הצגת המקור של הדף "נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי
|שם לועזי=New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר יורי גלודמן, פרופ' יוסף רוזנמן
|אחראי הערך=
}}

{{הרחבה|ערכים=[[פרפור פרוזדורים]], [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]], [[אירוע מוח]]}}
בקרב אוכלוסיית החולים הסובלים מ[[אירוע מוחי איסכמי]], [[פרפור עליות|פרפור עלייתי]] מהווה את הסיבה בכ- 20% מהמקרים {{הערה|שם=הערה1|Camm AJ, LipGYH, Atar Detal. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.}}. בהשוואה לסיבות אחרות ([[יתר לחץ דם]], [[מחלה טרשתית של עורקי הצוואר]] וכדומה), מתאפיין אירוע מוחי על רקע פרפור עליות בתמותה גבוהה יותר, פגיעה נוירולוגית קשה יותר ושיעור גבוה יותר של הישנות המחלה. טיפול ב[[נוגדי קרישה]] יעיל ביותר למניעת [[אירועים מוחיים]] בחולים עם פרפור עלייתי והינו נפוץ ומקובל. המגבלות של טיפול במעכבי [[ויטמין K]] הן חלון טיפולי צר וצורך במעקב מעבדתי צמוד, איחור בתחילת הפעולה, צורך בדיאטה מיוחדת ואינטראקציה עם מספר רב של תרופות {{הערה|שם=הערה1}}  {{הערה|שם=הערה2|Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805-10}}. חוסר איזון [[INR - International normalized ratio|יחס בינלאומי מתוקנן (INR- International normalized ratio)]] בחולים עם פרפור עלייתי משקף סיכון מוגבר ל[[אירוע תסחיפי]] או דמם. 
מטרת הפיתוח של [[נוגדי הקרישה החדשים]] בשנים האחרונות הייתה מתן מענה למגבלות הטיפול במעכבי ויטמין K. נוגדי הקרישה החדשים מחולקים לפי מנגנון פעולתם לשתי קבוצות: מעכבים ישירים של [[טרומבין (פקטור IIa)]]:{{כ}} ([[Pradaxa]] (Dabigatran; ומעכבים ישירים של [[פקטור Xa]]: {{כ}}(Rivaroxaban) {{כ}} [[Xarelto]] ו- {{כ}} (Apixaban){{כ}} [[Eliquis]]. הכרת התכשירים החדשים, גיבוש פרוטוקולים ברורים להתמודדות במצבים בעייתיים ומידע ופיתוחים עתידים יאפשרו טיפול יעיל ובטוח יותר למרבית החולים הנזקקים לנוגדי קרישה.
==יתרונות [[נוגדי הקרישה החדשים]]==
נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים טיפול יעיל ובטוח בהשוואה לנוגדי ויטמין K לצורך מניעת אירועים מוחיים בחולים עם פרפור עלייתי. שיעור הסיבוך הקשה של [[דמם מוחי]] נמוך במיוחד, והוא מאפיין את כל התכשירים הזמינים. נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים מתן טיפול אנטי-קואגולנטי בחולים רבים אשר אינם מתאימים (או אינם מוכנים) לטיפול בנוגדי ויטמין K. יש לציין כי הניסיון שהצטבר עם נוגדי ויטמין K והיכולת לתקן במהירות את הפרעת הקרישה בנוכחות דמם חריף או לצורך ניתוח דחוף מהווים יתרון בהשוואה לנוגדי הקרישה החדשים. יתרונות התכשירים החדשים אינם מצדיקים שימוש בנוגדי ויטמין K (למעט במצבים חריגים במיוחד).

==מאפיינים פרמקולוגיים==
בניגוד למעכבי ויטמין K המשפיעים על מספר [[פקטורי קרישה]] (II, VII, IX, X), הפעולה של נוגדי הקרישה החדשים מתאפיינת בעיכוב של פקטור קרישה בודד. 

[[Pradaxa]]  הוא   מעכב  ישיר   של טרומבין (פקטור IIa); {{כ}}[[Xarelto]] ו- [[Eliquis]]  הם מעכבים ישירים של פקטור Xa. הזמן להשגת ריכוז השיא בנסיוב (Time to peak plasma concentration) הוא כ־ 1־4 שעות ואינו שונה משמעותית בין התרופות. הפינוי של Pradaxa הוא כלייתי בעיקר (80%), Xarelto ו-Eliquis מתפנות ברובן דרך הכבד (67%־73%). זמן מחצית החיים דומה בין התכשירים (12-14 שעות ל-Pradaxa, {{כ}} 5-13 שעות ל-Xarelto ו-8-15 שעות ל-Eliquis) אך בחולים המטופלים ב-Pradaxa עלול זמן זה להתארך בנוכחות [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כליתית]] דרגה III {{כ}} ו[[קראטינין - Creatinine|פינוי קראטינין]] (Creatinine Clearance, CrCl) של  30-50mL/min ומעלה. מתן Pradaxa אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקה כליות ו-CrCl פחות מ-30 mL/min, בעוד שמתן מעכבים ישירים של פקטור Xa {{כ}} (Xarelto, Eliquis) אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקת כליות ו- CrCl פחות מ-mL/min{{כ}}15. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ו- CrCl פחות מ-mL/min{{כ}} 50, מומלץ על מתן מינון מופחת של נוגדי הקרישה החדשים.

==מחקרים קליניים עיקריים==

[[קובץ:Anticoagulants.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה 1: PK/PD of 3 Novel Oral Anticoagulants{{ש}}CYP = cytochrome P450]]

===([[Pradaxa]] (Dabigatran===

במחקר RELY נבדקה Pradaxa בשני המינונים (150 מ"ג פעמיים ביום ו-110 מ"ג פעמיים ביום) מול ([[Coumadin]] (Warfarin בקרב 18,113 מטופלים הסובלים מ[[פרפור עליות|פרפור עלייתי]] (שאינו משני ל[[מחלה מסתמית]]) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות ל[[אירוע מוחי]] לפי שיטת ניקוד [[מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים#הערכת חומרת הסיכון|2 CHADS]] ([[אי ספיקת לב]], [[יתר לחץ-דם]], גיל מעל 75, [[סוכרת]] ו[[אירוע תסחיפי]] בעבר) {{הערה|שם=הערה34|Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.}}. לאחר תקופת מעקב של שנתיים, הראתה Pradaxa במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום ירידה של 34% בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים בהשוואה ל-Coumadin{{כ}} (0.001 > P) וירידה של 74% בשיעור של דמם מוחי (0.001 > p). שיעור כלל הדימומים היה דומה לזה שבקבוצת המטופלים ב-Coumadin, אך נמצא שיעור גבוה יותר של [[דימומים ממערכת העיכול]] (1.5% בשנה בזרוע של Pradaxa לעומת 1% בשנה בזרוע של Coumadin{{כ}}, 0.001 > p) ועלייה במספר של [[התקפי הלב]] (0.74% בשנה בזרוע של Pradaxa לעומת 0.53% בשנה בזרוע של Coumadin{{כ}}, 0.048 =p). {{כ}}Pradaxa במינון של 110 מג' פעמיים ביום נמצא יעיל באותה מידה כמו Coumadin במניעת אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים עם ירידה של 20% בשיעור של דימומים משמעותיים.

===([[Xarelto]] (Rivaroxaban===

במחקר ROCKET-AF נבדק Xarelto מול Coumadin בקרב 14,264 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) והמצויים בסיכון גבוה במיוחד לאירוע מוחי לפי ניקוד 2 CHADS (ממוצע 3.5 נקודות). לאחר תקופת המעקב של 1.8 שנים, Xarelto נמצא לא פחות יעיל (אך לא יותר יעיל) מ- Coumadin במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים עם ירידה של 33% בשיעור של דימומים מוחיים (0.02 = P). שיעורם של כלל הדימומים לא היה שונה מזה שבקבוצת המטופלים ב- Coumadin, אולם נצפתה ירידה משמעותית בשיעור הדימומים הקטלניים (0.2% בשנה בזרוע של Xarelto לעומת 0.5% בשנה בזרוע של Coumadin,{{כ}} 0.003 = p) ועליה בדימומים ממערכת העיכול {{הערה|שם=הערה35|Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, etal. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:883-9}}.

===([[Eliquis]] (Apixaban===

יעילות התרופה במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים בהשוואה ל- [[Acetylsalicylic Acid]] ו- Coumadin נבדקה בשני מחקרים קליניים גדולים. במחקר AVERROES נבדקה Eliquis לעומת Acetylsalicylic Acid בקרב 5,599 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שאינו משני למחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת ניקוד CHADS2 {{כ}}{{הערה|שם=הערה36|Connolly SJ, Eikelboom J, JoynerC etal. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806 -17.}}. המחקר הופסק טרם זמנו לאחר תקופת המעקב של 1.1 שנה עקב יעילות מובהקת של Eliquis עם ירידה של 55% בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (0.001 > p), ללא (!) הבדל בין הקבוצות בשיעור של כלל הדימומים הקשים והדימומים המוחיים.

במחקר ARISTOTLE {{כ}}{{הערה|שם=הערה37|Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:981-992}} נבדקה Eliquis מול Coumadin בקרב 18,201 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת CHADS2 (ממוצע 2.1 נקודות). לאחר תקופת מעקב של 1.8 שנה, Eliquis בהשוואה ל- Coumadin גרם לירידה של 21% בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (0.01 = p), ירידה של 50% בשיעור הדימומים המוחיים (0.001 > p), ירידה של 31% בשיעור של דימומים משמעותיים (p< 0.001) וללא עלייה בשיעור הדימומים ממערכת העיכול (בניגוד ל-Pradaxa ו- Xarelto). יתרה מזו, נצפתה ירידה של כ-11% בתמותה הכללית (0.047 = P), אשר לא נצפתה במחקרים עם נוגדי הקרישה האחרים.

=== סיכום המחקרים ===
בהשוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות החדשות {{הערה|שם=הערה38|LipGYH, LarsenTB, Skjoth F et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.}}, נמצא כי ההבדלים הם קטנים ומשמעותם מוטלת בספק. Pradaxa במינון של 150 מ"ג נמצאה יעילה יותר במניעת אירועי מוח בהשוואה ל- Xarelto. {{כ}}Pradaxa במינון 110 מ"ג ליום
ו- Eliquis היו קשורים בירידה בשיעור הדימומים הקשים. Pradaxa נמצאה קשורה לעליה בשיעור התקפי הלב, בעיקר בהשוואה ל- Xarelto. לא מן הנמנע שממצאים אלה קשורים להבדלים באוכלוסיית הנבדקים, לשוני בקריטריונים להכללה במחקר עם ולהגדרת התוצאות. 

ניתוח של 12 מחקרים (עם סך הכל 54,875 מטופלים) על נוגדי הקרישה החדשים בהשוואה ל- Coumadin {{הערה|שם=הערה39|Dentali F, Riva N, Crowther M etal. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation published online October 15,2012.}}, הראה ירידה בתמותה הכללית (RR 0.89; 95%cl, 0.83-0.96), בתמותה הקרדיו־וסקולרית (0.82-0.98 .RR 0.89; 95%CI) ובשיעור של אירועים מוחיים ותסחיפים סיסטמיים (0.70-0.86 ,RR 0.77; 95%CI). זאת בשילוב עם הנטייה להורדת שיעור הדימומים המשמעותיים (RR 0.86; 95%CI, 0.72-1,02) וירידה משמעותית ומרשימה בדימומים מוחיים (-0.39 ,RR 0.46; 95%CI 0.56). לא נמצא הבדל בשיעור של התקפי הלב (0.75-1.33 RR 1.00; 95%CL), אך לא הייתה אחידות בממצא זה בין המחקרים שנבדקו. על סמך מחקרים אלה, אושרו Pradaxa, Xarelto ו- Eliquis למניעת אירועים מוחיים בחולים הסובלים מפרפור עלייתי שלא על רקע מחלה מסתמית (הכוונה בעיקר ל[[היצרות המסתם הדו-צניפי (mitral valve stenosis)]] ו[[מסתמים תותבים]]), הן בארצות הברית והן במדינות אירופה.

[[קובץ:Phase III AF Trials.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה 2: Phase III AF Trials{{ש}}*Dose adjusted in patients with ;drug clearance. # ROCKET- major and clinically relevant non-major bleeding PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation]]

==תפקודי קרישה והערכת מידת האנטיקואגולציה בנוכחות נוגדי הקרישה החדשים==

טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו דורש, כאמור, מעקב מעבדתי שגרתי. בדיקות קרישה שגרתיות ([[INR]]/[[PT]], [[PTT]]) מופרעות בדרך כלל גם בחולים הנוטלים נוגדי קרישה חדשים, אולם מידת ההפרעה המעבדתית אינה משקפת באופן ישיר את רמת האנטיקואגולציה המושגת ע"י הטיפול {{הערה|שם=הערה3|Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, atal. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010:103:1116-1127.}}  {{הערה|שם=הערה4|Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107:838-847.}}. הערכה מדויקת של מידת האנטיקואגולציה עלולה להיות נחוצה וחיונית במצבים הבאים:
#התפתחות של דמם משמעותי
#חשד לכישלון טיפולי (התפתחות אירוע תסחיפי תחת הטיפול)
#צורך בניתוח או התערבות דחופה
#צורך בהתאמת מינון במקרים חריגים

===השפעת נוגדי הקרישה החדשים על בדיקות קרישה שגרתיות===

*'''[[INR]]/[[PT]]''': אינם מושפעים ממעכבים ישירים של טרומבין (Pradaxa) ואינם משקפים את רמת האנטיקואגולציה. מעכבים ישירים של פקטור Xa{{כ}}  (Xarelto, Eliquis) גורמים להארכת INR/PT אולם לא ניתן להשתמש בתוצאה להערכה של רמת הפעילות {{הערה|שם=הערה5|Eriksson Bl, Quinlan DJ,WeitzJI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development, Clin Pharmacokinet 2009; 48:1 -22.}}  {{הערה|שם=הערה6|Samama MM, GuinetC. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011;49:761-772.}}.
*'''[[PTT]]''': הארכת PTT מאפיינת את כל נוגדי הקרישה החדשים, אולם הבדיקה רגישה יותר ויכולה לשמש להערכת מידת האנטיקואגולציה בחולים המטופלים ב- Pradaxa: ערכי PTT תקינים מעידים על אפקט אנטיקואגולנטי קל או פרופיל קרישה תקין {{הערה|שם=הערה7|LindahlTL, Baghaei F, Blixter IF, etal. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011; 105:371-378.}}  {{הערה|שם=הערה8|Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, et al. Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res 2011; 127:457-465.}}.
*'''[[(Ecarin Clotting Time (ECT]], {{כ}} [[Thrombin time|(Thrombin Time (TT]]:''' בדיקות אלו רגישות ביותר להערכת מידת הפעילות של Pradaxa ואינן מושפעות מהמעכבים הישירים של פקטור Xa {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23:138-143}}.

תחת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ניתן לצפות בירידה של רמת [[פיברינוגן]], עלייה ברמות של [[Protein C]] ,[[Protein S]] {{כ}} ו-[[Lupus antigoagulant]]  אולם תוצאות אלו אינן אבחנתיות ומוגדרות כחיובי-כוזב (False-positive) {{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Funk DM, Coagulation assays and anticoagulant monitoring, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:460-5}}. הערכה מדויקת של מידת הפעילות של Pradaxa ניתן לקבל כאמור בעזרת בדיקת  TT {{כ}} (Hemoclot assay) או ECT, בעוד ש- [[anti-Xa assay]] מיועד להערכה מדויקת של הפעילות של Xarelto{{כ}} ו- Eliquis {{הערה|שם=הערה11|Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009:37:74-81.}}  {{הערה|שם=הערה12|Rohde G. Determination of rivaroxaban - a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor-in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2008; 872:43-50.}}.

[[קובץ:Myocardial infarction.png|ממוזער|מרכז|520px|גרף 1:{{כ}} Relative Risk: NOACs vs. Warfarin {{ש}}Meta-analysis of > 50,000 patients{{ש}}* Some heterogeneity in results for major bleeding and myocardial infarction{{ש}}Dentali et al. Circulation 2013]]

==מעבר בין נוגדי קרישה שונים ונוגדי הקרישה החדשים==

במטופלים הנוטלים מעכבי [[ויטמין K]] ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים באופן מיידי כאשר INR יורד מתחת ל-2, או למחרת כש- iNR הוא 2.5-2. המעבר מנוגדי הקרישה החדשים למעכבי ויטמין K דורש חפיפה של מספר ימים עד להשגת ערך INR טיפולי לאור התחלה פעולה מאוחרת. חשוב לזכור כי INR מושפע ממעכבים ישירים של פקטור xa {{כ}} (Xarelto, Eliquis), לכן מומלץ לבדוק INR בתקופה של החפיפה:
#זמן קצר לפני נטילת המנה הקבועה של Xarelto ו- Eliquis.
#כ- 24 שעות לאחר נטילת המנה האחרונה של Xarerlto ו- Eliquis, בעת הפסקתן המוחלטת.

בחולים המטופלים ב- [[Heparin]], ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בעת הפסקה הטיפול ב- Heparin. בחולים המטופלים בזריקות ([[Clexane]] (Low molecular weight heparin, ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בזמן המתוכנן למתן הזריקה הבאה. 

במעבר בין נוגד קרישה חדש אחד לנוגד קרישה חדש אחר, ניתן להתחיל את השני במועד המנה הבאה של הראשון. התייחסות מיוחדת מתחייבת בנוכחות תפקוד כלייתי לקוי במידה בינונית/ קשה {{הערה|שם=הערה13|Heidbuchel H,VerhammeP,AlingsM.EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation}}.

==חשיבות ההיענות לטיפול וגישה ל"מנה המפוספסת"==

טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו מחייב מעקב מעבדתי שגרתי. עם זאת, לאור זמן מחצית החיים הקצר, השפעתן על מערכת קרישה חולפת לאחר 24-12 שעות תוך עליית הסיכון לאירוע תסחיפי. עקב כך, מקבלת היענות מתמשכת לטיפול משנה חשיבות בקרב המטופלים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים.
*'''אי נטילת מנה בודדת''': במקרה זה אין לקחת מנה כפולה בהמשך. במטופלים הנוטלים טיפול פעם ביום (Xarelto), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 12 שעות מהמועד המתוכנן, אולם מעל 12 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 6 שעות לאחר המועד המתוכנן, אלם מעל 6 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה.
*'''נטילה של מנה כפולה''': מטופלים הנוטלים תרופה פעם ביום (Xarelto) ימשיכו טיפול וייטלו את המנה המתוכננת הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים טיפול פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), מומלץ לדלג על המנה הבאה ולאחר מכן להמשיך בסדר הרגיל.
*'''אי וודאות לגבי נטילת המנה''': במטופלים נוטלים טיפול פעם ביום (Xarelto), יש צורך ב"מנת השלמה" ובהמשך נטילת המנה הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), אין צורך ב"מנת השלמה" והמנה הבאה תינטל כמתוכנן.

==דימומים בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים==

למרות שהמחקרים על נוגדי הקרישה החדשים הראו ירידה בשיעור הדימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, מטופלים הנוטלים את התרופות החדשות מצויים כמובן גם הם בסיכון לדמם. בניגוד לחלק מהאנטיקואגולנטים האחרים, לא קיים עדיין [[אנטידוט]] לנוגדי הקדשה החדשים. בשלבי פיתוח ומחקר נמצאים נוגדנים מונוקלונליים ל- Pradaxa ו-Recombinant factor Xa-1 לנטרול הפעולה של Xarelto ו- Eliquis {{הערה|שם=הערה14|Van Ryn J, LitzenburgerT, Waterman A, etal. Dabigatran anticoagulant activity is neutralized by an antibody selective to dabigatran in in vitro and in vivo models. J Am Coll Cardiol 2011;57: E1130.}}  {{הערה|שם=הערה15|Lu G, DeGuzrnan FR, LakhotiaS, etal. Recombinant antidote for reversal of anticoagulation by factor Xa inhibitors. ASH Annual Meeting Abstracts 2008; 112:983.}}.

הגישה לחולה המדמם כוללת:
#הערכת המצב הכללי וההמודינמי, הערכת רמת האנטיקואגולציה, התפקוד הכלייתי והזמן שחלף מעת נטילה המנה האחרונה.
#איתור מקור הדמם.
#תיקון הפרעת קרישה לפי הצורך.

היות שהתרופות החדשות משפיעות על פקטורי קרישה אקטיביים, לא ברור האם מתן של מוצרי הדם המכילים פקטורי קרישה פסיביים ([[PCC - Prothrombin Complex Concentrate]],{{כ}} [[FFP - Fresh Frozen Plasma]], {{כ}}  [[פקטור VII רקומביננטי|rVIIa recombinant factor]]) הינו יעיל, ועל כן הוא אינו מומלץ באופן שגרתי לעצירת הדמם. תכשירים אלה לא נבדקו במחקרים קליניים, וזאת למרות שמחקרים in-vitro הראו תיקון של הפרעה המעבדתית הנגרמת ע"י נוגדי הקרישה החדשים {{הערה|שם=הערה16|Zhou W, Schwarting S, lllanes S, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke2011;42:3594-3599.}}  {{הערה|שם=הערה17|Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573-1579.}}. 

[[פחם פעיל]] מפחית ספיגת Pradaxa מהקיבה ומומלץ לשימוש בחולה המדמם עד שעתיים מעת נטילת התרופה {{הערה|שם=הערה18|van Ryn J, Stangier J, Haertter S, atal. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-1127.}}. אין מידע בספרות לגבי מתן פחם פעיל למטופלים המדממים תחת הטיפול במעכבי פקטור Xa. ניתן לשקול ביצוע [[המודיאליזה]] דחופה בחולים המדממים תחת הטיפול ב- Pradaxa, בפרט בנוכחות אי ספיקת כליות מתקדמת. לאור קישור גבוה לחלבונים והיות שהפינוי העיקרי של המעכבים הישירים של פקטור Xa אינו כלייתי, המודיאליזה אינה מומלצת גם בנוכחות דמם פעיל תחת תרופות אלו {{הערה|שם=הערה19|Stangier J, Rathgen K, Stahle H, etal. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an openlabel, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49:259 268}}. {{כ}} [[Protamine sulfate]] וויטמין K אינם משפיעים על נוגדי הקרישה החדשים ואינם מומלצים לטיפול במקרי הדמם. ניתן לשקול מתן [[Desmopressin]] במקרים מיוחדים, אף כי גם טיפול זה אינו מבוסס על מחקר בחולים. 

מקרה של דמם קל (דימום אפי, עורי) יטופל שמרנית בעזרת הפעלת לחץ ודחייה של המנה הבאה של נוגד הקרישה. במקרה של דימום בחומרה בינונית (ממערכת העיכול, מערכת השתן וכדומה) מומלץ להפסיק זמנית את הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ולנסות להשתלט על הדימום בעזרת פעולה פולשנית (טיפול מקומי, צריבה וכו') או בניתוח. מתן נוזלים, דם, FFP (אם הוא חיוני להגדלת נפח הדם) מומלץ על פי שיקול דעת קליני. במקדם מסוימים במטופלי Pradaxa ניתן לשקול כאמור מתן פחם פעיל וביצוע המודיאליזה דחופה.

חולים המפתחים דימום קשה או מסכן חיים זקוקים לניטור צמוד, מתן טיפול תומך בהתאם למצבם (מתן נוזלים, דם, FFP, [[ואזופרסורים]] וכד') בשילוב עם עצירת דימום בדרך פולשנית /ניתוחית. במקרה של דמם כזה, מומלץ מתן [[APCC- Activated Prothrombin Complex Concentrate]] (תרכיז של פקטורי קרישה אקטיביים - Xa, IXa, VIIa, IIa) למרות היעדר מחקרים קליניים רנדומאליים. ההמלצה מבוססת על מחקרים מעבדתיים על בעלי חיים ומתנדבים בריאים {{הערה|שם=הערה20|Gruber A, Marzec UM, Buetehorn U, etal. Potential of activated prothrombin complex concentrate and activated factor VII to reverse the anticoagulant effects of rivaroxaban in primates. ASH Annual Meeting Abstracts 2008; 112:3825,}}  {{הערה|שם=הערה21|Escolar G, Arellano-RodrigoE, Reverter JC, etal. Reversal of apixaban induced alterations of hemostasis by different coagulation factor concentrates: studies in vitro with circulating human blood. Circulation 2012; 126:520-521.}}.

==הפסקה וחידוש של נוגדי הקרישה החדשים בשל פעולה פולשנית או ניתוח==

ניהול הטיפול בנוגדי קרישה לפני פעולה פולשנית או ניתוח הוא בעיה נפוצה. מחד, אי הפסקת הטיפול גורמה לעליה בשיעור הדימומים במהלך ואחרי הפעלה הפולשנית או הניתוח. מאידך, הפסקת הטיפול מעלה את הסיכון לאירוע תסחיפי, בעיקר בהקשר לניתוחים גדולים. בהשוואה למעכבי ויטמין K, ניהול הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לפני הניתוח הוא נוח וקל יותר. עקב פעילות מהירה ומחצית חיים קצרה יחסית אין בדרך כלל צורך בטיפול מגשר בעת הפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים . מטופלים בעלי סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי יזדקקו בכל זאת לטיפול מגשר ע"י Heparin או Clexane לפרק זמן קצר {{הערה|שם=הערה22|Pierre Sie, Charles M. Samamab, Anne Godier etal. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin orfactor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Archives of Cardiovascular Disease 12011) 104,669—676}}.

===פעולות וניתוחים אלקטיביים===

המועד האופטימאלי להפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה במקרים אלו תלוי ב-3 גורמים עיקריים:
#הסיכון לדמם.
#זמן מחצית חיים של נוגד הקרישה.
#התפקוד הכלייתי (המשפיע על זמן הפינוי).

פעולות פולשניות עם סיכון נמוך לדמם הן:
[[אנדוסקופיה של מערכת העיכול]], [[ברונכוסקופיה]], [[ציסטוסקופיה]], [[היסטרוסקופיה]], [[ארטרוסקופיה]], [[ביופסית בלוטת התריס]] [[ביופסיית שד|והשד]], [[צינתור עורקים כליליים|צינתור כלילי]], השתלת [[קוצב לב]] קבוע, בדיקה אלקטרופיזיולוגית כולל [[אבלציה לפרפור עליות|אבלציה של פרפור עלייתי]].

ניתוחים עם סיכון נמוך לדמם הם: [[כריתת רחם]], [[כריתת כיס מרה לפרוסקופית|כריתת כיס מרה]], [[תיקון בקע]], הסרת [[גידולים ממאירים עוריים]], ניתוחים אורטופדיים (כף יד, כף רגל, כתף), [[ירוד – Cataract|ניתוח ירוד]] (קטרקט), עקירת שיניים {{הערה|שם=הערה23|Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010; 16(311:3436-3441}}   {{הערה|שם=הערה24|Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012:141(2 Suppl):e326Se350S}}.

פעולות פולשניות וניתוחים עם סיכון גבוה לדמם הם: ניתוחים קרדיו-וסקולריים, ניתוחים אורטופדיים ([[החלפת מפרקים]], [[למינקטומיה]]), ניתוחי ראש וצוואר, [[כריתת שד|כריתת השד]], [[כריתת ערמונית]], [[פוליפ במעי הגס|כריתת פוליפים ממערכת העיכול]], [[ביופסיות כבד]] ו[[ביופסית כליה|כליה]] וכל ניתוח אחר הנמשך מעל 45 דקות {{הערה|שם=הערה24}}  {{הערה|שם=הערה25|Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Lowmolecular- weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med.2004; 164(12):!319-1326.}}. 

'''הפסקת הטיפול ב- Pradaxa לפני פעולה פולשנית או ניתוח:''' היות שזמן מחצית החיים של התרופה תלוי בתפקוד הכלייתי, במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק את הטיפול ב- Pradaxa {{כ}} 24-48 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה (CrCl 50-80mL/min), ו- 48-72 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי מופחת במידה בינונית (CrCl 30-50mL/min){{כ}} {{הערה|שם=הערה13}}  {{הערה|שם=הערה26|Alikhan R, etal. The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2013;0:1-6. D0L10.1136/ emermed -2012-201976}}  {{הערה|שם=הערה27|Graeme J. Hankeyand John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation. 2011;123:1436-1450}}. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק את הטיפול ב- Pradaxa{{כ}} 3 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה, ו- 4-5 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד הכלייתי מופחת במידה בינונית {{כ}}{{הערה|שם=הערה13}}  {{הערה|שם=הערה18}}  {{הערה|שם=הערה28|Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) capsules (prescribing information]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2012.}}. במקרים מורכבים ניתן להיעזר בבדיקות תפקודי קרישה (PTT או TT). 

'''הפסקת הטיפול במעכבים ישירים של פקטור Xa {{כ}} (Xarelto, Eliquis)  לפני פעולה פולשנית או ניתוח''': במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק את Xarelto ו- Eliquis {{כ}}48-24 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה (CrC1>50mL/min). במטופלים עם אי ספיקת כליות בינונית ויותר מתקדמת (CrCl 15-50mL/min), מומלץ להפסיק את התרופות האלו 72-48 שעות לפני ההתערבות. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק לקיחת Xarelto ו- Eliquis{{כ}} 3 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם CrCl>50mL/min, ו-4 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם אי ספיקת כליות מתקדמת (CrCl 15-50mL/min){{כ}} {{הערה|שם=הערה13}}  {{הערה|שם=הערה22|}}  {{הערה|שם=הערה29|Alex C. Spyropoulos and James D. Douketis. Howl treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery.Blood, 2012 120; 2954-2962}}.

'''חידוש הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לאחר פעולה פולשנית או ניתוח''': מומלץ לחדש את הטיפול 24 שעות אחרי התערבות עם סיכון נמוך לדמם, ו-72-48 שעות אחרי ההתערבות עם סיכון גבוה לדמם. טיפול מגשר עם Clexane מומלץ במצבים הבאים:
#מטופלים שאינם מסוגלים ליטול תרופות דרך הפה לאחר ניתוח כגון לאחר ניתוח [[כריתת קיבה]], בנוכחות [[Paralytic ileus]] או כל מצב אחר היכול להשפיע על ספיגת התרופה במערכת העיכול. 
#מטופלים עם סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי {{הערה|שם=הערה30|Golembiewski J, Chernin E, Chopra T. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(12): 1247-1260; quiz 1261-1262.}}  {{הערה|שם=הערה31|Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(1): 47-59.
}}.

===התערבות דחופה בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים===

במקרה של התערבות דחופה, יש להעריך את פרופיל הקרישה (TT/PTT ל- Pradaxa, {{כ}} PT ,ורמת Xa למעכבים ישירים של פקטור Xa) והתפקוד הכלייתי ולברר את זמן נטילת המנה האחרונה של התרופה. יש לדחות במידת האפשר את הניתוח לפרק זמן של מחצית חיים אחת או שתיים של התרופות החדשות. במטופלים ב- Pradaxa יש לשקול מתן פחם פעיל ואף ביצוע דיאליזה דחופה. אין לתת מוצרי דם (FFP, PCC, aPCC, rVIIa) לפני או במהלך הניתוח לצורך מניעת הדימומים אלא במקרה של התפתחות דמם משמעותי. יש להימנע מביצוע [[הרדמה ספינלית]] עד 48 שעות מנטילת המנה האחרונה של נוגד קרישה חדש {{הערה|שם=הערה32|Gogarten W,Vandermeulen E, Van Aken H, etal. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27:999—1015.}}.

==היפוך קצב חשמלי בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים==

על פי מחקר RELY, [[פרפור עליות|היפוך קצב חשמלי]] במקרה של פרפור עלייתי במטופלים הנוטלים Pradaxa נחשב כבטוח מבחינת השיעור של אירועים תסחיפיים ודימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, ובלבד שניתן לקבל מידע מהימן על לקיחת התרופה טרם ההיפוך. מידע מקביל על מעכבים ישירים של פקטור Xa אינו מספיק מהימן לכן במטופלים הנוטלים Xarelto או Eliquis מומלץ לבצע בדיקת [[אקו לב דרך הוושט]] לשלילת נוכחות קרישי הדם בחללי הלב לפני היפוך קצב חשמלי {{הערה|שם=הערה33|Camm AJ, Lip GYH, Atar D etal. 2012 focused update of the ESC Guidelines forthe management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.}}.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html נוגדי קרישה חדשים למניעת ארוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי],{{כ}} TheMEDICAL

{{ייחוס|ד"ר יורי גלוזמן ופרופ' יוסף רוזנמן, המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון}}


<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL''' </center>

[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]

[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]