הצגת המקור של הדף "לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול במעכבי FLT3"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Myeloblast with Auer rod smear 2010-01-27.JPG
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול במעכבי FLT3
|שם לועזי=
|שמות נוספים=השימוש במעכבי FLT3 בלוקמיה מיאלואידית חריפה (AML)
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר בועז נחמיאס
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לוקמיה מיאלואידית}}
[[לוקמיה מיאלואידית חריפה]] (AML) מהווה 90 אחוזים ממקרי הלוקמיה החריפה במבוגרים ובעלת פרוגנוזה רעה ביותר. מגוון רחב באופן יחסי של שינויים ציטוגנטים ומולקולריים תוארו ב־AML, כאשר חלקם עומדים בבסיס התפתחות הלוקמיה (driver) וחלקם מהווים חלק מהתפתחות קלונלית של המחלה.

המוטציה השכיחה ביותר ב־AML היא המוטציה בגן FLT3 {{כ}}(FMS-like tyrosine kinase 3) ומזוהה בכ־30 אחוזים ממקרי ה־AML באבחנה. FLT3 הוא טירוזין קינאז רצפטור המתבטא באופן תקין בתאי גזע המטופויטים וחשוב להבשלה של השורה המיאלואידית והלימפואידית. הפעלה של הרצפטור מתווכת הולכת סיגנל במסלולי PI3K ו־RAS, מה שמביא באופן תקין להבשלה של התא ההמטופויטי ולחלוקה מוגברת.

המוטציות ב־FLT3 מתחלקות ל-FLT3 internal tandem duplication {{כ}}(FLT3-ITD) ו-FLT3 tyrosine kinase domain{{כ}} (FLT3-TKD).

FLT3-ITD היא המוטציה השכיחה יותר ומזוהה ב־25 אחוזים מהמטופלים באבחנה, בעוד FLT3-TKD בכ־10 אחוזים מהמקרים בזמן האבחנה. בשני המקרים המוטציה גורמת להפעלה קבועה של הרצפטור, מה שמוביל לקצב חלוקה מוגבר, לרף אנטי־אפופטוטי גבוה יותר ולשינויים בתלות המטבולית של התא הלוקמי.

אף על פי ששתי המוטציות גורמות להפעלה קבועה של הולכת הסיגנל, הן שונות במשמעות המאפיינים הקליניים ובמשמעות הפרוגנוסטית. FLT3-ITD AML לרוב מתייצג עם עומס מחלה גבוה יותר, עם לויקוציטוזיס ובהתאמה שיעור חזרה גבוה יותר ופרוגנוזה רעה יותר בהשוואה להיעדר המוטציה. במטא־ אנליזה נמצא שהימצאות FLT3-ITD השפיעה לרעה על הישרדות כללית והישרדות ללא חזרת מחלה עם יחס סיכון (hazard ratio) של 1.86 ו־1.75 בהתאמה{{הערה|שם=הערה1| Port M, Bottcher M, Thol F, Ganser A, Schlenk R, Wasem J, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication, nucleophosmin 1, and CEBPA gene mutations for acute myeloid leukemia patients with normal karyotype and younger than 60 years: a systematic review and meta-analysis. Ann Hematol. 2014 Aug;93(8):1279-86.}}.

לעומת זאת, המשמעות הפרוגנוסטית של FLT3-TKD ברורה פחות. בהנחיות שפורסמו על ידי European Leukemia Network {{כ}}(ELN), זיהוי FLT3-ITD מעביר את המטופל לדרגת סיכון בינונית, עם המלצה להשתלת מח עצם אלוגנאית (מתורם) בהפוגה ראשונה, בעוד שזיהוי FLT3-TKD אינו משפיע על דרגת הסיכון וההחלטה להתקדם להשתלה בהפוגה ראשונה{{הערה|שם=הערה2|Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345–77.}}.

במרבית המטופלים בהם זוהתה המוטציה באבחנה, ניתן לזהותה גם במקרים בהם המחלה נשנית. עם זאת, קיימים מקרים בהם מזהים את המוטציה בחזרת מחלה בעוד שלא זוהתה באבחנה כחלק מהתפתחות קלונלית או כפי שקורה במקרים רבים, בשל סלקציה של קלונים עמידים לטיפול שהיו מתחת לסף הגילוי בעת האבחנה{{הערה|שם=הערה3|McCormick SR, McCormick MJ, Grutkoski PS, Ducker GS, Banerji N, Higgins RR, et al. FLT3 mutations at diagnosis and relapse in acute myeloid leukemia: cytogenetic and pathologic correlations, including cuplike blast morphology. Arch Pathol Lab Med. 2010 Aug;134(8):1143–51.}}. זיהוי FLT-ITD בחזרת מחלה הוא גורם פרוגנוסטי רע עם הישרדות כללית קצרה יותר ושיעור חזרת מחלה גבוה יותר אפילו אחרי השתלה אלוגנאית{{הערה|שם=הערה4|Wattad M, Weber D, Döhner K, Krauter J, Gaidzik VI, Paschka P, et al. Impact of salvage regimens on response and overall survival in acute myeloid leukemia with induction failure. Leukemia. 2017 Jun;31(6):1306–13.}}.

==מעכבים כנגד FLT3==
לאור השכיחות של המוטציות ב־FLT3 והמשמעות הביולוגית על התפתחות ועמידות התא הלוקמי, הושקע מאמץ רב בפיתוח מעכבים כנגד FLT3. הדור הראשון של המעכבים, כגון סורפיניב ומידוסטורין, כולל מעכבים בעלי ספציפיות נמוכה עם עיכוב של מספר טירוזין קינאזות בתא. מעכבים אלה הדגימו תוצאות מאכזבות כאשר ניתנו כטיפול בודד. [[Sorafenib]], בעל יכולת לעכב מוטציות מסוג ITD בלבד, נבדק בשילוב עם כימותרפיה במספר מחקרים קליניים.

במחקר ה־SORAML סורפיניב הוסף לכימותרפיה מקובלת כקו ראשון במטופלים צעירים מגיל 60. המחקר כלל כ־130 מטופלים בכל זרוע, מתוכם 17 אחוזים חיוביים ל־FLT3-ITD. המחקר הראה שיפור מובהק סטטיסטית בהישרדות ללא מחלה של 53 אחוזים עם סורפניב לעומת 36 אחוזים ללא סורפיניב במעקב של חמש שנים, ללא הבדל משמעותי בהישרדות כללית{{הערה|שם=הערה5|Rollig C, Serve H, Noppeney R, Hanoun M, Krug U, Baldus CD, et al. Sorafenib or placebo in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of the randomized controlled SORAML trial. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2517-25.}}.

סורפיניב נבדק גם בשילוב עם [[Azacitidine]], תרופה ממשפחת hypomethylating agents במקרים של מחלה נשנית או רפרקטורית עם יעילות של כ־46 אחוזים תגובה, אך משך חציוני של תגובה קצר באופן יחסי{{הערה|שם=הערה6|Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR, Rudek MA, Rajkhowa T, Richie MA, et al. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood. 2013 Jun 6;121(23):4655-62.}}.

[[Midostaurin]] הוא גם כן מעכב לא ספציפי עם פעילות כנגד מספר טירוזין קינאזות בדומה לסורפיניב, אך בעל פעילות גם כנגד FLT3-TKD.
השימוש במידוסטורין כטיפול בודד נבדק במטופלים עם מוטציות ב־FLT3 שמחלתם נשנתה או הייתה עמידה לטיפול ללא השגת תגובות משמעותיות.

מחקר ה-RATIFY היה מחקר בינלאומי פאזה שכלל 700 מטופלים עם AML באבחנה החיוביים למוטציות ב־FLT3. המחקר השווה בין מתן מידוסטורין או פלצבו בשילוב עם אינדוקציה בפרוטוקול 7+3 ([[Daunorubicin]] ו-[[Cytarabine]]) וקונסולידציה עם [[Cytosar]] במינון גבוה לעד ארבעה מחזורי טיפול ובהמשך טיפול אחזקתי עם [[Midostaurin]] ל־12 חודשים. הוספת מידוסטורין שיפרה באופן משמעותי את ההישרדות הכללית החציונית בהשוואה לפלצבו (יחס סיכון של 0.78). לאחר ארבע שנים ההבדל בהישרדות הכללית בין קבוצת המידוסטורין לפלצבו היה 51 אחוזים לעומת 44 אחוזים, בהתאמה. תופעות הלוואי המרכזיות כללו רעילות המטולוגית וגסטרו־אינטסיטנלית, אך באופן כללי הטיפול במידוסטורין נסבל היטב{{הערה|שם=הערה7|Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-64.
}}.

בעקבות ממצאי מחקר ה־RATIFY אושר השימוש במידוסטורין בישראל וכעת הוא משולב בקו ראשון במטופלים עם מוטציה ב־FLT3 אשר מקבלים כימותרפיה אינטנסיבית. התועלת של מידוסטורין מבחינת הישרדות כללית הייתה משמעותית סטטיסטית בעיקר במטופלים שהתקדמו להשתלת מח עצם אלוגנאית, בעוד אנליזה מאוחרת יותר לא הראתה תועלת בטיפול האחזקה מבחינת הישרדות ללא מחלה והישרדות כללית. כ־40 אחוזים מהמטופלים במחקר ה-RATIFY לא השיגו הפוגה וב־50 אחוזים המחלה נשנתה, כאשר בכמחצית מהחולים עדיין זוהתה המוטציה ב־FLT3 עם חזרת המחלה, עם רכישת מוטציות אשר עוקפות את FLT3 במסלולי הולכת הסיגנל.

==Gilteritinib (זוספטה) - מעכב FLT3 מדור שני==
התוצאות המאכזבות בשימוש במעכבי FLT3 מהדור הראשון כטיפול יחיד, השפעות off-target והתפתחות עמידות דחפו לפיתוח של מעכבי דור שני בעלי ספציפיות ופוטנטיות רבה יותר כנגד FLT3. בין מעכבים אלה נמצאים בשימוש קליני [[Gilteritinib]], {{כ}}[[Quizartinib]] ו-[[Crenolanib]].

מבין תרופות אלו, נכון ל-2023, רק גילטריטיניב אושר על ידי ה־FDA כטיפול יחיד ב־AML נשנה או עמיד לטיפול עם מוטציה ב־FLT3 והוגש לסל הבריאות 2024 בהתוויה זו.

במחקרים פרה־קליניים גילטריניב הצליח לעכב באופן סלקטיבי FLT3-ITD וכן FLT3-TKD D835Y עם השתקה חלקית של מסלולי הולכת הסיגנל במורד הזרם של FLT3{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, et al. Gilteritinib, a FLT3/AXL inhibitor, shows antileukemic activity in mouse models of FLT3 mutated acute myeloid leukemia. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-65.}}. מחקר ה־ADMIRAL שפורסם ב־NEJM בשנת 2019, כלל 370 מטופלים עם AML נשנה או עמיד לטיפול והשווה בין מתן גילטריניב לטיפול הצלה כימותרפי. המטופלים עברו רנדומיזציה ביחס 2:1, כך ש־246 מטופלים קיבלו גילטריטיניב במינון של 120 מ"ג מדי יום ו־109 מטופלים קיבלו כימותרפיה אגרסיבית.

חציון ההישרדות הכללית הראה יתרון לקבוצת הגילטריטיניב לעומת קבוצת הכימותרפיה (9.3 לעומת 5.6 חודשים, בהתאמה, עם יחס סיכון למוות של 0.64). מטופלים שקיבלו גילטריטניב השיגו אחוזים גבוהים יותר של הפוגה מלאה (CR/CRi), 34 אחוזים לעומת 15 אחוזים בקבוצת הכימותרפיה עם זמן חציון של תגובה של 11 חודשים. בנוסף, שיעור גדול יותר של מטופלים המשיך להשתלה בעקבות הטיפול עם גילטריטיניב. הטיפול בגילטריטיניב היה נסבל יותר מאשר כימותרפיה, עם פחות תופעות לוואי דרגה 4-3. תופעות הלוואי השכיחות בדרגה 3–4 בקבוצת הגילטריטיניב כללו [[נויטרופניה]] (45 אחוזים), [[אנמיה]] (40 אחוזים) ו[[טרומבוציטופניה]] (22 אחוזים){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1728-40.}}.

==הניסיון הישראלי עם גילטריטיניב (זוספטה)==
קבוצת הלוקמיה בישראל פרסמה את הניסיון הישראלי עם גילטריטניב במטופלים עם FLT3
AML שמחלתם נשנתה או הייתה עמידה לטיפול. 25 מטופלים, בגיל ממוצע של 61 שנה, משישה מרכזים רפואיים בארץ, נכללו במחקר. כ־80 אחוזים נחשפו קודם לכן לכימותרפיה אגרסיבית ו־40 אחוזים קיבלו קודם לכן טיפול במעכב FLT3 כמידוסטורין.

כ־48 אחוזים מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה, עם חציון הישרדות כללית של 16 חודשים בחולים שהשיגו הפוגה לעומת 2.6 חודשים באלה שלא השיגו תגובה (0.046=p). בקרב המטופלים המוגדרים כ-FIT, {{כ}}45 אחוזים המשיכו להשתלה אלוגנאית בעקבות הטיפול עם גילטריטיניב. שבעה חודשים לאחר התחלת הטיפול, כ־92 אחוזים מהמטופלים הפסיקו ליטול גילטריטיניב, במרבית המקרים (60 אחוזים) בשל התקדמות מחלה ורק ב־16 אחוזים בשל תופעות לוואי. תופעות הלוואי כללו רעילות המטולוגית דרגה 3–4 ב־20 אחוזים מהמטופלים והפרעה בתפקודי כבד{{הערה|שם=הערה10|Shimony S, Canaani J, Kugler E, Nachmias B, Ram R, Henig I, et al. Gilteritinib monotherapy for relapsed/ refractory FLT3 mutated acute myeloid leukemia: a real-world, multi-center, matched analysis. Ann Hematol. 2022 Sep;101(9):2001-10.}}.

דווחו התוצאות של השילוב של גילטריטיניב עם מעכב 2-BCL [[Venetoclax]]  ב־56 מטופלים, כאשר 64 אחוזים מהם קיבלו קודם לכן מעכב FLT3. כ־75 אחוזים מהמטופלים השיגו תגובה עם 18 אחוזים תגובה מלאה, עם זמן חציון של תגובה של חמישה חודשים. שיעור התגובה היה דומה במטופלים שנחשפו בעבר או לא נחשפו למעכב FLT3, והרעילות המרכזית הייתה המטולוגית עם ציטופניות בדרגות שונות{{הערה|שם=הערה11|Daver N, Perl AE, Maly J, Levis M, Ritchie E, Litzow M, et al. Venetoclax Plus Gilteritinib for FLT3-Mutated Relapsed/ Refractory Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2022 Dec 10;40(35):4048-59.}}.

תוצאות ראשוניות של טיפול משולש בוידאזה־ונטוקלקס וגילטריטיניב הוצגו בכנס האיגוד ההמטולוגי האמריקאי. 26 מטופלים, מתוכם 11 באבחנה ו־15 מטופלים שמחלתם נשנתה או הייתה עמידה לטיפול, נכללו במחקר. גיל חציוני היה 71 שנה. בקרב המטופלים שקיבלו את הטיפול בקו מתקדם, דווח על 67 אחוזים תגובה כלשהי, עם 7 אחוזים תגובה מלאה. לא הייתה תמותה תוך 30 יום מהתחלת הטיפול. בקבוצת המטופלים בקו ראשון דווח על 100 אחוזים תגובה, מתוכם 75 אחוזים תגובה מלאה{{הערה|שם=הערה12|Short NJ, DiNardo CD, Daver N, Nguyen D, Yilmaz M, Kadia TM, et al. A Triplet Combination of Azacitidine, Venetoclax and Gilteritinib for Patients with FLT3 -Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Phase I/II Study. Blood. 2021 Nov 5;138(Supplement 1):696-696.}}.

גילטריטיניב נבדק במחקר פאזה 3 גם במטופלים בקו ראשון בשילוב עם וידאזה או מול וידאזה לבד. המחקר כלל 123 מטופלים עם אבחנה חדשה של AML עם מוטציה ב־FLT3 ושאינם מועמדים לטיפול כימותרפי אגרסיבי, אך לאחר מעקב חציוני של כעשרה חודשים הופסק המחקר בשל העדר הבדל בהישרדות כללית{{הערה|שם=הערה13|Wang ES, Montesinos P, Minden MD, Lee JH, Heuser M, Naoe T, et al. Phase 3 trial of gilteritinib plus azacitidine vs azacitidine for newly diagnosed FLT3 mut+ AML ineligible for intensive chemotherapy. Blood. 2022 Oct 27;140(17):1845-57. }}.

==סיכום==
המוטציה ב-FLT3 היא בין המוטציות השכיחות ב־AML ומזוהה בכ־30 אחוזים מהמטופלים. למוטציה ב־FLT3 תפקיד מרכזי בביולוגיה של התא הלוקמי וגורמת למחלה אגרסיבית יותר עם פרוגנוזה רעה יותר. פיתוח המעכבים ל־FLT3 על פני העשור האחרון הראה שיפור בהישרדות הכללית של המטופלים. מעכבים מהדור הראשון הראו יעילות פחותה כטיפול יחיד, השפעות off-target והתפתחות של עמידות לטיפול.

גילטריטניב, מעכב דור שני, הראה תוצאות מעודדות כטיפול יחיד ומהניסיון שנצבר גם בישראל, הטיפול מאפשר במקרים רבים להשיג הפוגה באוכלוסיית חולים מאתגרת ביותר. העמידות המתפתחת בתאי הלוקמיה לעיכוב FLT3 מחייבת להמשיך ולחקור כיצד לשלב תרופות אלו עם טיפולים נוספים, דוגמת ונטוקלקס, או לנצל את השגת ההפוגה כגשר להשתלה בחולים המועמדים לכך.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|ד"ר בועז נחמיאס, יחידת המטולוגיה, המרכז הרפואי הדסה}}

<center>'''פורסם ב[https://cdn.doctorsonly.co.il/2023/11/sal-2024.pdf חוברת סל בריאות 2024], עמוד 109'''</center>

'''הכתבה בחסות חברת אסטלס וללא מעורבות בתכנים ואינה מהווה תחליף לייעוץ רפואי '''

[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]