הצגת המקור של הדף "מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)"

{{מחלה
|תמונה=Crt1.png
|כיתוב תמונה='''תהליך הייצור וההשתלה של תאי CAR-T:'''

#התאים נאספים מדם החולה (אפרזיס)
#באמצעות הנדסה גנטית מוחדר גן המקודד לקולטן חדש, המזהה אנטיגן ספציפי על תאי הגידול
#התאים מבטאים את הקולטן החדש, מתרבים במעבדה ומוקפאים
#מתן טיפול כימי מקדים
#החזר התאים בעירוי

|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי בתאי T מהונדסים עם קולטן כימרי
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - Immunotherapy with chimeric antigen receptor T cells (CAR-T) 
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות, 

CAR-T Cell Therapy

אימונותרפיה תאית

טיפולים תאיים לסרטן
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2025 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
|אחראי הערך=
}}
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
תאי Chimeric Antigen Receptor T cells, ובקיצור: CAR-T הם תאי T אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בווירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה-T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA‏]] (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה - הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (תקציר גרפי ואיור 1){{הערה|שם=הערה1|Levine, Bruce L., et al. "Global manufacturing of CAR T cell therapy." Molecular therapy Methods & clinical development 4 (2017): 92-101.}}.

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא אחיד לכל המטופלים, ומתאים למטרה (אנטיגן) הנמצאת על כל הגידולים מאותו סוג. קיימים טיפולים מסחריים כנגד שני אנטיגנים: טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B - המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. אושרו בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן{{הערה|שם=הערה2|  Gross, Gideon, Tova Waks, and Zelig Eshhar. "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity." Proceedings of the National Academy of Sciences 86.24 (1989): 10024-10028.}}, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1. תאי CAR T מזהים תאי גידול]]

==מהלך הטיפול==
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה-CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ-15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב-CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2 - ייצור והשתלת התאים.]]

==תופעות הלוואי של הטיפול==
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס לתופעות השכיחות בתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B, וכן לתאים המזהים BCMA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|  IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 5 (approved 12/2023). Downloaded from https://www.mdanderson.org/documents/for-physicians/algorithms/clinical-management/clin-management-cytokine-release-web-algorithm.pdf  on 08/01/24}}. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב-CAR-T הן:

===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת (איור 3). התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת [[Interleukin-6‏]] (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם ב[[סטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה-T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

[[קובץ:סערת ציטוקינים 3.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|'''סערת ציטוקינים והתרופות הניתנות לשליטה בה.''' מעובד מתוך-
 Greenbaum, Uri, et al. "Cytokine Release Syndrome Following CD19 Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy." Manual of Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies. Elsevier, 2023. 509-524.]]

===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome)===
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים. ישנם דיווחים כי גם [[Anakinra]] תרופה החוסמת את אינטרלאוקין 1, יכולה לשפר את התסמינים. 

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (תופעה דמוית HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

==מחקרים המראים את יעילות הטיפול==
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL‏]] (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL‏]] (Acute Lymphocytic Leukemia), ואושר כטיפול ב-ALL ממקור תאי B עם חזרת המחלה. ניתנים בעיקר ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ובארה"ב מאושרים גם למיאלומה נפוצה. הטיפול ללימפומה של תאי B גדולים (LBCL) הוקדם מקו שני וקו שלישי, לאחר ששני תכשירים - [[Yescarta]] ו-[[Breyanzi]] הוכיחו שיפור בתוחלת החיים, זמן ללא מחלה ואיכות החיים אצל חולים שטופלו בקו שני{{הערה|שם=הערה4|  Locke, Frederick L., et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma." New England Journal of Medicine 386.7 (2022): 640-654.}}{{הערה|שם=הערה5|  Abramson, Jeremy S., et al. "Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study." Blood 141.14 (2023): 1675-1684.}}, לעומת מתן הטיפול בקו מתקדם יותר. מתנהלים מחקרים רנדומלים להקדמת הטיפול לקו ראשון, בעיקר במקרים בהם הלימפומה בסיכון מוגבר לחזרת המחלה עם טיפול כימי בלבד. פורסמו סדרות שהראו תוצאות מצויינות גם אצלי חולי לימפומה של תאי המעטפת (mantle cell lymphoma){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|  Wang, Michael, et al. "KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma." New England journal of medicine 382.14 (2020): 1331-1342.}} וכן [[לימפומה פוליקולרית]]{{הערה|שם=הערה7|  Fowler, Nathan Hale, et al. "Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial." Nature medicine 28.2 (2022): 325-332.}}{{הערה|שם=הערה8|  Jacobson, Caron A., et al. "Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial." The lancet oncology 23.1 (2022): 91-103.}} ו[[לויקמיה לימפואידית כרונית]] (CLL){{הערה|שם=הערה9|  Siddiqi, Tanya, et al. "Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 study." The Lancet 402.10402 (2023): 641-654.}}. גם במיילומה נפוצה נראו תוצאות מצויינות עם טיפולי CAR T המכוונים לחלבון BCMA, ואלו אושרו על ידי ה-FDA{{הערה|שם=הערה10|  Martin, Thomas, et al. "Ciltacabtagene autoleucel, an anti–B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up." Journal of Clinical Oncology 41.6 (2023): 1265-1274.}}. אלו ניתנים בארץ במסגרת מחקרים, והתכשירים המסחריים צפויים להיכנס לסל הבריאות. בנוסף, קיימים מחקרים רבים מחוץ לישראל, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון ל-2024, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
נכון ל-2024, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי, וללימפומה פוליקולרית מקו רביעי
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שני, וללימפומה פוליקולרית בקו רביעי ומעלה
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי , וכן ל לויקמיה של תאי B (B-ALL) מקו שני לכל הגילאים

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

==הטיפולים המאושרים ב FDA==
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2024 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
{| class="wikitable"
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
|-
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
|rowspan="3"|Kymriah
|rowspan="3"|CD19
|לויקמיה של תאי B - ילדים ומבוגרים צעירים||2 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
|rowspan="2"|Yescarta
|rowspan="2"|CD19
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
|-
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
|-
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
|rowspan="2"|Tecartus
|rowspan="2"|CD19
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
|-
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
|-
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|-
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
|}

==פיתוחים עתידיים==
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ [[Hodgkin]], וכן גידולים סולידיים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות{{הערה|שם=הערה12|  Müller, Fabian, et al. "CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease—a case series with follow-up." New England Journal of Medicine 390.8 (2024): 687-700.}}.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr"> 
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321. 
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
</div>
</blockquote>{{שש}}
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 וכן בינואר 2024 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, רופא מומחה בהמטולוגיה, מנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}

<center>'''הערך המקורי (לפני שינויים ותוספות) פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]