הצגת המקור של הדף "אימונותרפיה במלנומה גרורתית - Immunotherapy in metastatic melanoma"

{{מחלה
|תמונה=Melanoma.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=אימונותרפיה במלנומה גרורתית
|שם לועזי= Immunotherapy in metastatic melanoma
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר דניאל הנדלר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אימונותרפיה]], [[מלנומה]]}}
==מבוא==
אף על פי שהיא מהווה כ-4.5 אחוזים מכלל הגידולים הממאירים בעור, [[מלנומה]] מייצגת את הצורה האגרסיבית והקטלנית ביותר של [[סרטן העור|סרטן העור{{הערה|שם=הערה1|Apalla Z, Nashan D, Weller RB, et al. Skin cancer: epidemiology, disease burden, pathophysiology, diagnosis and therapeutic approaches. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Jan; 7 (Suppl 1): 5-19. Epub 2017 Feb 1.}}]][./index.php%3Ftitle=אימונותרפיה_במלנומה_גרורתית#cite_note-הערה1-1 <span class="mw-reflink-text"><nowiki>[1]</nowiki></span>]. בכל שעה מת אדם אחד בעולם ממלנומה{{הערה|שם=הערה2|American Cancer Society. Cancer facts & figures 2018. Atlanta: American Cancer Society; 2018. Available from: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer- facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf [Accessed May 3, 2018].}}. כבר במאה ה-19 הוצע בפעם הראשונה הקשר הקיים בין גידולים ממאירים ל[[מערכת החיסון]], ומסקנה זו התבססה על שתי עובדות: הופעה של גידולים ממאירים באתרים עם סימני דלקת כרונית, ונוכחותם של תאי חיסון ברקמות הגידול{{הערה|שם=הערה3|Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001 Feb 17;357(9255):539-45.}}. במהלך המאה ה-20 נבדקו מספר טיפולים המבוססים על היכולת של מערכת החיסון להשמיד תאים סרטניים, אך רק בשנות ה-90 של המאה ה-20 הוכח יתרון מובהק סטטיסטית בשיעורי תגובה ארוכי טווח של [[2 Interleukin]] (פרולוקין){{הערה|שם=או|או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל דומה. או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל זהה.}} לטיפול במלנומה ו[[סרטן כליה]] בשלב מתקדם, אם כי במחיר של רעילות גבוהה כל כך עד כי טיפול זה הפך לבלתי ישים ברוב המכריע של החולים{{הערה|שם=הערה4|Bright R, Coventry BJ, Eardley-Harris N, et al. Clinical response rates from interleukin-2 therapy for metastatic melanoma over 30 years' experience: a meta-analysis of 3312 patients. J Immunother. 2017 Jan;40(1):21-30.}}. 

בעשור השני של המאה ה-21, אימונותרפיה ייצגה מהפכה אמיתית וחדשנית בטיפול בסרטן, עם שיפור ניכר בשיעורי התגובה, משך התגובה והישרדות כוללת במגוון רחב של ממאירויות. בעקבות מחקרים קליניים פורצי דרך, מלנומה הובילה את המרוץ לאישור ורישום עולמי של טיפולים שונים באימונותרפיה. סקירה זו תציג את עיקר המחקרים באימונותרפיה אשר שינו את הפרוגנוזה העגומה של מלנומה גרורתית.

==מעכבי 4-CTLA==
[[Ipilimumab]] (יירבוי){{הערה|שם=או}}, נוגדן מונוקלונלי מעכב CTLA-4{{כ}} (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen), היה הטיפול הראשון באימונותרפיות חדשות אשר אושר על ידי מנהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA, Food and Drug Administration) ב-2011 לטיפול במלנומה גרורתית. במחקר בפאזה 3, אשר בדק טיפול בקווים מתקדמים לחולים עם מלנומה גרורתית באמצעות השוואת טיפול בתרופה Ipilimumab לבדה לעומת משלב טיפולי של Ipilimumab עם חיסון פפטיד gp100 peptid) gp100), ולעומת טיפול באותו החיסון כתרופה בודדת, Ipilimumab השיג הישרדות כוללת חציונית של 10.1 חודשים לעומת 6.4 חודשים בחיסון, עם שיעורי תגובה של 10.9 אחוזים ל-Ipilimumab ו-5.1 אחוזים לחיסון{{הערה|שם=הערה5|Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Eng J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. Epub 2010 Jun 5.}}. במחקר נוסף בפאזה 3 אשר השווה Ipilimumab עם [[Dacarbazine]] {{כ}}(DTIC) מול Dacarbazine עם פלצבו כקו ראשון לטיפול בחולים עם מלנומה גרורתית, שוב היה ל-Ipilimumab יתרון בהישרדות כוללת חיצונית עם 11.2 חודשים לעומת 9.2 חודשים בזרוע ללא Ipilimumab, ושיעורי תגובה של 15.2 אחוזים מול 10.3 אחוזים{{הערה|שם=הערה6|Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated melanoma. N Eng J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26. Epub 2011 Jun 5.}}. לאחר שלוש שנות מעקב עדיין עמדה ההישרדות הכוללת על 20.8 אחוזים בזרוע של Ipilimumab מול 12.2 אחוזים ללא Ipilimumab{{הערה|שם=הערה7|Batus M, Waheed S, Ruby C, et al. Optimal management of metastatic melanoma: current strategies and future ditrections. Am J Clin Dermatol. 2013 Jun; 14(3):179-94.}}.

במינון המקובל של 3 מיליגרם/קילוגרם בהזלפה תוך-ורידית, פעם בשלושה שבועות ובסך הכול ארבעה מחזורים, ל-85 אחוזים מהמטופלים ב-Ipilimumab היו תופעות לוואי בדרגה כלשהי הקשורות למערכת החיסון, כ-35 אחוזים נזקקו לטיפול ב[[סטרואידים]] ו-19 אחוזים הפסיקו את הטיפול בעקבות הרעילות{{הערה|שם=הערה8|Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al. Immune-related adeverse events, need for systemic immunosupression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3193-8. Epub 2015 Aug 17.}}.

בדורות החדשים בטיפול במלנומה גרורתית, Ipilimumab ייצג ללא ספק מהפכה הן מבחינת היעילות והן מבחינת הרעילות, אך למרות העובדה שזו האימונותרפיה הראשונה אשר מטופלים קיבלו באופן אמבולטורי (לעומת אשפוז הנדרש במתן אינטרלוקין), שיעורי התגובה עדיין היו נמוכים יחסית, עם תופעות לוואי לא מבוטלות.

==מעכבי 1-PD==
הצורך בשיפור התוצאות של Ipilimumab מבחינת יעילות ורעילות בטיפול במלנומה גרורתית יתממש בדור הבא של תרופות באימונותרפיה. ב-2014 שתי תרופות חדשות, נוגדנים מונוקלונלים [[PD-1 inhibitors|מעכבי PD-1]]{{כ}} (Programmed cell death protein 1), אושרו על ידי מנהל המזון ותרופות בארצות הברית לאימונותרפיה במלנומה גרורתית: [[Nivolumab]] (אופדיבו){{הערה|שם=או}} ו-[[Pembrolizumab]] (קיטרודה){{הערה|שם=או}}. ב-2018 Nivolumab אושר גם בטיפול משולב עם Ipilimumab.

במחקר בפאזה 3, אשר השווה טיפול ב-Nivolumab מול Dacarbazine כקו ראשון לטיפול בחולים עם מלנומה גרורתית, ל-Nivolumab היה יתרון בהישרדות הכוללת עם 72.9 אחוזים מול 42.1 אחוזים ל-Dacarbazine בשנה בראשונה, ושיעור תגובה של 40.0 אחוזים מול 13.9 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Eng J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30. Epub 2014 Nov 16.}}.

הטיפול ב-Nivolumab בהזלפה תוך ורידית ובמינון של 3 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבועיים (מחקרים מאוחרים יותר הוכיחו יעילות דומה במינון של 240 מיליגרם כל שבועיים או 480 מיליגרם כל ארבעה שבועות כמינון קבוע) הראה רעילות פחותה בהרבה לעומת Ipilimumab. בסך הכול, תופעות הלוואי בכל דרגה הקשורות לטיפול הופיעו בזרוע של Nivolumab ב-74.3 אחוזים אך רק ב-11.7 אחוזים בדרגה 3 ו-4 ו-6.8 אחוזים מהמטופלים הפסיקו את הטיפול בעקבות הרעילות{{הערה|שם=הערה9}}.

התוצאות ב-Pembrolizumab היו דומות מבחינת יעילות ורעילות. במחקר 006-KEYNOTE בפאזה 3 אשר השווה Pembrolizumab מול Ipilimumab כקו ראשון או שני לטיפול במלנומה גרורתית, יתרון ב-Pembrolizumab הוכח בהישרדות כוללת עם 55 אחוזים מול 43 אחוזים בשנתיים הראשונות ו-44.3 אחוזים מול 36.4 אחוזים בארבע שנים, עם שיעור תגובה של 42 אחוזים מול 17 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma: final overall results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1853-62. Epub 2017 Aug 16.}}{{הערה|שם=הערה11|Long GV, Schachter J, Ribas A, et al. 4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006 [abstract]. J Clin Oncol. 2018 May 20;36(15_suppl;abstr 9503):9503.}}. 86 אחוזים מהמטופלים שהגיבו והפסיקו את הטיפול אחרי שנתיים, נשארו בחיים ללא עדות למחלה פעילה במעקב של 20.3 חודשים. בנוסף נצפתה תגובה חוזרת בחידוש הטיפול לאחר התקדמות המחלה{{הערה|שם=הערה11}}.

במחקר זה, המינון של Pembrolizumab היה 10 מיליגרם/קילוגרם פעם בשבועיים או שלושה שבועות, כאשר המינון המאושר על ידי מנהל המזון ותרופות בארצות הברית היה של 3 מיליגרם/קילוגרם כל שלושה שבועות. לא היו הבדלים מהותיים בין שני המינונים או שתי התדירויות, ולכן המינון המקובל נקבע ל-3 מיליגרם/קילוגרם פעם בשלושה שבועות, כאשר במחקרים מאוחרים יותר נקבע 200 מיליגרם כמינון קבוע. מבחינת הרעילות, תופעות הלוואי הקשורות לטיפול בכל דרגה הופיעו ב-82 אחוזים, כאשר ב-17 אחוזים היו תופעות לוואי בדרגה 3 ו-4 {{כ}}{{הערה|שם=הערה10}}.

שילוב של Nivolumab ו-Ipilimumab נבדק ב-067 CheckMate, מחקר בפאזה 3 אשר השווה בין Nivolumab עם או בלי Ipilimumab מול Ipilimumab לבד. המחקר לא תוכנן להשוואה ישירה בין הזרועות של Nivolumab, אך יתרון בשיעור התגובה לזרוע של Nivolumab עם Ipilimumab הופיע ב-57.6 אחוזים מול 43.7 אחוזים ב-Nivolumab לבד, ובהמשך גם הופיע יתרון בהישרדות הכוללת עם 58 אחוזים, 52 אחוזים ו-34 אחוזים בשלוש שנים ל-Nivolumab ו-Ipilimumab{{כ}}, Nivolumab לבד ו-Ipilimumab לבד. ההישרדות הכוללת החציונית טרם הושגה בשילוב של Nivolumab עם Ipilimumab, והיא 37.6 חודשים ל-Nivolumab לבד ו-19.9 חודשים ל-Ipilimumab לבד{{הערה|שם=הערה12|Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Eng J Med. 2017 Oct 5;377(14):1345-56. Epub 2017 Sep 11.}}{{הערה|שם=הערה13|Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicenter, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018 Nov;19(11):1480-92. Epub 2018 Oct 22.}}.

שיפור ביעילות הטיפול המשולב מלווה בעלייה משמעותית ברעילות, עם 58 אחוזים תופעות לוואי בדרגה 3 ו-4, וכמעט שליש מהמטופלים אשר לא השלימו את ארבעת המחזורים המתוכננים בשילוב.

בניסיון לשפר תוצאות אלה, מחקר 029-KEYNOTE, בפאזה 1b, בדק שילוב של Pembrolizumab עם מינון מופחת של Ipilimumab של 1 מיליגרם/קילוגרם במקום 3 מיליגרם/קילוגרם. תופעות הלוואי בדרגה 3 ו-4 היו אכן נמוכות יותר (27 אחוזים), מבלי לפגוע בשיעורי התגובה (61 אחוזים), ורק 8 אחוזים מהמטופלים לא השלימו את ארבעה מחזורים המתוכננים{{הערה|שם=הערה14|Long GV, Atkinson V, Cebon JS, et al. Standard dose pembrolizumab in combination with reduced-dose ipilimumab for patients with advanced melanoma (KEYNOTE-029): an open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol, 2017 Sep;18(19):1202-10. Epub 2017 Jul 17.}}.

==סיכום==
הדור החדש של אימונותרפיה במעכבי 4-CTLA ו-1-PD מהווה מהפכה בטיפול במלנומה גרורתית עם תגובות ארוכות טווח ורעילות סבירה. שילוב של תרופות אלה מגביר את שיעורי התגובה, אך במחיר של רעילות גבוהה יותר. כעת נדרשים מחקרים קליניים של מעכבי מחסום חדשים לצורך שיפור התוצאות ביעילות וברעילות של הטיפול באימונותרפיה למלנומה גרורתית.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר דניאל הנדלר - סגן מנהל המערך האונקולוגי ומנהל המרפאות, מרכז דוידוף, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה}}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, [[האגודה למלחמה בסרטן]], עמודים 77-75'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:עור ומין]]