הצגת המקור של הדף "טיפול במקרולידים במחלות ריאה כתכשירים נוגדי-דלקת - Anti-inflammatory effects of macrolides in lung disease"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול במקרולידים במחלות ריאה כתכשירים נוגדי-דלקת
|שם לועזי=Anti-infflammatory effects of macrolides in lung disease
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' אשר טל{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}


ה'''מקרולידים''' ('''Macrolides''') הם משפחה מוכרת של תכשירים אנטיביוטיים המונעים סינתזת חלבונים בחיידקים. אריתרומיצין, התכשיר הוותיק מכולם, התגלה כבר בשנות ה-40, ויצא לשוק בשנת 1952. המקרולידים מורכבים מטבעת מקרו-לקטמית אשר מורכבת מ-14 מרכיבים (כמו האריתרומיצין והקלריתרומיצין), 15 מרכיבים (כמו האזיתרומיצין) או 16 מרכיבים (כמו הספירמיצין). המקרולידים הם בעלי פעילות רחבת טווח, יעילים נגד חיידקים גרם חיוביים ושליליים. בילדים הם משמשים משך שנים רבות כטיפול יעיל לשעלת, זיהומי מיקופלזמה פנוימוניה, דלקת ריאות הנרכשת בקהילה ועוד. אולם, העניין המתחדש בקבוצת אנטיביוטיקה זו נובע בעיקר מדיווחים על יכולתם של המקרולידים לשנות תפקודים תאיים שונים (Immunomodulators) אשר הופכים אותם לתכשירים יעילים נוגדי דלקת, לאו דווקא כמחסלי חיידקים. בשנים האחרונות מצטברים והולכים דיווחים על יעילות המקרולידים במחלות דלקתיות, כגון: DPB{{כ}} (Diffuse (Panbronchiolitis, [[ציסטיק פיברוזיס]] (CF), [[אסתמה]], [[COPD]], [[ברונכיוליטיס]] אובליטרטיבית המתפתחת אחרי השתלת ריאות BOS{{כ}} (Bronchiolitis Obliterans Syndrome) ועוד.

==[[Diffuse Panbronchiolitis]]==

הרמזים הראשונים לפעילות נגד דלקת של המקרולידים הופיעו כבר בשנות השישים כאשר הופיעו דיווחים על שימוש ב-Troleadomycin, מקרוליד בעל טבעת מקרולקטמית בת 14 מרכיבים, כתכשיר לצורך Steroid Sparing בחולים עם אסתמה קשה. רק דור שלם מאוחר יותר זכו המקרולידים בפריחה מחודשת כאשר התבררה יעילותם ב-DPB. מחלת ריאות מורכבת, מוכרת היטב בעיקר ביפן ובקוריאה. סימניה מתחילים בגיל ילדות מאוחר, אך במרבית המקרים האבחנה נעשית בעשורים השני-חמישי לחיים. DPB מתאפיינת בדלקת מתקדמת במערות הפנים ובסימפונות, קשיי נשימה וצפצופים, שיעול פרודוקטיבי, ריבוי הפרשת ליחה מהסימפונות והתפתחות של מחלה חסימתית ורסטריקטיבית מתקדמת. השינויים הפתולוגיים (Diffuse Chronic Inflammation) נמצאים אך ורק באזורים ה-Bronchiolar and Centrilobular. הביטוי הרנטגני דומה לזה של ברונכיאקטזות, ובמרבית החולים ב-DPB מתפתח זיהום קבוע בפסוידומונס (Pseudomonas Aeruginosa), בדומה לחולי CF.

בשנת 1987 התפרסמה לראשונה עבודה שהדגימה יעילות טובה של אריתרומיצין במינון קטן ולתקופה ממושכת, תוך שיפור בסימפטומים, שיפור בממצאים הרנטגניים ושיפור משמעותי בתפקודי הריאה. הטיפול ב-DPB מאז ועד היום מבוסס על מינון קטן של אריתרומיצין הניתן לשנתיים לפחות ברצף, טיפול שהביא למהפך בשיעור ההישרדות של החולים, והעניק לחולים שיעורי הישרדות מצוינים.

כבר בניסיון שהצטבר בטיפול ב-DPB התברר כי היעילות של המקרולידים נובעת מפעילות נוגדת דלקת ולא כתכשיר אנטיביוטי. מה שתמך בכך הייתה העובדה שהיעילות הושגה במינון קטן, היה צורך במתן ממושך והיעילות הושגה למרות טיפול במחלה המלווה בזיהום בחיידקים (פסוידומונס) שאינם רגישים למקרולידים.

==[[Cystic Fibrosis]]==

הדמיון של DPB ל-CF הביא את אדם יפה וחב' מלונדון לנסות אזיתרומיצין בשבעה ילדים (גיל 6 עד 17 שנים) חולי CF קשים. במחקר חלוץ זה נמצא שמתן אזיתרומיצין במשך 3 חודשים לפחות הביא לשיפור במצבם שהתבטא בתפקודי הריאות שלהם. מחקר ראשוני זה הביא בעקבותיו מספר מחקרים מבוקרים רב מרכזיים. המחקר המבוקר הראשון נעשה במבוגרים צעירים עם CF ע"י וולטר וחב' והתפרסם ב-Thorax בשנת 2002. תפקודי הריאות בחולים שקיבלו אזיטרומיצין השתפרו בצורה משמעותית בהשוואה לאלה שטופלו באינבו, במשך שלושת חודשי המחקר. הטיפול באזיתרומיצין הביא להפחתה במספר ההתלקחויות שהצריכו טיפול אנטיביוטי תוך-ורידי, וגם הניקוד הקליני הסובייקטיבי השתפר יותר בהשוואה לחולים שטופלו באינבו. מעניין לציין כי רמת CRP בדם פחתה בהדרגה בחולים המטופלים באזיתרומיצין, ביטוי לפעילות נגד דלקת של התכשיר. מחקר רב מרכזי נוסף התפרסם ב-JAMA בשנת 2003 ע"י סיימן וחב'. במחקר זה השתתפו 185 חולי CF מגיל 6 ומעלה, שכבר הצמיחו פסוידומונס בכיח. הילדים קיבלו אזיתרומיצין 250 מ"ג (אם שקלו מתחת ל-40 ק"ג) או 500 מ"ג (אם שקלו מעל 40 ק"ג), שלושה ימים בשבוע, משך 6 חודשים או אינבו. גם במחקר זה, בהשוואה לילדים שטופלו באינבו, תפקוד הריאה בילדים המטופלים באזיתרומיצין השתפר משמעותית, הסיכוי להתלקחות ריאתית פחת והמשקל עלה, כמו גם איכות החיים, בעיקר במרכיב של פעילות גופנית רבה יותר. תופעות הלוואי של אזיתרומיצין כללו בחילה ושלשול. יש מספר עבודות על מודל חיה, עכבר CF (הומוזיגוט לדלתא F508) התומכות באפקט אנטי-דלקתי של אזיתרומיצין ב-CF. מאז, במרבית מרכזי ה-CF בעולם מטפלים כיום באזיתרומיצין במינון קטן, לתקופה ממושכת.

==[[אסתמה]]==
כאמור בהקדמה, כבר בשנות השמונים דווח על שימוש ב-Troleandomycin לטיפול באסתמה קשה התלויה בסטרואידים. למרות דיווחים על הצלחות בתחילת שנות השמונים, מחקר מבוקר בתחילת שנות התשעים, לא נמצאה כל השפעה מועילה של Troleandomycin באסתמה קשה. מחקר מבוקר על 232 מבוגרים עם אסתמה לא מצא את התוספת של Roxithromicin לטיפול באסתמה כיעילה בחולים עם אסתמה שהייתה להם סרולוגיה חיובית לכלמידיה פנוימוניה. במחקר אחר שהסתמך על PCR חיובי בשטיפה ברונכואלבאולרית כן נמצא שיפור בתפקוד הריאות לאחר מתן מקרולידים, מה שמעלה את האפשרות שהממצאים השונים תלויים בבחירת החולים אשר להם יש בוודאות זיהום בכלמידיה פנוימוניה. עבודות אחרות הדגימו הפחתה במספר האאוזינופילים בדם הפריפרי ובכיח ובתגובתיות היתר של דרכי הנשימה כתוצאה מטיפול בקלריתרומיצין, אף על פי שלא נצפה שינוי בתפקדי הזרימה, דהיינו FEV1. הקושי באינטרפרטציה של המחקרים הללו קשור גם למספר החולים אשר השתמשו בו-זמנית גם בתכשירים נוגדי דלקת אחרים, בעיקר סטרואידים בשאיפה. בסקירה עדכנית בנושא (Crosbie & Woodhead), סוכמו בטבלה תשע עבודות בנושא של פעילות נוגדת דלקת של מקרולידים באסתמה. שמונה מהעבודות כללו רק מבוגרים, ורק בעבודה אחת נחקרו 19 ילדים. במרבית הדיווחים לא היה שינוי משמעותי ב-FEV1, בשתי עבודות נמצאה הפחתה לתגובתיות היתר בדרכי האוויר כתגובה להפחתה בדלקת, אך בארבעה מחקרים נמצאה הפחתה משמעותית בסימפטומים היום-יומיים. חשוב לציין כי במטה-אנליזה שפורסמה לפני כעשור ע"י ה-Cochrane Data Base Sys Rev סיכמו המחברים ש"הממצאים אינם מספיקים כדי לקבוע חד-משמעית" אם אכן יש יתרון לתוספת מקרולידים באסתמה. במציאות יש יותר ויותר רופאים גם בארץ, אשר מוסיפים מקרולידים בילדים עם אסתמה עקשנית, או בעת התלקחויות, גם ללא ביסוס חד-משמעי בספרות לאפקט זה. במאי 2009 פורסמה ב-Chest עבודתו של עמיתנו ד"ר אבי ביגלמן השוהה כעת בסנט לואיס, ארה"ב, אשר הדגים במודל אסתמה בחיה, עכברים מרוגשים שאינם סובלים מזיהום כל שהוא, אפקט אנטי דלקתי ברור של אזיתרומיצין, נדבך נוסף להדגמה של פעילות אנטי-דלקתית של מקרולידים באסתמה. אולם, נדרשות עבודות מבוקרות נוספות כדי לבסס את הנתונים הראשוניים אשר כאמור אינם חד-משמעיים בשלב זה.

==ברונכיאקטזות==

אף על פי שברונכיאקטזות הופכות להיות מחלה יותר ויותר נדירה, עדיין הטיפול בה כולל בעיקר מרכיבים של טיפול תומך (פיזיותרפיה לניקוז תנוחתי, אנטיביוטיקה, מרחיבי סימפונות, מכייחים) ולעתים מצריך התערבות כירורגית. ברור על כן שאפקט אנטי-דלקתי אפשרי של מקרולידים הוא אטרקטיבי כאופציה לטיפול בברונכיאקטזות. במחקר מבוקר פרוספקטיבי כפול-סמויות, שבו נכללו 25 ילדים עם ברונכיאקטזות ותגובתיות יתר של דרכי הנשימה, מתן של רוקסיתרומיצין במשך 12 שבועות לא שיפר את תפקודי הריאות, אך הביא להפחתה משמעותית בתגובתיות היתר של דרכי האוויר והפחתה משמעותית בכמות הכיח בקבוצת הטיפול. בקבוצה אחרת של מבוגרים עם ברונכיאקטזות הביא אזיתרומיצין לעלייה משמעותית ב-FEV1 ובנפח החיוני, וגם כאן להפחתה משמעותית בכמות הכיח המיוצרת ביממה. גם במקרה זה, מיעוט הנתונים אינו מאפשר הסקת מסקנות חד-משמעיות.

==ברונכיוליטיס אובליטרנס אחרי השתלת ריאות==

BOS (תסמונת ברונכיוליטיס אובליטרנס) היא סיבוך המופיע לאחר השתלת ריאות, מתבטא בירידה פרוגרסיבית של ה-FEV1, ומלווה בשיעורי תמותה גבוהים (עד 50%).
מתוך שש עבודות שבדקו את האפקט האנטי-דלקתי של אזיתרומיצין על BOS, חמש היו פרוספקטיביות ואחת רטרוספקטיבית. בארבע מהעבודות הפרוספקטיביות, כמו גם בעבודה הרטרוספקטיבית, הדגימו התוצאות שיפור משמעותי ב-FEV1, ובאחת אף נמצאה עלייה במספר הנויטרופילים ועלייה ברמות IL-8 בשטיפה ברונכו-אלבאולרית (BAL). היעילות של אזיתרומיצין בתסמונת זו מעודדת, מכיוון שאין כיום טיפול אחר שהוכח כיעיל במצב זה. 

==מנגנוני פעולה אפשריים של מקרולידים כתכשיר נוגד דלקת==

העובדה שאין מנגנון ברור לפעולה האנטי-דלקתית של מקרולידים במחלות ריאה, מצביע על כך שרב הנסתר מן הגלוי בשלב זה. בספרות קיימות מספר סקירות המסכמות את המנגנונים האפשריים לפעילות האנטי-דלקתית של המקרולידים. 

===השפעה על הנויטרופיל===

קיימים ממצאים התומכים בכך שמקרולדים מגבירים את היכולת הכימוטקטית של הנויטרופיל. בהקשר להפחתת דלקת באסתמה, נמצא כי מקרולידים מפחיתים את הפרשת IL-8 מאאוזינופילים, ובכך מקטינים את גיוס האאוזינופילים והנויטרופילים לדרכי הנשימה, מה שמקטין את התגובה הדלקתית. נמצא כי מקרולידים מדכאים ייצור של (Tumor Necrosis Factor α){{כ}} [[TNF-α]], ומדכאים ייצור של SCSF{{כ}} (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating  Factor). קיימים ממצאים המדגימים השפעה ישירה של מקרולידים על נויטרופילים ביכולת הכימוטקטית שלהם, ביכולת שלהם ליצור אוקסידנטים ובהגברת האפופטוזיס.

===השפעה על הביופילם (Biofilm)===

גם ב-DPB וגם ב-CF, שתי מחלות שבהן היעילות של מקרולידים מבוססת על נתונים מוצקים, במהלך המחלה מופיעה בדרכי הנשימה של החולים קולוניזציה קבועה של חיידקי פסוידומונס אורוגינוזה, מוקואידים ונון-מוקואידים. הקושי להכחיד את הפסוידומונס המוקואיד מדרכי הנשימה קשור לכך שהחיידק מייצר ביופילם, שכבה המשמשת כאנטיגן הגורם ליצירת תגובה של אנטיגן-נוגדן בדרכי הנשימה. מקרולידים מסוגלים להפחית מכמות הקומפלקסים האימוניים הללו בדרכי הנשימה, והשילוב של מקרולדים עם אנטיביוטיקה ספציפית לפסוידומונס, כמו ציפרופלוקסצין, יכולה לפגוע בביופילם ולשפר מאוד את היעילות של האנטיביוטיקה להרוג את החיידק.

===השפעה על הכיח===

מתן מקרולדים בחולי CF מקטין את צמיגות הכיח, ומקטין את כמות הכיח הנוצר בדרכי הנשימה. מעניין לציין כי מתן קלריתרומיצין לחולים עם נזלת מוגלתית ואנשים בריאים הביא להפחתה משמעותית בכמות הפרשת המוקוס בשתי הקבוצות.

יכולת הדבקה של חיידקים לדרכי אוויר פחתה משמעותית בעקבות טיפול באזיתרומיצין גם במעבדה, גם במודל חיה וגם בחולי CF.

===מנגנוני הגנה של תאי האפיתל===

נזק לתאי האפיתל בדרכי הנשימה הוא מרכיב בולט ב-CF, אסתמה וברונכיאקטזות. חיזוק מנגנוני ההגנה של תאי האפיתל בדרכי הנשימה יכול להיות מרכיב טיפולי חשוב. מחקרים חדשים מראים שאזיתרומיצין מקטין הפרשת TNF-α וכן מונע ייצור של IL-8 בתאי אפיתל בדרכי הנשימה. מקרולידים יכולים להשפיע על הגן להפרשת מוצין ועל ייצור החלבון במוקוס. קלריתרומיצין מונע היפרפלזיה של תאי גובלט (Goblet Cell Hyperplasia) אחרי חשיפה לאובלבומין בחיות מעבדה.

קיימים ממצאים חדשים ראשוניים המצביעים על יכולת של מקרולידים לחזק את פעילות ה-Defensins, פפטידים אנדוגנים בעלי יכולת אנטי-מיקרוביאלית, ולחזק את היציבות של תאי האפיתל בדרכי הנשימה, מה שיביא להפחתה בתהליך הדלקתי, ולתרומה בעיכוב התפתחות המחלה.

==סיכום==

אין ספק שלמקרולדים יעילות מוכחת ב-DPB{{כ}} (Diffuse Pan Bronchiolitis) וב-CF{{כ}} (Cystic Fibrosis). יעילות הטיפול בברונכיוליטיס אובליטרנס המתפתחת אחרי השתלת ריאות מעודדת, עדיין לא מוכחת. לנוכח התמותה הגבוהה, היעדר טיפול יעיל אחר ונדירות המחלה יש בהחלט מקום לטפל במקרולידים לתקופה ממושכת במקרים אלה. האפקט האנטי-דלקתי באסתמה, ברונכיאקטזות ו-COPD במבוגרים הוא פחות חד-משמעי, ויש צורך במחקרים מבוקרים פרוספקטיביים נוספים כדי לבסס את הנתונים הראשוניים הקיימים. נוסף על כך, חשוב להזכיר את ההשפעות השליליות שיש לשימוש ממושך במקרולידים. העמידות למקרולידים בעולם עולה בהדרגה, מה שעלול בעתיד לגרום לכישלון של טיפול בזיהומים אקוטיים. על כן, כל עוד השימוש במקרולדים במינון קטן לתקופות ארוכות נשמר למחלות נדירות, כגון DPB או CF, הבעיה חריפה פחות. שימוש ממושך במקרולידים במחלות שכיחות מאוד, כגון אסתמה ו-COPD עלול להיות בעיה משמעותית בהיווצרות עמידות החיידקים לתכשיר. הנתונים הראשוניים אשר סוכמו בסקירה זו תומכים בשימוש ממושך במקרולידים ב-CF בעיקר (DPB פחות רלבנטי בישראל), אך לא תומכים עדיין באינדיקציות אחרות לטיפול, כגון אסתמה ו-COPD. 

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Jaffe A, Bush A. Anti-infflammatory effects of macrolides in lung disease. Pediatr Pulmono 2001;31:464-473
# Shinkai M, Henke MO, Rubin BK. Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications: Proposed mechanisms of action. Pharmacology & Therapeutics 2008;117:393-405
# Crosbie PAJ, Woodhead MA. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway diseases. Eur Respir J 2009;33:171-181

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2550&sheetid=167 מקרולידים במחלות ריאה כתכשירים נוגדי-דלקת], מדיקל מדיה


{{ייחוס|פרופ' אשר טל, מנהל מחלקת ילדים ב, מרכז סבן לרפואת ילדים, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2009, גיליון מס' 69, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, טיפולבמקרולידים]]