הצגת המקור של הדף "דלקת נגיפית מסוג C - טיפול במעכבי פרוטאז נגיפי Hepatitis C infection - treatment with NS3/4A protease inhibitors - NS3/4A"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= דלקת נגיפית מסוג C - טיפולים תרופתיים חדשים
|שם לועזי= Hepatitis C infection - new medical treatments
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר יורם מנחם וד"ר אורן שיבולת 
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפטיטיס}}

[[נגיף דלקת כבד מסוג C]]{{כ}} (HCV, {{כ}}Hepatitis C Virus) גורם למחלת כבד כרונית, כולל [[שחמת הכבד]] ו[[שאתות ממאירות בכבד|סרטן ראשוני של הכבד]] {{הערה|שם=הערה1|Levrero M. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C. Oncogene 2006; 25: 3834-47.}}{{הערה|שם=הערה2| Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. Hepatology 2002; 36: s47-56. }}. זיהום כרוני בנגיף דלקת כבד מסוג C שכיח בישראל ובעולם, ההערכה היא, שישנם כ- 130-180 מיליון חולים הנגועים בנגיף ברחבי העולם, ובישראל מוערך שישנם עשרות אלפי חולים, שלא כולם אותרו ומטופלים. רוב המקרים של הזיהום הכרוני הם א-תסמיניים, כך שהאבחנה נעשית במקרים רבים בשלבי דלקת כבד מתקדמת, שחמת או סיבוך כגון סרטן כבד ראשוני. לנגיף מספר תתי-סוגים הנקראים גנוטיפים (Genotypes). הגנוטיפ השכיח בעולם המערבי, כולל בישראל, הוא גנוטיפ 1. הטיפול המקובל עד כה לגנוטיפ זה הנו שילוב של [[Pegasys]]{{כ}} (Peginterferon alfa 2A) או [[Pegintron]]{{כ}} (Peginterferon alfa 2B) עם [[Ribavirin]], שילוב שאחוזי ההצלחה שלו בהכחדת הנגיף היו פחות מ-50%.

הכחדת הנגיף באמצעות תרופות חשובה ביותר להורדת תחלואה ותמותה ממחלה זו. לאחרונה פותחו תרופות נגד-נגיפיות חדשות לדלקת נגיפית מסוג C, אשר פועלות במנגנון פעולה שונה מאלו הקיימות כיום, ומשלב טיפולי בהן, מצליח להעלות מאד את שיעור הכחדת הנגיף.

==[[נגיף דלקת כבד מסוג C]]==

נגיף דלקת כבד מסוג C, הוא נגיף רנ"א (RNA, {{כ}}Ribonucleic Acid) ממשפחת נגיפי הפלבי (Flaviviridae). מחזור השכפול שלו מתחיל בכניסתו אל תא הכבד (Hepatocyte), כאשר תהליך השעתוק והתרגום יוצר חלבון המבוקע על ידי פרוטאזות (Protease) ל-10 חלבונים שונים. חלק מהחלבונים שנוצרים הנם מרכיבים חשובים במבנה הנגיפי (חלבוני E1, E2), וישנם חלבונים נוספים שאינם קשורים למבנה (Nonstructural ,NS).

התחלואה בנגיף זה גורמת למחלת כבד כרונית קשה בחלק ניכר מהחולים, הכוללת תסמינים של שחמת על סיבוכיה, כולל ממאירות כבד ראשונית. 

שתי התרופות שאושרו עד כה לשימוש כנגד דלקת כבד נגיפית מסוג C, מנצלות את הידע שנצבר אודות המבנה הנגיפי, ומעכבות את הפרוטאז NS3/4A. הן הראשונות מבין קבוצה גדולה של תרופות, הנקראות תרופות נגד-נגיפיות ישירות (DAA, {{כ}}Direct Acting Antiviral drugs). התרופות החדשות פעילות נגד נגיף מגנוטיפ 1 בלבד.

==הטיפול התרופתי בדלקת כבד נגיפית מסוג C==

הטיפול הנגד-נגיפי כנגד דלקת כבד נגיפית מסוג C, נמצא כעת במהפכה של ממש: צורפו לנוהל הטיפולי תרופות חדשות, שהפכו את הטיפול ל"ממזג" (Cocktail) של 3 תרופות, בדומה לטיפול בזיהום ב[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV, {{כ}}Human Immunodeficiency Virus).

אחוזי הריפוי שהורגלנו אליהם בשנים האחרונות בגנוטיפ 1 (הקשה והשכיח בישראל – 70% מהחולים) זינקו במטופלים שלא טופלו בעבר (Naive), מערכים של 45% ל- 65-70%, ואילו בקבוצה הקשה יותר לטיפול – אלו שנכשלו בטיפול קודם – מערך של 20%, לאחוזי ריפוי גבוהים של 60-65%.

הטיפול הפך למורכב יותר, בשל צירופה של תרופה שלישית [ [[Victrelis]]{{כ}} (Boceprevir) או [[Incivo]]{{כ}} (Telaprevir)] לצמד התרופות הקיים כבר (Peginterferon ו-Ribavirin), הן בשל הנהלים הטיפוליים המצריכים מעקב צמוד, והן בשל תופעות הלוואי והתגובות הבין תרופתיות המחייבות תשומת לב מרבית.

שיעור ההצלחה הטיפולית הגבוה, מאפשר לנו לטפל באוכלוסיות חולים קשות יותר, עם דרגת [[לייפת הכבד]] (Hepatic fibrosis) קשה יותר, שהטיפול הקודם לא נתן להם מענה באחוזים "כדאיים". אין ספק, שהטיפולים החדשים הנגד-נגיפיים כנגד דלקת כבד נגיפית מסוג C, יתרמו תרומה של ממש להורדת השכיחות ואף להכחדה של נגיף זה.

{{הפניה לערך מורחב|גישה טיפולית מותאמת אישית לטיפול בהפטיטיס C - נייר עמדה}}

===מעכבי פרוטאז נגיפי NS3/4A===

;[[Incivo]]{{כ}} (Telaprevir)

התרופה הנה מעכב חזק של הפרוטאז הנגיפי NS3/4A. השימוש ב-Incivo מתבסס על מספר מחקרים חשובים.

מחקר ADVANCE היה מחקר שלב 3 לטיפול בחולים שלא טופלו בעבר, מגנוטיפ 1{{כ}} {{הערה|שם=הערה3| Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-16. }}{{הערה|שם=הערה4| Kieffer TL, Bartels D, Sullivan J et al. Clinical virology results from telaprevir phase 3 study ADVANCE. AASLD meeting 2010, abstract LB-11. }}. המחקר היה כפול-סמיות ואקראי עם קבוצת ביקורת אינבו ל-Incivo. במחקר היו 3 זרועות, והוא  בדק יעילות ובטיחות של Incivo ב-2 מחזורים טיפוליים, 8 ו-12 שבועות מול טיפול תקני (Standard), ואת מידת תופעות הלוואי והשפעתן על משך הטיפול. השתתפו 1088 חולים, לחמישית מהם הייתה דרגת לייפת הכבד מתקדמת. הטיפול בזרועות ה-Incivo היה במשלב עם Peginterferon ו-Ribavirin למשך 8 או 12 שבועות, והוא הושווה לטיפול התקני. התגובה הרצויה, של ריפוי מהזיהום (SVR, {{כ}}Sustained Virological Response) הופיעה ב-75% מהמטופלים ב-12 השבועות עם Incivo, {{כ}}69% בטיפול הקצר יותר, לעומת 44% בטיפול התקני. שיעורי החזרה (Relapse) היו 9% בזרועות ה-Incivo לעומת 28% בטיפול התקני. שיעור הפסקת הטיפול עקב תופעות לוואי היה 10% בקבוצות ה-Incivo ו-7% בקבוצת הטיפול התקני.

מחקר REALIZE בדק חולי דלקת כבד נגיפית מסוג C, שנכשלו בטיפול קודם ב-Peginterferon ו-Ribavirin וטופלו בשנית, הפעם במשלב עם Incivo {{כ}}  {{הערה|שם=הערה5|Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.}}. למחקר היו 3 זרועות– טיפול משולש ל-12 שבועות עם Peginterferon ו-Ribavirin ביחד עם Incivo, והשלמת Peginterferon ו-Ribavirin ל-48 שבועות. משך דומה של טיפול, אולם עם תקופת מבוא (Lead-in) של 4 שבועות בטיפול ב-Peginterferon ו-Ribavirin, וטיפול תקני ב-Peginterferon ו-Ribavirin. תגובת ריפוי הופיעה ב-65% ממטופלי Incivo וב-17% מקבוצת הביקורת. לטיפול ב-Incivo היה יתרון בכל קבוצות החולים, כולל לקבוצה הקשה מכולן, של הלא מגיבים לטיפול (Null responders). אפילו בקבוצה קשה לטיפול זו, הריפוי היה גבוה יחסית, 41% לעומת 10% בטיפול התקני ב-Peginterferon ו-Ribavirin.

הטיפול ב-Incivo צריך להינתן במשלב עם Peginterferon ו-Ribavirin, {{כ}}(Peginterferon כזריקה חד-שבועית, ו-2 התרופות הפומיות במתן יום-יומי). המינון היומי של Incivo הינו 750 מ"ג (מיליגרם) (2 טבליות של 375 מ"ג כל אחת), בכל 7-9 שעות (3 פעמים ליממה). התרופה צריכה להינתן עם מזון המכיל 20 גרם שומן. לעולם אין לתת טיפול ב-Incivo בלבד, משום שטיפול כזה יוצר זנים עמידים של הנגיף באופן מהיר {{הערה|שם=הערה6|Liapakis AM, Jacobson I. Telaprevir user's guide. Liver International 2012; 32 (suppl 1): 17-26.}}.

יש לבדוק נגיף בדם בשבועות 4 ו-12 לטיפול, ובמידה והעומס הנגיפי מעל 1000 יחב"ל (יחידות בין לאומיות)/מ"ל (מיליליטר), יש להפסיק את הטיפול. לעומת זאת, במידה ורמת הנגיף בדם תהיה שלילית בשבועות אלו (Extended rapid virological response), ומדובר בחולים שלא טופלו בטיפול זה בעבר, או חולים עם הישנות המחלה מטיפול קודם, הרי שניתן לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות כטיפול משולש, ועוד 12 שבועות ב- Peginterferon ו-Ribavirin בלבד (סך הכל 36 שבועות במקום 48 כצפוי).

תופעות הלוואי העיקריות של Incivo הן [[אנמיה]] (שמצטרפת ומגבירה את האנמיה הצפויה ממילא בעקבות הטיפול ב-Ribavirin) ופריחה. ניתן לטפל באנמיה על ידי הורדת מינון ה-Ribavirin, מתן [[Eprex]]{{כ}} (Erythropoietin) או מתן מנות דם. הפריחה הנה קלה-בינונית ברוב המקרים (מערבת פחות מ-50% משטח הגוף), ובמידה ומחמירה, יש להפסיק את הטיפול בתרופה, ולערב יעוץ על ידי רופא עור ואף אשפוז. ברוב המקרים הקלים-בינוניים ניתן להתגבר על הפריחה בעזרת [[סטרואידים]] מקומיים ונוגדי [[אלרגיה]] פומיים.

תגובות בין תרופתיות הנן משמעותיות ביותר עם Incivo. התרופה הנה מעכבת של ציטוכרום P450 {{כ}}3A4{{כ}} (CYP3A4, {{כ}}Cytochrome P450 3A4), ולכן מתן של תרופות התלויות באנזים זה, צפוי לגרום לעליה או ירידה ברמתן ולתופעות לוואי.  לדוגמה: [[סטטינים]], [[Alfuzosin]], תכשירי ארגוט (Ergot) ועוד. מתן תרופות נוספות עשוי לגרום לתגובה בין תרופתית גם במנגנונים נוספים, כגון [[Ethinylestradiol]] (גלולה למניעת היריון).

;[[Victrelis]]{{כ}} (Boceprevir)

Victrelis, בדומה ל-Incivo, אף היא מעכבת חזקה של הפרוטאז הנגיפי NS3/4A.

יעילות התרופה נבדקה במספר מאמרים. הנוהל הטיפולי עם Victrelis כולל תקופת מבוא של 4 שבועות, הכוללת טיפול ב-Peginterferon ו-Ribavirin, ורק אחריה מתווספת Victrelis לטיפול.

מחקר ה-SPRINT-2 הנו מחקר שלב 3 שבדק מתן Victrelis בחולי דלקת כבד נגיפית מסוג C, שלא טופלו בעבר, מגנוטיפ 1, במשלב עם Peginterferon ו-Ribavirin, לעומת קבוצת ביקורת של Peginterferon ו-Ribavirin בלבד {{הערה|שם=הערה7|Poordad F, Mccone J, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195-206.}}. כל החולים קיבלו טיפול מבוא ב-Peginterferon ו-Ribavirin בלבד למשך 4 שבועות, ולאחר מכן עוד 44 שבועות טיפול במשלב עם Victrelis. במחקר השתתפו יותר מ-1000 חולים. תוצאות הריפוי היו 66% בקבוצת ה-Victrelis, לעומת 38% בטיפול התקני. המחקר הוכיח את יעילות התרופה Victrelis באופן מובהק, לעומת הטיפול התקני.

מחקר נוסף, ה-RESPOND-2, בדק את יעילות המשטר הטיפולי עם Victrelis, בחולים שנכשלו על טיפול קודם {{הערה|שם=הערה8|Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-17. }}. נבדקו כ-400 חולים שחולקו ל-3 קבוצות: כל הקבוצות טופלו בתחילת הטיפול בתקופת מבוא שכללה Peginterferon ו-Ribavirin ל-4 השבועות הראשונים, ולאחר מכן קיבלה הקבוצה הראשונה אינבו בנוסף לטיפול התקני, הקבוצה השנייה קיבלה Victrelis עם Peginterferon ו-Ribavirin ל-32 שבועות, כאשר במידה ונצפו עדיין נגיפים בדם (Viremia) בשבוע ה-32 לטיפול, קיבלו החולים עוד 12 שבועות של טיפול תקני, ואילו הקבוצה השלישית טופלה ב-Victrelis-{{כ}}Peginterferon-{{כ}}Ribavirin ל-44 שבועות. תוצאות הריפוי היו טובות יותר ב-2 הקבוצות שטופלו ב-Victrelis (קבוצה 2- 59%, קבוצה 3– 66%) לעומת קבוצת הביקורת (21% בלבד). קבוצת החולים שנכשלו על טיפול קודם, הנה קשה יותר לטיפול, לעומת החולים שלא נחשפו לטיפול בעבר, משום שהמחלה מתקדמת יותר מבחינת דרגת הלייפת, ומכאן שהם בבחינת חולים קשים לטיפול (Difficult to treat patients). 
גם את Victrelis, בדומה ל-Incivo, אסור לקחת לבד, אלא עם הטיפול התקני לדלקת כבד נגיפית מסוג C, הכולל Peginterferon ו-Ribavirin, בשל החשש להתפתחות זנים עמידים בטיפול בודד. המינון היומי של Victrelis הנו 800 מ"ג (4 טבליות של 200 מ"ג כל אחת), בכל 7-9 שעות (3 פעמים ליממה). כלומר סך של 12 כדורים ליממה.

תופעות הלוואי דומות לאלו של Incivo, וכוללות: החמרה באנמיה הצפויה ממילא מהטיפול ב-Ribavirin, והשיטות לטפל בה דומות לאלו שצוינו לעיל בפסקה הדנה ב-Incivo.

תגובות בין תרופתיות הנן רבות, וכוללות מגוון רחב של תרופות שהשימוש בהן אסור או שאינו מומלץ עם Victrelis, כגון נוגדי [[מלריה]], [[Benzodiazepines]], סטטינים, [[נוגדי כפיון]], ועוד.

==תופעות הלוואי העוריות==

מבין כל תופעות הלוואי, תופעה זו זוכה למרב תשומת הלב משום היותה חדשה ופחות מוכרת לצוות המטפלים בדלקת כבד נגיפית מסוג C.

גם טיפול תקני ב-Peginterferon ו-Ribavirin עלול לגרום לפריחה עורית, בדרך כלל מערבת [[גרד]] מערכתי, ויתכנו גם תגובות עוריות גרביות (Eczematous), אדמנת (Erythema) ולעתים חטטיות (Papules){{כ}} {{הערה|שם=הערה9| Lubbe J, Kerl K, Negro F et al. Clinical and immunological features of hepatitis C treatment-associated dermatitis in 36 prospective cases. Br J Dermatology 2005; 153: 1088-90.}}. התופעות הללו מצריכות טיפולים קלים יחסית, המתבססים על טיפול עורי במשחות על בסיס סטרואידים, ולעתים טיפול מערכתי בנוגדי אלרגיה.

על פי המחקרים הקליניים ב-Incivo, התופעות העוריות, הופיעו בשכיחות רבה הרבה יותר בטיפול עמן, מאשר עם הטיפול התקני. על פי ניסיון עם כ-2000 חולים במחקרי שלבים 2-3, כ-55% מהחולים שטופלו ב-Incivo פיתחו פריחה, לעומת 33% בטיפול התקני {{הערה|שם=הערה10|Hezode C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety management in clinical practice. Liver International 2012; 32 (suppl 1): 32-8.}}. הפריחות ברובן היו מלוות בגרד ודמויות גרב. היסטולוגית, התמונה מתאימה ל[[דלקת העור]] (Dermatitis) מסוג ספוגי (Spongiform), עם תסנין סביב כלי הדם, המורכב ברובו מ[[לימפוציטים]] (Lymphocytes) או מ[[אאוזינופיליה|אאוזינופילים]] (Eosinophils). הרוב הגדול של מקרי הפריחה הנו בדרגת חומרה קלה עד בינונית (מעל 90% מהמקרים), ומערב פחות מ-30% משטח הגוף. מחצית מהמקרים מתפתחים ב-4 השבועות הראשונים לטיפול, והיתר בשבועות 5-12.

5% מהחולים מפתחים פריחה בדרגת חומרה קשה, המערבת למעלה ממחצית שטח הגוף. במקרים אלו יש להפסיק את הטיפול ב-Incivo, ולרוב ניתן להמשיך את הטיפול ב-Peginterferon ו-Ribavirin.

תוארו מספר מקרים של פריחה קשה, המסווגת כתגובה עורית חריפה (SCAR, {{כ}}Severe Cutaneous Adverse Reaction). תופעה זו הנה מסכנת חיים באם לא מטופלת כראוי ובזמן. יש צורך להפסיק כל הטיפול נגד-נגיפי, ולהוסיף טיפול בנוגדי אלרגיה ולעתים בסטרואידים מערכתיים. מקרים נוספים מסווגים כתסמונת של פריחה קשה המלווה באאוזינופיליה (DRESS, {{כ}}Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms){{כ}} {{הערה|שם=הערה11| Cacoub P, Bourliere M, Lubbe J et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direct-acting antivirals. J Hepatol 2012; 56 (2): 455-63.}}. גם כאן יש להפסיק את כל הטיפול, ולטפל בדומה לתסמונת SCAR.

מטרת הצוות המטפל הנה להמשיך את הטיפול הנגד-נגיפי באם אפשר, תוך הקלה מירבית על הסבל של החולה. ההמלצה הבינלאומית הנה לצוות רופאי עור ייעודיים בכל מרכז רפואי המטפל בדלקת כבד נגיפית מסוג C, כך שהייעוץ עימם והנגישות הנה מידית, בכדי לאבחן במהירות תסמונות עוריות במטופלים. במרכז הרפואי תל-אביב, כמו-גם במרכזים גדולים אחרים בארץ, ישנם רופאי עור ייעודיים הזמינים למטרה זו.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר יורם מנחם, מומחה בגסטרואנטרולוגיה, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה, [http://www.tasmc.org.il/Pages/default.aspx המרכז הרפואי תל-אביב]; ד"ר אורן שבולת, מומחה בגסטרואנטרולוגיה, מ"מ מנהל יחידת הכבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה, [http://www.tasmc.org.il/Pages/default.aspx המרכז הרפואי תל-אביב]}}


[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: זיהומיות ]]