הצגת המקור של הדף "סרטן דרכי שתן מקומי מתקדם או גרורתי - טיפול באנפורטומאב ודוטין"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=TransCellCaMark.png
|כיתוב תמונה=קרצינומה של תאי מעבר של שלפוחית השתן. הלבן בשלפוחית השתן הוא ניגוד.
|שם עברי=Enfortumab vedotin לטיפול בסרטן דרכי שתן מקומי מתקדם או גרורתי
|שם לועזי=
|שמות נוספים=PADCEV) Enfortumab vedotin) לטיפול בסרטן דרכי שתן מקומי מתקדם או גרורתי
|ICD-10= {{ICD10|C67}}
|ICD-9={{ICD9|188}}
|MeSH=D001749
|יוצר הערך=ד"ר דוד סריד
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן במערכת השתן}}
על פי נתונים אפידמיולוגיים מישראל (עדכון לרישום לאומי של סרטן שלפוחית השתן, 1996-2018){{כ}}{{הערה|שם=הערה1|https://www.health.gov.il/PublicationsFiles/bladder-cancer1996-2018.pdf}} סרטן שלפוחית השתן הוא החמישי בשכיחותו בישראל ושכיח יותר בגברים בהשוואה לנשים, בין היתר בשל הקשר החזק שבין עישון לבין היארעות המחלה. מחלה זו מופיעה לרוב בעשור השישי או השביעי לחיים. עישון ממושך הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר למחלה. בשנת 2019 אובחנו 1,791 חולים בסרטן שלפוחית השתן, מתוכם 51% (918 חולים) עם סרטן חודרני (נתוני רישום סרטן לאומי לשנת 2019). בשנת 2018 נפטרו בישראל 401 חולים בשל סרטן שלפוחית השתן, 77% מהם גברים. שיעור התמותה בגברים גבוה פי ארבעה ויותר בהשוואה לנשים.

שיעור הישרדות במחלה נמצא בקורלציה לשלב המחלה - שיעור התמותה עולה ככל שהסרטן מפושט יותר. בגילוי מוקדם של המחלה, ההישרדות לחמש שנים טובה - 96%. בחולים עם סרטן דרכי שתן גרורתי (mUC), מהלך המחלה אלים הרבה יותר ושיעור התמותה עולה בצורה דרמטית. הישרדות חציונית היא כ־14 חודשים בלבד. שיעור הישרדות לחמש שנים בנוכחות גרורות מרוחקות עומד על 8.9% על פי SEER {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html}}.

==קו טיפול ראשון==
חולים אשר יכולים לקבל [[ציספלטין]] שורדים יותר. בחולים אלה, הטיפול הראשוני המועדף, המהווה סטנדרט עולמי, הוא טיפול כימותרפי המבוסס ציספלטין. הכימותרפיה הנ"ל ניתנת לרוב בארבעה עד שישה מחזורי טיפול{{הערה|שם=הערה3|Bladder cancer ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Powles T, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Annals of Oncology (2021), doi:
https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.11.012}}. לאחר מכן היה נהוג להפסיק בטיפול ועם התקדמות המחלה לעבור לקו טיפול שני באימונותרפיה. בחולה שמחלתו לא התקדמה בטיפול בקו ראשון כימותרפי (Platinum based Chemotherapy), הסטנדרט הטיפולי המקובל הוא טיפול אחזקה עם אימונותרפיה [[Avelumab]].

==טיפול אחזקה עם Avelumab==
הטיפול ב־[[Avelumab]] שיפר משמעותית את הישרדות המטופלים שהיו בקבוצת הטיפול האחזקה לעומת טיפול תומך עד התקדמות, כאשר שיעור המטופלים ששרדו לאחר 30 חודשים היה 43% בקבוצת ה־Avelumab לעומת 33% בקבוצת הביקורת, עם הישרדות חציונית של 23.8 חודשים לעומת 15 חודשים. מחקר זה הוביל לאישור טיפול אחזקתי ב־Avelumab על ידי ה־FDA וגישה זאת אומצה כטיפול מקובל בסרטן כיס שתן גרורתי{{הערה|שם=הערה4|T. Powles, S.H. Park, E. Voog, C. Caserta, B.P. Valderrama. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020; 383:1218-30. September 18, 2020.}}.

חולים בקו ראשון שאינם מתאימים לקבל ציספלטין הוגדרו כ-Cisplatin Ineligible. כ־40% עד 50% מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול בציספלטין לאור פוטנציאל תופעות הלוואי הגבוה של התרופה הנ"ל{{הערה|שם=הערה5|Galski et al. Treatment of Patients With Metastatic Urothelial Cancer "Unfit” for Cisplatin-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 29:2432-2438. 2011 by American Society of Clinical Oncology}}. אופציות הטיפול עבורם הן:
#משלב [[Carboplatin]]-[[Gemcitabine]] - יעילות משלב זה הוכחה במחקר EORTC שבדק את יעילות משלבי קרבופלטין ב־238 חולים עם אי ספיקת כליות ודרגת תפקוד נמוכה. נמצאה תגובה של 40% לטיפול. משלב קרבופלטין-גמציטבין נסבל טוב יותר מהאחרים והיה בעל יעילות דומה. יעילות זו נתמכת גם בעבודות אחרות. בעבודה פאזה 2 שבדקה יעילות המשלב קרבופלטין-גמציטבין נצפתה תגובה כוללת של 38%, זמן חציוני להתקדמות מחלה 5.8 חודשים וזמן הישרדות חציוני של 9.3 חודשים בלבד{{הערה|שם=הערה6|De Santis et al. Randomized Phase II/III Trial Assessing Gemcitabine/Carboplatin and Methotrexate/Carboplatin/Vinblastine in Patients with Advanced Urothelial Cancer Who Are Unfit for Cisplatin-Based Chemotherapy: EORTC. J Clin Oncol 30:191-199 2011}}{{הערה|שם=הערה7|Bamias Et al. The Combination of Gemcitabine and Carboplatin as First-Line Treatment in Patients with Advanced Urothelial Carcinoma. 2005 American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.21604 Published online 7 December 2005}}
#תרופות מסוג מעכבי Programmed) PDL1 1 cell death ligand) - ההתוויה של משרד הבריאות לטיפול עם מעכבי PDL1 בקו ראשון בחולים עם סרטן גרורתי של דרכי השתן או מתקדם מקומית היא:
#*[[Pembrolizumab]] - למטופלים שאינם יכולים לקבל ציספלטין שהגידול מבטא רמות CPS מעל 10 או שאינם יכולים לקבל כל כימותרפיה מבוססת פלטינום ללא התייחסות לסטטוס CPS. התגובה לטיפול ב-pembrolizumab בקו הראשון בחולים שלא יכלו לקבל ציספלטין, נבדקה במחקר 052-KENOTE. שיעור התגובה היה 29%. תגובה חלקית 22%, תגובה מלאה 7%{{הערה|שם=הערה8|Keytruda Spc MOH approved}}
#*[[Atezolizumab]] - למטופלים שאינם יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת ציספטין והגידול שלהם מבטא רמות 5<PDL1. התגובה הכללית ל־Atezolizumab במחקר פאזה 2 IMvigor210 הייתה 23%, 6% הגיבו תגובה מלאה, 9% תגובה חלקית
#טיפולים אחרים - מחקרים קליניים, טיפול תומך{{הערה|שם=הערה9|Tecentric Spc MOH approved}}

==התקדמות בגישה הטיפולית בקו הראשון==
ה־FDA אישר אופציה טיפולית נוספת לחולים אלה עם la/mUC שאינם יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת על ציספלטין, הכולל משלב טיפולי בין ([[Enfortumab Vedotin]] (EV
P) + [[Pembrolizumab]]).

קיים רציונל ביולוגי חזק שתומך בשילוב של UADC {{כ}}(Antibody Drug Conjugate) עם אימונותרפיה כדי לשפר את תוצאות הטיפול.

ADCs מתקשרים עם תאים סרטניים ותאי מערכת החיסון על ידי יצירת מנגנונים כגון מוות של תאים אימונגניים, ציטוטוקסיות תלוית נוגדנים והפעלת תאים דנדריטיים, ובסופו של דבר מספקים סינרגיה פוטנציאלית עם אימונותרפי. הם מגבירים את החדירה של תאי T למיקרו־סביבה של הגידול, בעוד שמעכבי מחסום חיסוני (Checkpoint Inhibitors), כדוגמת pembrolizumab, ממריצים מחדש תאי T מותשים. בכך משתפרת התגובות החיסוניות האנטי־סרטנית{{הערה|שם=הערה10|Nicolo et al. Combining antibody-drug conjugates with immunotherapy in solid tumors: current landscape and future perspectives. Cancer Treatment Reviews. Volume 106, May 2022, 102395}}.

יעילות הטיפול ב־EV+P בחולים שאינם יכולים לקבל ציספלטין נבדקה במחקר 103-EV. תוצאות מעודכנות של המחקר פורסמו בכנס ASCO ביוני 2022. במחקר השתתפו 151 חולים אשר טופלו באופן רנדומלי ב־EV+P{{כ}} (76 חולים) או EV{{כ}} (73 חולים). כעבור 12 חודשי טיפול:  80% החולים שקיבלו משלב EV+P היו בחיים; 55% מהחולים שקיבלו משלב EV+P שרדו ללא התקדמות מחלה; 64% מהחולים שקיבלו משלב EV+P עדיין הגיבו לטיפול. חציון הישרדות כללית, הישרדות ללא התקדמות ותגובה עדיין לא התקיימו בשלב זה של המחקר. נכון לחודש יולי 2023, המחקר ממשיך להתקיים{{הערה|שם=הערה11|Friedlander T et al. Poster Presentation at 2023 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2023; Abstract #4568}}.

[[קובץ:Enfortumab 1.jpg|מרכז|400px]]

==פרופיל הבטיחות של הטיפול==
תופעות הלוואי השכיחות ביותר (הופיעו ב־20% מהחולים ומעלה) בחולים שקיבלו משלב EV+P היו: [[עייפות]], [[פריחה]], [[נוירופתיה פריפרית]], [[נשירת שיער]], [[ירידה במשקל]], [[גרד]], [[ירידה בתיאבון]], [[שלשולים]], [[בחילות]], [[אנמיה]], [[יובש בעיניים]] ו[[עור יבש]]; תופעות עוריות - 67%; נוירופתיה פריפרית - 60%; תופעות עיניות - 26%; [[היפרגליקמיה]] - 14%. תופעות לוואי חמורות הופיעו ב־23% מחולים שקיבלו EV+P וב־15% מהחולים שקיבלו EV. תופעות לוואי שהובילו למוות - 3.9% במשלב EV+P: דלקת ברקמת הריאה, אי ספיקה נשימתית, אלח דם וב־2.7% בזרוע EV.

בחודש מאי 2023 בוצע עדכון בהנחיות NCCN לטיפול בסרטן דרכי השתן. על סמך עדכון זה, הטיפול במשלב Enfortumab vedotin + Pembrolizumab הוא אופציה מועדפת בחולים עם סרטן מקומי מתקדם או גרורתי של דרכי השתן, אשר אינם יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת על ציספלטין כקו טיפול ראשון{{הערה|שם=הערה12|NCCN guidelines Bladder Cancer Version 3.23 - May 23. Available at bladder.pdf (nccn.org).}}.

[[קובץ:EV P PFS1.png|מרכז|400px]]

מחקר פאזה שלישית 302-EV התקיים אך טרם פורסמו תוצאותיו. המחקר הוא מחקר רנדומלי גלובלי רב מרכזי שבו נבדקת יעילות המשלב EV+P בחולים עם la/mUC אשר יכולים לקבל כימותרפיה מבוססת ציספלטין. המחקר התקיים גם ב־11 מרכזים בישראל ותוצאותיו טרם פורסמו (נכון למאי 2023). משלב זה נבחן באופן רחב גם במספר מחקרים קליניים בשלבים טרום ניתוחיים. מרכזים רבים בישראל משתתפים במחקרים האלה.

[[קובץ:Enfortumab3.png|מרכז|400px]]

==יעילות Enfortumab vedotin {{כ}}(EV) בחולים שנחשפו לשני קווי טיפול קודמים==
מחקר 301-EV אשר בחן יעילות של Enfortumab vedotin היה ניסוי אקראי, שלב III מבוקר פתוח, שכלל מטופלים עם קרצינומה אורותליאלית מתקדמת מקומית או גרורתית שקיבלו כימותרפיה קודמת המבוססת על פלטינום והתקדמות מחלה במהלך או אחרי טיפול במעכבי PD-1/L1. המטופלים שגויסו חולקו באקראי באופן של 1:1 כדי לקבל 1.25 Enfortumab vedotin מ"ג/ק"ג בימים 1, 8 ו־15 של כל מחזור של 28 יום, או כימותרפיה סטנדרטית שנבחרה על ידי החוקר, עם ,Docetaxel Paclitaxel או Vinflunine.
מטרה עיקרית של המחקר הייתה להוכיח הארכת תוחלת החיים בקבוצה שקיבלה EV עם מספר מטרות המשניות כולל PFS שהוערך על ידי חוקרים לפי RECIST v1.1, כמו גם בטיחות וסבילות.

המטופלים חולקו באקראי: 608 חולים עם UC מתקדם מקומי או גרורתי ל־n=301) EV) או כימותרפיה (307=n). נכון לנתונים מ־30 ביולי 2021, התרחשו 444 מקרי מוות (207 = EV, n; כימותרפיה, 237 = n). כבר באנליזה הסטטיסטית הראשונה המתוכננת מראש המחקר השיג את מטרתו ותוצאתו פורסמו בעיתון NEJM{{כ}}{{הערה|שם=הערה13|	Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. Thomas Powles, et al. N Engl J Med 2021; 384:1125-1135.}}.

בפרסום עדכני של המחקר ב־ASCO2022 עם מעקב חציוני של 23.75 חודשים, שרידות חציונית הייתה ארוכה משמעותית בקרב חולים שקיבלו EV (12.91 חודשים) בהשוואה לכימותרפיה (8.94 חודשים), הבדל של 3.97 חודשים והפחתה של סיכויי תמותה ב־30% (0.704-HR). הנתונים המעודכנים האלה למעשה מאשרים את כל הנתונים המקוריים של הפרסום הראשון ב־ NEJM עם שיפור של כ־10% בהישרדות לשנתיים עבור חולים שטופלו ב-EV {{כ}}{{הערה|שם=הערה14|ASCO 2022: Long-Term Outcomes in EV-301: 24-Month Findings From the Phase 3 Trial of Enfortumab Vedotin Versus Chemotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. Presented by: Jonathan E. Rosenberg, MD}}.

[[קובץ:Enfortumab 4.jpg|מרכז|600px]]

בנוסף, היתרון בשרידות בקבוצה של EV נשמר ברוב תת-הקבוצות שצוינו מראש. חל שיפור גם בזמן להתקדמות המחלה (PFS) אשר השתפר באופן משמעותי עם EV (חציון 5.55 חודשים) לעומת כימותרפיה (חציון 3.71 חודשים) (0.632 = HR).

שיעור התגובה לטיפול היה גבוה, כאשר 40.6% הגיבו לטיפול בזרוע המחקר לעומת 17.9% בזרוע הכימותרפיה. התגובה לטיפול בדרך כלל היא מוקדמת ובמרבית החולים נצפתה כבר בהדמיה הראשונה, לאחר שמונה שבועות.

יתרה מכך, שיעורי תופעות לוואי הקשורות לטיפול (TRAEs; 93.9% לעומת 91.8%), כולל TRAEs רציני (22.6% לעומת 23.4%), היו דומים בין זרועות הטיפול. TRAEs בדרגה גבוהה (דרגה 3) התרחשו ב־50% מהחולים בשתי הקבוצות. תופעות הלוואי אינן חמורות בדרך כלל וכוללות פריחה מפושטת, נימול באצבעות (נוירופתיה פריפרית), עלייה בערכי סוכר ובחילות{{הערה|שם=הערה14}}. תופעות אלו משתפרות עם הפסקות הטיפול. ניהול מקצועי והשגחה צמודה על מטופלים (במיוחד בשלושה חודשים הראשוניים) מאפשרים זיהו מוקדם של תופעות הלוואי וטיפול יעיל יותר בהם.

[[קובץ:Enfortumab 5.jpg|מרכז|400px]]

איכות החיים נשמרה במהלך הטיפול במחקר עם חולים שקיבלו Enfortumab vedotin.
לחולים שטופלו ב-Enfortumab vedotin היו הפחתות מובהקות סטטיסטית בתסמיני כאב בהשוואה לחולים שטופלו בכימותרפיה, אולם לחולים שטופלו ב־Enfortumab vedotin היה ירידה משמעותית יותר בתיאבון. יותר מטופלים אישרו באופן מובהק שיפור ברוב התחומים, עם שיפורים בעלי משמעות קלינית גבוהים פי 1.6 עד פי 2.7 בכל ציוני התפקוד ורוב הסימפטומים{{הערה|שם=הערה15|ASCO 2021: Quality of Life, Functioning, and Symptoms in Patients with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma from EV-301: A Randomized Phase 3 Trial of Enfortumab Vedotin vs Chemotherapy.
Presented by: Ronac Mamtani, MD, MSCE Assistant Professor of Medicine at the Hospital of the University of Pennsylvania
}}.

[[קובץ:Enfortumab 6.jpg|מרכז|400px]]

עבודה של REAL WORLD DATA מ־23 מרכזים באירופה סיכמה את יעילות EV) Enfortumab Vedotin) ב־125 חולים. התוצאות היו דומות לתוצאות מניסויים קליניים של פאזה 3 לגבי הבטיחות והיעילות של טיפול זה{{הערה|שם=הערה16|Zschabitz S et al. Enfortumab Vedotin in Metastatic Urothelial Carcinoma: Survival and Safety in a European Multicenter Real-world Patient Cohort. Eur Urol Open Sci. 2023 May 17;53:31-37. doi: 10.1016/j.euros.2023.04.018. PMID: 37441344; PMCID: PMC10334227. }}.

'''לסיכום''', Enfortumab Vedotin (EV) הוא טיפול יעיל ומאריך חיים תוך כדי שמירה על איכות החיים עבור מטופלים עם מחלה מסכנת חיים שמיצו את אפשרויות הטיפול הקיימות בקווים הקודמים. התרופה מציגה את יעילותה הרבה בקווים מוקדמים יותר של מחלה, במיוחד בשילוב עם אימונותרפיה (Pembrolizumab). צפויים פרסומים נוספים בנוגע ליעילות התרופה בקווים המוקדמים עם פוטנציאל להפוך ל־soc חדש.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר דוד סריד, מנהל תחום אורולוגיה אונקולוגית במערך האונקולוגי, המרכז הרפואי איכילוב-תל אביב}}

<center>'''פורסם ב[https://cdn.doctorsonly.co.il/2023/11/sal-2024.pdf חוברת סל בריאות 2024], עמוד 83'''</center>

'''הכתבה בחסות חברת אסטלס פארמה ישראל בע"מ. הכותב מביע את דעתו באופן עצמאי. תוכן מאמר זה נועד לספק מידע קליני הרלוונטי לצורכי דיונים הנוגעים למימון ציבורי של התכשיר טרם האישור הרגולטורי של המוצר.'''

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:אורולוגיה]]