Metformin (Januet, Januet XR) {{ש}}Vildagliptin+Metformin (Eucreas){{ש}}Linagliptin+Metformin (Trajenta Duo)
|DPP4 Inhibitor + Metformin
|-
|[[Dapagliflozin]] (Forxiga) {{ש}}[[Empagliflozin]] (Jardiance)	||Sodium Glucose Transporter 2 (SGLT2) Inhibitor
|-
|Dapagliflozin+Metformin (Xigdu) {{ש}}Empagliflozin+Metformin (Jardiance)	||SGLT2 Inhibitor+Metformin
|-
|Empagliflozin+Linagliptin (Glyxambi)||SGLT2 lnhibitor+DPP4 Inhibitor
|}

==טבלה 2 - שמות התרופות הניתנות בזריקה, הננריות והמסחריות, הקיימות בישראל==

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
! שם גנרי (מסחרי)!!קבוצה
|-
|Liraglutide (Victoza){{ש}}Exenatide XR (Bydureon){{ש}}Duiaglutide (Trulicity)||GLP1- Agonists
|-
|Liraglutide+Degludec (Xultophy){{ש}}Lixisenatide+Glargine (Soliqua)||GLP1- Agonists+Basal Insulin
|-
|Glargine 100u/ml (Lantus){{ש}}Glargine 100u/ml Biosimilar (Basaglar){{ש}}Glargine 300u/ml (Toujeo){{ש}}Detemir (Levemir){{ש}}Degludec (Tregludec)||Long acting (Basal) Insulin
|-
|Lispro (Humalog){{ש}}Aspart (Novorapid){{ש}}Glulisine (Apidra)||Short acting Insulin
|-
|Aspart+NPH (Novomix 50,30){{ש}}Lispro+NPH (Humalog Mix 50,25)||Combination Insulin
|}

==תרופות הפועלות על בסיס האפקט האינקרטיני==
אפקט זה מתאר את התופעה שגלוקוז הניתן דרך הפה גורם לעלייה מוגברת של אינסולין ביחס לגלוקוז המוזרק ישירות לווריד. האחראים לתופעה זו הם הורמונים (1-GLP ו-GlP) המופרשים מהמעי כתגובה למעבר של מזון במעי וגורמים להפרשה נוספת של אינסולין מהלבלב. אפקט זה מופחת בסוכרתיים וניסיונות להגברתו הפיקו שתי קבוצות של תרופות. האחת מעכבת את האנזים המפרק ([[DPP-4 inhibitors]]) והשנייה [[GLP-1 analogue|אנלוגים להורמון GLP-1]].

;DPP (Dipeptidyl peptidase) 4 Inhibitors
תרופות אלו חוסמות את האנזים המפרק את ההורמונים ה[[אינקרטינים]] בדם ועל ידי כך מאריכות את פעולתם. האפקט האינקרטיני אינו פועל ברמות נמוכות של גלוקוז בדם כך שתרופות אלו אינן גורמות להיפוגליקמיה. מחקרים שונים הראו בטיחות קרדיווסקולארית לתרופות מקבוצה זו{{הערה|שם=הערה5|Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB. Engel SS. Garg J. Josse R. Kaufman KD. Koglin J, Korn 5, Lachin JM, McGuire DK. Pencina MJ. Standi E. Stein PP. Suryawanshi S. Van de Werf F, Peterson ED. Holman RR:TECOS 5tudy Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul I6:373(3):232 42. doi:10.1056/NEJMoalSOI352.}}. קיימים בשוק תכשירים המשלבים מטפורמין עם חסם DPP4.

;GLP-1 Agonists
תרופות אלו ניתנות בזריקה תת-עורית יומית או שבועית ומגבירות את האפקט האינקרטיני ללא הגברה משמעותית בסיכון להיפוגליקמיה. קבוצת התרופות הזאת פוטנטית יותר מאשר חסמי ה-DPP4 ויש להן יתרון נוסף בכך שעל ידי האטת ריקון הקיבה ופעולה ישירה על מרכז השובע במח, הן גורמות לירידה בתיאבון ובעקבות זאת ל[[ירידה במשקל]]. תרופות מקבוצה זו הראו בטיחות קרדיווסקולארית ותרופה אחת אף הדגימה ירידה בסיכון למוות מסיבה קרדיווסקולארית{{הערה|שם=הערה6|Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P. Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee: LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28:375(41:31722. doi: 10.1056/ NEJMoal603827}}.

;חסמי SGLT2 {{כ}} - Sodium Glucose co-Transporter 2 inhibitors
תרופות החוסמות את התעלה העיקרית בכליה שאחראית לספיגה בחזרה של גלוקוז שעבר סינון גלומרולוגי ועל ידי כך ריכוז הגלוקוז בשתן עולה ואילו ריכוזו בדם יורד. למנגנון פעולה זה, שאינו קשור לפעולת אינסולין, יתרונות חשובים הכוללים ירידה משמעותית ברמות הגלוקוז בדם ללא הגברת הסיכון להיפוגליקמיה, נטייה לירידה במשקל (בשל איבוד קלוריות בשתן) וירידה קלה בערכי לחץ הדם. בעבודות שבדקו טיפול ב-Empagliflozin בסוכרתיים בעלי סיכון קריווסקולארי גבוה נצפתה ירידה משמעותית בתמותה קרדיווסקולארית ובאשפוזים בשל אי ספיקת לב{{הערה|שם=הערה7|Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26, 373(221:2117-28. doi: 0.1056/NEJMoal504720.}}. וכן בלימה של נזק כלייתי מהסוכרת. תופעות הלוואי העיקריות כוללות עלייה מסוימת בשכיחות זיהומים גניטליים וזיהומים בדרכי השתן. תופעת לוואי נדירה אך משמעותית היא התפתחות של Diabetic Ketoacidosis שעלולה להתרחש גם ברמות תקינות של גלוקוז בדם. קיימות בשוק תכשירים המשלבים מטפורמין עם 2-SGLT.

; אינסולין (insulin)
קבוצה של תרופות פוטנטיות לסוכרת הניתנות בזריקות תת-עוריות. אנו יודעים שעוד טרם שמטופל עומד בקריטריונים לאבחנה של [[סוכרת מסוג 2]] יש ירידה משמעותית בתפקוד תאי הבטא ובעת האבחנה תפקוד תפקוד תאי בטא עשוי להגיע לפחות מ-50 אחוזים ומכאן ההיגיון לטיפול באינסולין גם בסוכרת מסוג 2.

תופעות הלוואי העיקריות של אינסולין הן היפוגליקמיה ועלייה במשקל. ניתן לחלק את תכשירי האינסולין ל-3 קבוצות:
# אינסולין ארוך טווח
# אינסולין קצר טווח
# אינסולין משולב
*'''אינסולין בזאלי''' - בעבר האינסולין היחיד בעל זמן פעולה ארוך היה ה-NPH אך משך פעולתו היה סביב חצי יממה ונדרשו 2 זריקות לכיסוי 24 שעות. כמו כן עצמת פעילותו לא הייתה אחידה לאורך זמן הפעולה והסיכון להיפוגליקמיה היה יחסית גדול. בהמשך פותחו תכשירי אינסולין בזאלי אנלוגים שנתנו כיסוי ארוך יותר עם פעילות דומה במשך רוב שעות היממה. התכשיר הראשון מסוג זה היה Glargine ומחקר גדול הוכיח לגביו בטיחות קרדיווסקולארית{{הערה|שם=הערה8|Gerstein H, Vusuf S. Riddle MC. Ryden L. Bosch J: The ORIGIN Trial investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemla. N Engl J Med 2012:367:319-328}}. לאחר מכן פותח ה-Detemir הנפוץ לשימוש גם ב[[היריון]]{{הערה|שם=הערה9|Mathiesen ER, Hod M, Ivanisevic M, Ouran Garcia 5, Brondsted L, Jovanovic L, Damn P, McCance OR. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 ptegnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012 Oct:35IIO):20l2-7. Epub 2012 Jul 30}}. בהמשך פותח האינסולין ה-Biosimilar הראשון הדומה מבחינה ביולוגית ל-Glargine{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Rosenstock J, Hollander P, Bhargava A, Hag LL, Pollom RK, Zielonka JS, Huster WJ, Prince MJ. Similar efficacy and safety of LY2963016 insulin glargineand insulin glargine (Lantus'i in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or previously treated with Insulin glargine: a randomized, double-blind controlled trial (the ELEMENT 2 study). Diabetes Obes Metab.2015 Aug:t7(8l:734-4I. doi: 10.1 llt/dom.12482.}}. פותחו תכשירי הדור הבא של קבוצת האינסולין הבזאלי ה-Toujco וה-Degludec הנותנים זמן פעולה מעבר ל-24 שעות, רמה עוד יותר אחידה במשך היממה וגמישות בזמן ההזרקה עם בטיחות קרריווסקולארית מוכחת{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה11|Marso 5F. McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS.PieberTR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted 5, KvistK, Buse JB; DEVOTE Study Group. Design of DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) DEVOTE t. Am Heart J. 2016 Sep;179:175-83. doi: 10.1016/j,ahj.2016.06.004}}
*'''אינסולין קצר טווח''' - אינסולין המיועד לכיסוי ארוחה. בעבר השתמשו ב-Regular insulin שהיה קצר טווח יחסית ל-NPH אך החל לפעול רק כ-30 דקות לאחר הזרקתו, שיא פעולתו כ-4-2 שעות לאחר הזרקתו ומשך פעולתו עד 8 שעות. פותחו תכשירי אינסולין קצר טווח אנלוגים להם תחילת פעולה מהירה תוך כ-10 דקות. שיא פעולה לאחר כשעה ומשך פעולה עד 4 שעות. תכשירים אלו נוחים יותר למטופל ובעלי סיכון נמוך יותר להיפוגליקמיה מאשר ל-Regular insulin
*'''אינסולין משולב''' - תכשירים אלו משלבים אינסולין אנלוגי קצר טווח עם NPH כיחסים קבועים ומיועדים להזרקה בין 2–3 פעמים ביום. תכשירים אלו מגבילים את היכולת לשנות מינון של כל סוג בפני עצמו ומתאימים בעיקר למטופלים האוכלים ארוחות מסודרות וקבועות
*'''תרופות המשלבות אינסולין ארוך טווח ו-GLP-1 Agonists''' - קבוצה חדשה של תרופות שנכנסה לשימוש. היתרון בתרופות אלו הוא שמקבלים את היתרונות של שתי תרופות בהזרקה אחת. מחד אינסולין ארוך טווח השומר על ערכי גלוקוז בסיסיים קבועים, ומאידך GLP-1 Agonist עם השפעה על ערכי גלוקוז גם לאחר ארוחות. העלייה ההדרגתית במינון מאפשרת איזון מיטבי הענות משופרת ופחות תופעות לואי מאשר שימוש נפרד במרכיבי התכשיר{{הערה|שם=הערה12|Gough SC. Bode B. Woo V. Rodbard HW, Linjawi S. Poulsen P. Damgaard LH. Buse JB: NN9068-3697 (DUAL I) trial investigators. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insu-tin-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 Nov;371111:2926-33. doi: 10.2337/dcl4 0785}}{{הערה|שם=הערה13|Rosenstock J. Aronson R. Grunberger G, Hanefeld M, Piatti P, Serusctat P. Cheng X. Zhou T, Niemoeller E, Souham! E, Davies M: LixiLan-0 Trial Investigators. Benefits of LixiLan, a Tltratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixlLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care. 2017 Jun:40[6):809. doi: 10.2337/dcl7erO6c}}

==סיכום==
במאמר זה נסקרו קבוצות התרופות המשמשות לטיפול בחולי הסוכרת נכון ל-2018. תוארו מנגנוני הפעולה של התרופות השונות ופורטו היתרונות והחסתנות שלהן. דגש מיוחד ניתן לתרופות להן יתרון מוכח במניעת תחלואה או תמותה קרדיווסקולארית. כעת נשאר רק להתאים למטופל הנכון את התרופה הנכונה.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד"ר ליאור טולקין, אנדוקרינולוג ורופא סוכרת, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים ושרותי בריאות כללית רמלה}}


פורסם ב-[http://www.themedical.co.il/magazines/sal2019/html5/index.html חוברת סל הבריאות] עמ' 34

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]