הצגת המקור של הדף "גישה כירורגית לחולה עם קשר זקיף נגוע - Surgical approach to the patient with an infected sentinel node"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Melanoma.jpg|250 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=הגישה הכירורגית לחולה עם קשר זקיף נגוע
|שם לועזי=The surgical approach to the patient with an infected sentinel node
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר עינת כרמון
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מלנומה}}
==מבוא==
הגישה הניתוחית ההיסטורית ל[[מלנומה]] בעבר הייתה רדיקלית, הן בהתייחס לגידול הראשוני בעור והן ביחס לקשריות הלימפה האזוריות. בהיעדר טיפול סיסטמי יעיל, הסרה ניתוחית נרחבת נחשבה לטיפול היחיד שעשוי להביא לריפוי ממלנומה. אולם חל שינוי ניכר בגישה הניתוחית לקשריות הלימפה האזוריות בחולים עם מלנומה.

דיסקציה אלקטיבית של קשריות לימפה אזוריות במלנומה (ELND, Elective Lymph Node Dissection), דהיינו, הסרת כל קשריות הלימפה מאגן הניקוז האזורי, הייתה מקובלת בחולי מלנומה ללא מעורבות מאקרוסקופית של קשריות הלימפה במטרה למנוע הופעת גרורות עתידיות. במספר עבודות רטרוספקטיביות נצפה יתרון בהישרדות לחולים שעברו דיסקציה אלקטיבית של קשריות הלימפה{{הערה|שם=הערה1|Balch CM, Soong SJ, Milton GW, et al. A comparison of prognostic factors and surgical results in 1,786 patients with localized (stage 1) melanoma treated in Alabama, USA and New South Wales, Australia. Ann Surg. 1982 Dec;196(6):677-84.}}{{הערה|שם=הערה2|McCarthy WH, Shaw HM, Milton GW. Efficacy of elective lymph node dissection in 2,347 patients with clinical stage 1 malignant melanoma. Surg Gynecol Obstet. 1985 Dec;161(6):575-80.}}{{הערה|שם=הערה3|Drepper H, Kohler CO, Bastian B, et al. Benefit of elective lymph node dissection in subgroups of melanoma patients. Results of a multicenter study of 3,616 patients. Cancer. 1993 Aug;72(3):741-9.}}, עם זאת, מספר עבודות אקראיות פרוספקטיביות שהשוו ELND מול כריתה מקומית רחבה בלבד של הנגע הראשוני לא הראו יתרון בהישרדות{{הערה|שם=הערה4|Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Inefficacy of immediate node dissection in stage 1 melanoma of the limbs. N Engl J Med. 1977 Sep 22;297(12):627-30.}}{{הערה|שם=הערה5|Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, et al. Lymphadenectomy in the management of stage I malignant melanoma: a prospective randomized study. Mayo Clin Proc. 1986 Sep;61(9):697-705.}}{{הערה|שם=הערה6|Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg. 1996 Sep;224(3):255-63.}}.

==ביופסיה של קשרית הזקיף==
משנות ה-90 של המאה ה-20 התקבלה הגישה של ביופסיה של קשרית הזקיף (Sentinel Lymph Node Biopsy - SLNB) בחולי מלנומה, שהוצגה לראשונה על ידי ד"ר מורטון ושות' ב-1992{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992 Apr;127(4):392-9.}}. התערבות מסוג זה מאפשרת בחינה של קשריות הלימפה האזוריות לנוכחות גרורות מיקרוסקופיות, תוך הימנעות מהתחלואה הכרוכה בדיסקציה מלאה, בחולים בהם לא נמצאה גרורה בקשרית הזקיף. בחולים עם קשרית זקיף נגועה היה מקובל להשלים דיסקציה של אגן הניקוז המעורב.

ב-2014 פורסמו תוצאותיו של מחקר רב מרכזי מבוקר, MSLT-I, שהשווה ביופסיה של קשרית הזקיף (SLNB) מול מעקב, בחולים עם מלנומה בעובי בינוני (Breslow{{כ}} 1.2-3.5 מילימטר) ועבה (Breslow{{כ}}>3.5 מילימטר), ללא מעורבות קלינית של קשריות הלימפה האזוריות{{הערה|שם=הערה8|Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of sentinel lymph node biopsy versus observation in melanoma. N Engl J Med. 2014 Feb 13;370(7):599-609.}}. בניתוח הנתונים עבור כלל החולים, לא הודגם יתרון בהישרדות חולים שעברו SLNB בהשוואה לחולים בזרוע המעקב (הישרדות ספציפית למלנומה 81.4 אחוזים מול 78.3 אחוזים ב-10 שנים, בהתאמה). עם זאת, בקבוצת החולים עם מלנומה בעובי בינוני הודגם יתרון הישרדותי מובהק לחולים בהם נמצאה קשרית זקיף מעורבת (16 אחוזים מכלל החולים), בהשוואה לחולים שעברו דיסקציה עם הופעת מחלה קלינית (הישרדות ספציפית למלנומה 69.8 אחוזים מול 57.5 אחוזים ב-5 שנים, 0.006=P). בחולים עם מלנומה עבה (Breslow{{כ}}>3.5 מילימטר), לא נצפה הבדל בהישרדות בין הקבוצות.

בניתוח הנתונים לא נכללה קבוצה קטנה אך משמעותית של חולים, בהם נמצאה קשרית זקיף ללא גידול אך פיתחו גרורות לימפטיות בתקופת המעקב (false negative sentinel node). בקבוצה זו הפרוגנוזה הייתה רעה במיוחד. בהשוואה של שיעורי ההישרדות ללא מחלה (disease free survival), נמצא הבדל משמעותי - 71.8 אחוזים בקבוצה שעברה SLNB, מול 64.7 אחוזים בקבוצת המעקב (0.01=P). בחולים שעברו SLNB, זוהתה מעורבות לימפטית והתבצע ניתוח בשלב מוקדם, לכן מחלתם לא באה לידי ביטוי קליני.

על אף היעדר יתרון בהישרדות ל-SLNB מול מעקב בכלל החולים, עבודה זו מדגימה שוב, כי מעורבות של קשרית הזקיף היא הגורם הפרוגנוסטי המשמעותי ביותר בחולי מלנומה ללא מעורבות לימפטית מאקרוסקופית.

==השלמת דיסקציית קשריות לימפה בחולים עם קשריות זקיף נגועות==
ביצוע דיסקציה מלאה של קשריות לימפה באגן הניקוז, במקרה של מעורבות הזקיף, הייתה מקובלת. המטרה העיקרית בהתערבות זו הייתה "טיפולית": שיפור השליטה המקומית במחלה בעקבות הסרת קשריות עם גידול מיקרוסקופי שתמנע מצב של התפתחות גרורות מאקרוסקופיות העלולות להיות בלתי נתיחות בהמשך. בעקבות כך אולי אף יירשם שיפור בהישרדות ממלנומה. מטרה נוספת היא לצורך הערכת פרוגנוזה: מעורבות קשריות שאינן זקיף (Non Sentinel Lymph nodes - NSL), מהווה גורם לפרוגנוזה רעה, וייתכן שחולים אלו יזדקק למעקב צמוד יותר או לטיפול נוסף.

גישה זו השתנתה באופן מהותי עם פרסומם של שני מחקרים חשובים, שבחנו השלמת דיסקציה של אגן הניקוז האזורי (CLND - {{כ}}Completion Lymph Node Dissection), מול מעקב, בחולים בהם אותרה קשרית זקיף נגועה{{הערה|שם=הערה9|LeiterU, Stadler R, Mauch C, et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):757-67. Epub 2016 May 5.}}{{הערה|שם=הערה10|Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion dissection or observation for sentinel node metastasis in melanoma. N Eng J Med. 2017 Jun 8;376(23):2211-2222.}}. על מנת לנסות ולענות על השאלות בדבר התועלת ב-CLND, ערכה קבוצה גרמנית מחקר אקראי פרוספקטיבי (DeCOG SLT), בו 473 חולים עם מלנומה בעובי >1 מילימטר וקשרית זקיף נגועה עברו הקצאה אקראית ל-CLND מול מעקב{{הערה|שם=הערה9}}. במחקר זה מ-2016, לא נצפה יתרון ל-CLND מול מעקב בהישרדות ללא מחלה מרוחקת (distant disease free survival), וב-melanoma specific survival.

ב-2017 פורסמו תוצאות מחקר MSLT-II{{כ}}{{הערה|שם=הערה10}}, שאף בו בוצעה הקצאה אקראית של חולי מלנומה עם קשרית זקיף נגועה ל-CLND מול מעקב. המעקב כלל בדיקה קלינית ואולטרסאונד (US) של אגן הניקוז אחת ל-4 חודשים בשנתיים הראשונות, אחת ל-6 חדשים בשנים 3–5 ולאחר מכן אחת לשנה. גם בעבודה זו, שכללה 1,755 חולים, לא הודגם הבדל בהישרדות בין הקבוצות.

בשני המחקרים, כצפוי, הודגם יתרון בהישרדות ללא מחלה באגן הניקוז הלימפטי בקבוצה שעברה השלמת דיסקציה לעומת קבוצת המעקב, אך זאת במחיר של שיעור גבוה משמעותית של לימפדמה (24.1 אחוזים בקבוצת ה-CLND, מול 6.3 אחוזים בקבוצת המעקב - 0.001>P ב-MSLT-II){{כ}}{{הערה|שם=הערה10}}. מה גם שבמרבית החולים (כ-80 אחוזים), קשרית הזקיף הייתה המוקד היחיד של מחלה ולא נמצאה מעורבות של קשריות נוספות שאינן זקיף (NSL). בקבוצה זו לא צפויה כל תועלת מההתערבות להסרת קשריות הלימפה.

במחקר MSLT-II נצפתה חזרת מחלה באתר כלשהו ב-348 מתוך 820 חולים בקבוצת המעקב (42 אחוזים). מתוך אלו, קשריות הלימפה היו מעורבות ב-208 חולים, מתוכם ל-145 היו בנוסף גרורות אזוריות או מרוחקות{{הערה|שם=הערה10}}. כלומר, חזרת מחלה בקשריות הלימפה בלבד, הופיעה ב-63 חולים בלבד (7.7 אחוזים). קבוצה מצומצמת זו משקפת למעשה את קבוצת החולים שעשויה הייתה להפיק תועלת מהשלמת דיסקציה.

מחקרים אלו, שהראו כי אין יתרון בהישרדות בחולים שעברו דיסקציה אזורית עם אבחנה של קשרית זקיף מעורבת, ומתוקף כך מערערים על הצורך בביצוע פעולה זו, מעלים מספר סוגיות המצריכות התייחסות:

ב-MSLT-II האורך החציוני של הגרורה הגדולה ביותר היה 0.67 מילימטר ו-0.61 מילימטר בקבוצת המעקב ובקבוצת הדיסקציה, בהתאמה, כלומר מדובר באוכלוסיית חולים עם עומס מחלה נמוך ביותר. עקב כך עולה שאלה בדבר תוקפן של התוצאות עבור חולים עם עומס מחלה גבוה יותר בקשריות. בניתוח תת-קבוצה של חולים עם גרורות >1 מילימטר, הייתה נטייה ליתרון מסוים דווקא בקבוצת המעקב. זאת קרוב לוודאי מאחר שנוסף על סיכון מוגבר למעורבות NSL, קיים גם סיכון מוגבר להתפתחות גרורות מרוחקות. לכן בחולים אלו אין יתרון בביצוע ניתוח נרחב. חשש נוסף שעולה הוא אובדן היכולת לשליטה במחלה במקרה של חזרה אזורית. קיים מידע מוגבל, מתוך דיווחים רטרוספקטיביים, המעיד כי שיעור החזרה של מחלה אזורית שאינה נתיחה, הוא נמוך למדי{{הערה|שם=הערה11|Bamboat ZM, Konstantinidis IT, Kuk D, et al. Observation after a positive sentinel lymph node biopsy in patients with melanoma. Ann Surg Oncol. 2014 Sep;21(9):3117-23. Epub 2014 May 16.}}. מחקרים הראו שיפור משמעותי בהישרדות חולים עם מלנומה בשלב 3 עם טיפול אדג'ובנטי באימונותרפיה ובטיפול מכוונן (ממוקד מטרה, targeted){{כ}}{{הערה|שם=הערה12| Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1845-55. Epub 2016 Oct 7.}}{{הערה|שם=הערה13|Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-801. Epub 2018 Apr 15.}}{{הערה|שם=הערה14|Long GV, Hauschild A, Santinami N, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-23. Epub 2017 Sep 10.}}.

בעידן הנוכחי השתנתה התייחסותנו לביופסיה של קשרית הזקיף בחולים עם מלנומה, מפעולה שעיקר מטרתה טיפול וריפוי, לפעולה שחשיבותה בהשגת מידע פרוגנוסטי ובאיתור חולים בסיכון גבוה, שעשויים להפיק תועלת מטפולים נוספים. ב-MSLT-II מיעוט קטן של החולים קיבלו טיפול אדג'ובנטי (8.1 אחוזים בזרוע CLND ו-6.6 אחוזים בזרוע המעקב){{הערה|שם=הערה10}}.

על פי הנחיות ה-NCCN{{כ}} (National Comprehensive Cancer Network) האחרונות ניתן להציע לחולה עם קשרית זקיף נגועה CLND או מעקב{{הערה|שם=הערה15|National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Guidelines in Oncology: Cutaneous Melanoma. Version 2.2019. Available from https://www.nccn.org [Version 2.2019 - March 12, 2019].}}. לאור הראיות הברורות משני המחקרים הפרוספקטיביים שתוארו מעלה{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}, כי ביצוע דיסקציה אזורית (CLND) בחולים עם קשרית זקיף נגועה אינו מקנה יתרון בהישרדות מול מעקב ודיסקציה רק עם הופעת מחלה קלינית, ומאחר שפעולה זו כרוכה בשיעור סיבוכים שאינו מבוטל, במרבית החולים ניתן לבחור במעקב. ב-MSLT-II וב-DeCOG-SLT החולים בזרוע המעקב היו במעקב קליני וסונוגרפי צמוד. לפיכך, יש מקום לשקול ביצוע CLND בחולים בהם צפוי קושי במעקב, אם בשל היענות נמוכה או היעדר נגישות לאולטרסאונד, ובחולים עם הגדלת קשריות לימפה מסיבות אחרות (למשל מחלה לימפופרוליפרטיבית, סרקואידוזיס).

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

{{ייחוס|ד"ר עינת כרמון - המחלקה לכירורגיה, מרכז רפואי הדסה, ירושלים}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, [[האגודה למלחמה בסרטן]], עמודים 42-40'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]