כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק תסמונת לנוקס-גסטו - טיפול בפנפלוראמין
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| תסמונת לנוקס-גסטו - טיפול בפנפלוראמין | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| ||
| שמות נוספים | FINTEPLA לטיפול בתסמונת LENNOX GASTAUT (LGS) | |
| יוצר הערך | פרופ' הדסה גולדברג-שטרן | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה
ערך זה מעודכן לשנת 2024
תסמונת LGS - LENNOX GASTAUT - שייכת לקבוצת המחלות האפילפטיות אנצפלופתיות ההתפתחותיות, המוגדרות כקבוצת מחלות עם פרכוסים קשים, וממצאים בתרשים האלקטרואנצפלוגרם (EEG) שתורמים להפרעה ההתפתחותית והשכלית.
בתסמונת זו החולים סובלים מפרכוסים קשים לאיזון מסוגים שונים, כולל התקפים טוניים הגורמים לנפילות עם חבלות קשות, פרכוסים טוניים קלוניים, מיוקלוניים, שאף הם יכולים לגרום לנפילות ולהתקפי ניתוק מסוג אבסנס אטיפי.
בתרשים ה-EEG קיימים ממצאים טיפוסיים של פעילות רקע המורכבת מזיז גל איטי 2 לשנייה והתפרצויות של פעילות מהירה בשינה (PAROXYSMAL FAST ACTIVITY).
התסמונת מופיעה לרוב בגילאי שנתיים עד עשר שנים. שכיחות המחלה כ־5% מכלל מקרי האפילפסיה בילדים. האטיולוגיות השכיחות קשורות לסיבות גנטיות, מטבוליות או להפרעות מולדות במבנה המוח. לעתים קיימים מקרים שבהם למרות בירור מקיף לא מוצאים את הסיבה למחלה. היסטוריה משפחתית של אפילפסיה מופיעה ב־30% מהמקרים. כ־23% עד 54% מהילדים עם INFANTILE SPASMS והיפסאריתמיה עלולים לפתח תסמונת LGS.
בנוסף לפרכוסים הקשים, ילדים עם תסמונת זו סובלים מפיגור, מבעיות התנהגות קשות ולעתים מאוטיזם. ב־55% מהחולים יש מוגבלות שכלית משמעותית עם IQ נמוך מ־20.
חולים עם תסמונת זו סובלים מתדירות פרכוסים גבוהה ביותר ויומיומית: חציון תדירות הפרכוסים המוטוריים החודשי מוערך ב־111 פרכוסים; חציון תדירות הפרכוסים הלא מוטוריים ב־152 בחודש וחציון תדירות הפרכוסים עם נפילות מוערך ב־77 בחודש. הפרכוסים בתסמונת זו עמידים לטיפולים אנטי אפילפטיים שונים.
שיעור התמותה בתסמונת זו נע בין 3% ל־5% במעקב של שמונה עד עשר שנים. הסיכון ל-SUDEP - SUDDEN UNEXPECTED DEATH OF EPILEPSY - גבוה עד פי שישה לעומת האוכלוסיHה.
קווי טיפול
האלגוריתם הטיפולי שהומלץ בשנת 2020 כולל קו טיפולי ראשון במינון גבוה של Valproic acid בשילוב עם Lamotrigine או Clobazam וכן Rufinamide, TOPIRAMATE או EPIDIOLEX) CANABIDIOL). קו טיפולי שני כולל LEVETIRACETAM, PERAMPANEL, ZONISAMIDE. קו שלישי כולל FELBAMATE, LACOSAMIDE, .BRIVARACETAM .CENOBAMATE כמו כן, הוכחה יעילות לדיאטה קטוגנית ולשימוש בקוצב וגאלי (VNS).
יש תרופות אנטי אפילפטיות שאסורות לשימוש בתסמונת זו כי הן עלולות לגרום להחמרה בפרכוסים, בעיקר חוסמי נתרן כגון: טגרטול, פניטואין, טרילפטין, גאבפנטין, סבריל. לאור הקושי להשיג איזון בהתקפים האפילפטיים החמורים בתסמונת זו, נדרש לפתח תרופות חדשות עם מנגנוני פעולה ייחודיים. מנגנון הפעולה של FINTEPLA FINTEPLA היא מולקולה קטנה הניתנת במתן פומי פעמיים ביום. החומר הפעיל פנפלורמין (FENFLURAMINE) משפיע על הסרוטונין טרנספורטר וגורם לשחרור סרוטונין מנוירונים בפרה סינפסה ומביא להגדלת כמות הסרוטונין בסינפסה. בעכברים, מתן פנפלורמין הראה הפחתה משמעותית במקרי דום נשימה על ידי פעילות אגוניסטית על רצפטורים לסרוטונין מסוג 5HT4 במודל של SUDEP - מוות פתאומי מסיבה לא ידועה באפילפסיה. בנוסף, פנפלורמין עובד כמודולטור חיובי על SIGMA 1 RECEPTORS שממלא תפקיד ועל ידי כך מביא CALCIUM SIGNALINGS להפחתה משמעותית בפרכוסים. בעבר, התכשיר פנפלורמין שימש כטיפול להפחתה במשקל במבוגרים שסבלו מהשמנת יתר. בשנת 1997 הוא הורד מהמדפים לאחר שהתגלו מקרים של פגיעה במסתמי הלב ויתר לחץ דם ריאתי עורקי במספר מטופלים שנטלו מינון של 220 מ"ג ליום. בשנת 2002 אושר בבלגיה השימוש בפנפלורמין בחולי DRAVET כטיפול חמלה. ההחלטה לאשר טיפול זה התבססה על העובדה שחלק מחולי ה־DRAVET בבלגיה טופלו במשך כ־30 שנה בתרופה זו עם ירידה דרמטית בשיעור ההתקפים, ללא כל פגיעה במסתמי הלב וללא יתר לחץ ריאתי. חולים אלה טופלו במינונים נמוכים משמעותית ממה שניתן כטיפול לירידה במשקל. חולי ה־DRAVET טופלו במינונים של 0.13 מ"ג עד 0.69 מ"ג לק"ג ליום ובמינון מקסימלי של 26 מ"ג ליום - מינון נמוך פי 8.5 מהמינון שניתן לירידה במשקל, מה שיכול להסביר את העדר תופעות הלוואי במסתמי הלב אצלם. FINTEPLA אושרה על ידי FDAS האמריקאי וה־EMA באירופה לטיפול בתסמונת DRAVET ומאושרת גם בסל הבריאות הישראלי לאינדיקציה זו משנת 2022. פנפלורמין - תוצאות מחקרים גדולים כעת, התרופה מוגשת לסל הבריאות 2024 כקו חמישי לטיפול בפרכוסים קשים לאיזון בתסמונת LGs, בהתבסס על מספר מחקרים גדולים שבוצעו עם תרופה זו בחולי .LGs המחקר הגדול שבחן את יעילות ובטיחות פנפלורמין במטופלים עם LGs פורסם על ידי KNUpp וחבריו בכתב העת JAMA בשנת 2022: מדובר במחקר רב מרכזי, כפול סמויות, פאזה ,iii עם בקרת פלצבו. המחקר בוצע ב־77 מרכזים בארה"ב, קנדה, אוסטרליה, אירופה, יפן ומקסיקו. הוא החל בשנת 2017 והסתיים בשנת 2020 וכלל 263 חולים עם אבחנה של תסמונת LGs בגילאי שנתיים עד 35 שנה בהם המחלה החלה לפני גיל 11 שנים. כל החולים טופלו בכניסתם למחקר בתרופה אחת עד ארבע תרופות אנטי אפילפטיות ותחת טיפול זה סבלו משני התקפים גדולים לפחות בחודש שכללו נפילה, פרכוס טוני קלוני כללי או טוני או אטוני או מוקדי עם הכללה. לפני תחילת המחקר החולים ניסו בממוצע שש תרופות נוגדות פרכוסים ולא הגיבו לטיפולים השונים, כלומר אוכלוסיה עם אפילפסיה קשה ועמידה לטיפול. לכל הנבדקים היתה ירידה קוגניטיבית ותבנית EEG מתאימה ל־LGS. החולים עברו רנדומיזציה לשלוש זרועות טיפול: פלצבו, מינון פנפלורמין לפי 0.7 מ"ג לק"ג ליום או מינון פנפלורמין של 0.2 מ"ג לק"ג ליום. תקופת המעקב לאחר טיטרציה הדרגתית היתה של 12 שבועות. תוצאות המחקר הדגימו ירידה של 19.9% בתדירות הפרכוסים המלווים בנפילה לעומת פלצבו במינון פנפלורמין של 0.7 מ"ג לק"ג ליום וירידה חציונית של 26.5% בתדירות הפרכוסים המלווים נפילה לעומת 7.6% בפלצבו (0.001=p). מטופלים במינון הנמוך של 0.2 מ"ג לק"ג ליום הדגימו ירידה חציונית של 14.2% בתדירות הפרכוסים המלווים בנפילה ביחס לבסיס, לעומת 7.6% בפלצבו (0.08=p). טיפול בפנפלורמין במשך 14 שבועות בשני המינונים העלה בצורה משמעותית את מספר המטופלים שחוו הפחתה משמעותית קלינית של 50% או יותר בתדירות ההתקפים החודשית - 25% מהחולים שטופלו ב־0.7 מ"ג לק"ג ליום (0.02=28.1% ,(P מהחולים שטופלו ב־0.2 מ"ג לק"ג ליום (0.05=p), לעומת 10.3% מהחולים בקבוצת הפלצבו. בסיכום הנתונים נמצא שכרבע מהמטופלים בפנפלורמין נהנו מהפחתה של לפחות 50% בתדירות הפרכוסים, לעומת 10% בלבד בקבוצת הפלצבו. OLE (OpEN LABEL במחקר ההמשך EXTENsiON), שפורסם אף הוא על ידי KNUpp וחבריו באוקטובר 2022 נכללו 247 חולים המאובחנים עם תסמונת LGs אשר השלימו את השתתפותם במחקר פאזה 3 ועברו טיטרציה לפי סבילות, עד מינון מקסימלי של 0.7 מ"ג לק"ג ליום ולא יותר ממינון טוטלי של 26 מ"ג ליום. מטרת מחקר ההמשך היתה לבחון את בטיחות התרופה על מדדים של כלי הדם והלב ואת יעילותה בהפחתת הפרכוסים בטווח הארוך. המחקר תוכנן למעקב של שנה אך בסופו של דבר עקב מגיפת הקורונה, בחלק מהחולים תועד > מעקב ארוך יותר: 170 חולים (כ־70%) השלימו מעקב של שנה, 142 חולים השלימו מעקב של 15 חודשים, שבעה חולים היו במעקב מעל 16 חודשים. זמן המעקב החציוני היה 364 ימים. במעקב של עד 15 חודשי טיפול באוכלוסיית הנבדקים נצפה שיפור מובהק של 74.3% (0.0001>P) בחציון תדירות הפרכוסים המלווים בנפילה - שיפור דרמטי בנבדקים עם LGS הסובלים מאירועי נפילה מסכני חיים! כמו כן, נמצאה ירידה של 48.8% בתדירות פרכוסים טוניים קלוניים כלליים ו־35.8% ירידה בתדירות פרכוסים טוניים (0.0001>P). לאורך כל מחקר ה־OLE, כ־30% מהמטופלים שטופלו בפנפלורמין הגיבו בהפחתה של לפחות 50% בתדירות הפרכוסים המלווים בנפילה - הפחתה בעלת משמעות קלינית (25.3%=CI עד 37.4%).
בניתוח הנתונים לאחר שנת מעקב עבור 170 חולים נמצא כי 51.2% מהמטופלים שטופלו בפנפלורמין במשך כשנה הגיבו בהפחתה של לפחות 50% בתדירות הפרכוסים המלווים בנפילה ורבע מהמטופלים הראו ירידה משמעותית של 75% בתדירות הפרכוסים המלווים בנפילה - הפחתה בעלת משמעות קלינית ניכרת. בנוסף, כ־35% מהמטופלים דורגו עי החוקרים והמטפלים כבעלי שיפור משמעותי קלינית במדד CGI-I (CLINICAL GLOBAL IMPRESSION OF .(IMPROVEMENT פרופיל תופעות הלוואי שנצפו ביותר מ־10% מהמטופלים בכל המחקרים כלל ירידה בתיאבון, עייפות, חום והקאות. באף לא אחד מהמטופלים תועדו שינויים באקו לב וכן לא אי ספיקה של מסתמי הלב או יתר לחץ דם ריאתי. יש לציין כי עד יוני 2022 דווח על שימוש בתרופה ב־836 משתתפים במסגרת המחקרים הקליניים בתסמונת DRAVET וב־796 נבדקים במסגרת המחקרים בתסמונת LGS. אופן השימוש בפנפלורמין אופן השימוש המומלץ בפנפלורמין: מתחילים בשבועיים הראשונים במינון של 0.1 מ"ג לק"ג פעמיים ביום. לאחר מכן ניתן להגדיל את המינון על בסיס שבועי לפי יעילות וסבילות הטיפול. ניתן להגיע למינון מקסימלי של 0.35 מ"ג לק"ג פעמיים ביום ולא יותר מ־26 מ"ג ביום. לפני תחילת הטיפול יש לבצע אקו לב לשלול מחלת לב מסתמית או יתר לחץ דם ריאתי. לאחר התחלת הטיפול מומלץ לבצע מעקב לחץ דם ספרות: acts as a positive modulator of sigma-1 receptors. Epilepsy Behav. 2020; 105:106989. https://doi. org/10.1016/j.yebeh.2020.106989 6. Tupal S & Faingold CL. Fenfluramine, a serotonin- releasing drug, prevents seizure-induced respiratory arrest and is anticonvulsant in the DBA/1 mouse model of SUDEP. Epilepsia. 2019; 60(3):485-494. https://doi. org/10.1111/epi.14658 7. Knupp KG, Scheffer IE, Ceulemans B, et al. Efficacy and Safety of Fenfluramine for the Treatment of Seizures Associated With Lennox-Gastaut Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79(6):554- 564. doi:10.1001/jamaneurol.2022.0829 8. Knupp KG, et al. Fenfluramine provides clinically meaningful reduction in frequency of drop seizures in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Interim analysis of an open-label extension Study. Epilepsia.2023; 64:139-151 9. Israeli PI as approved by the Israeli MoH 2023 ולבצע מעקב אקו לב כל חצי שנה. יש להפנות לתשומת לב המטפלים כי שימוש בפנפלורמין יכול לגרום לירידה בתיאבון ובמשקל. יש להימנע משימוש בתרופות סרוטונינרגיות אחרות יחד עם פנפלורמין מחשש לתסמונת סרוטונין. לסיכום, טיפול יומי ארוך טווח בפנפלורמין במינון 0.7 מ"ג לק"ג ליום הוכח כיעיל ובטוח והביא להפחתה משמעותית קלינית של לפחות 30% בתדירות ההתקפים המלווים נפילה בחולי LGS, ללא תופעות לוואי משמעותיות. בחלק מהחולים (60%) הושגה אף הפחתה של 50% מכלל ההתקפים. • 1. Cross JH, Auvin S, Falip M, Striano P, Arzimanoglou A. Expert Opinion on the Management of Lennox- Gastaut Syndrome:Treatment Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol. 2017 Sep 29;8:505. doi: 10.3389/fneur.2017.00505. PMID:29085326; PMCID: PMC5649136 2. Verrotti, Alberto, et al. "The pharmacological management of Lennox-Gastaut syndrome and critical literature review.” Seizure 63 (2018): 17-2 3. Gibson, Patricia A. "Lennox-Gastaut syndrome: impact on the caregivers and families of patients.” Journal of multidisciplinary Healthcare 7 (2014): 441. 4. Georgia Montouris, Sami Aboumatar, David Burdette, Sanjeev Kothare, Ruben Kuzniecky, William Rosenfeld, Steve Chung, Expert opinion: Proposed diagnostic and treatment algorithms for Lennox-Gastaut syndrome in adult patients, Epilepsy & Behavior, Volume 110, 2020, 107146, ISSN 1525-5050, https://doi.org/10.1016/j. yebeh.2020.107146. 5. Martin P, de Witte PAM, Maurice T, et al. Fenfluramine
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור הדסה גולדברג-שטרן, מומחית לנוירולוגיה, אפילפסיה ואלקטרואנצפלוגרם, מנהלת היחידה לאפילפסיה ומכון ה־GEE, מרכז שניידר לרפואת ילדים
הכתבה בחסות חברת מדיסון וללא מעורבות בתכנים