הצגת המקור של הדף "מחלת שתל נגד מאכסן כרונית - טיפול בבלומוסודיל"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Three phases of GVHD immuno-biology.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מחלת שתל נגד מאכסן כרונית - טיפול בבלומוסודיל
|שם לועזי=
|שמות נוספים=בלומוסודיל: תרופה פורצת דרך למחלת שתל נגד מאכסן כרונית
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופסור ארנון נגלר
|אחראי הערך=
}}
[[Belumosudil]] (שם מסחרי רזורוק) היא תרופה חדשה המביאה תקווה לחולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרונית, סיבוך מסכן חיים לאחר השתלת תאי אב. לתרופה מנגנון פעולה ייחודי של עיכוב יצירת הצלקת (פיברוזיס) העורית אבל גם הריאתית - סיבוך קטלני של מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית שהיה כמעט ללא מזור. בנוסף, מנגנון הפעולה מעכב את התהליכים הדלקתיים של מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית.

==מחלת השתל נגד מאכסן==
השתלת מח עצם מתורם (אלוגנאית) היא טיפול המאריך חיים ומרפא שורה ארוכה של מחלות המטולוגיות ממאירות, בראש וראשונה [[לוקמיה|לוקמיות חריפות]] ותסמונת מילודיספלסטית{{הערה|שם=הערה1| Shouval R, Fein JA, Labopin M, Kroger N, Duarte RF, Bader P, Chabannon C, Kuball J, Basak GW, Dufour C, Galimard JE, Polge E, Lankester A, Montoto S, Snowden JA, Styczynski J, Yakoub-Agha I, Mohty M, Nagler A. Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched and alternative donors: a European Society for Blood and Marrow Transplantation registry retrospective analysis.Lancet Haematol. 2019 Nov; 6(11):e573-e584.}}. את ההשתלות ניתן לבצע מתורם בן משפחה בהתאמה מלאה של מערכת סיווג ותיאום הרקמות, בהתאמה חלקית (השתלות הפלו) או מתורם זר מתאים{{הערה|שם=הערה1}}.

מחלת השתל נגד המאכסן (GVHD), בה מערכת החיסון של השתל תוקפת את החולה, היא סיבוך שכיח וקשה בהשתלות המביא לתחלואה קשה ולתמותה. סיבוך זה הוא עקב אכילס של ההשתלות מזה כ־50 שנה.

המחלה החריפה נגרמת מכך שלימפוציטים בשתל (תאי T) מהתורם מזהים אלו-אנטיגנים של החולה והם מתחילים לשגשג, להפריש ציטוקינים ולפגוע ברקמות החולה ובעיקר בעור, בריריות, במערכת העיכול והכבד וגם במח העצם עצמו{{הערה|שם=הערה2|Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease.N Engl J Med. 2018 Feb 8; 378(6):586}}{{הערה|שם=הערה3|Malard F., et al. Acute graft-versus-host disease.Nat Rev Dis Primers. 2023 Jun 8; 9(1):27.}}. למחלה דרגות שונות מדרגה אחת (I) עד ארבע (IV) על פי מספר האיברים שנפגעים ומידת הפגיעה בכל איבר{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}. שכיחות המחלה עולה בחולים מבוגרים, בהשתלות מתורם זר ובחוסר התאמה של מערכת סיווג ותיאום הרקמות, כמו גם בחולים שהוכנו להשתלה עם התניה הכוללת הקרנה כלל גופנית או הכנה (התניה) במינון מלא (מילואבלטיבית), לעומת חולים שעוברים התניה במינון חלקי קטן (לא מילואבלטיבית) ובחולים המושתלים בשתל מתאי אב הנאספים מהדם לעומת חולים המושתלים בשתל הנאסף ממח העצם{{הערה|שם=הערה4|Shouval R., et al. External validation and comparison of multiple prognostic scores in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood Adv. 2019 Jun 25; 3(12):1881-1890.}}{{הערה|שם=הערה5|Byrne M, Savani BN, Mohty M, Nagler A. Peripheral blood stem cell versus bone marrow transplantation: A perspective from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Exp Hematol. 2016 Jul; 44(7):567-73.. Review.}}.

שכיחות מחלת השתל נגד מאכסן נעה בין 30 אחוזים עד 50 אחוזים בהשתלה מבן משפחה עם התאמה מלאה במערכת סיווג ותיאום הרקמות ל־50 אחוזים עד 70 אחוזים בהשתלה מתורם זר{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}. המחלה יכולה להופיע בצורתה החריפה (acute GvHD) או הכרונית (chronic GvHD){{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה6| Malard F, Mohty M . Updates in chronic graft-versus-host disease management..Am J Hematol. 2023 Jul 22.}}{{הערה|שם=הערה7|Michael M, Shimoni A, Nagler A. Novel immunosuppression compounds and experimental therapies for chronic graft-versus-host disease. Acta Haematol. 2013;130(1):34-43. Review.}}.

==מחלת השתל נגד מאכסן בצורתה הכרונית==
מחלת שתל נגד מאכסן כרונית היא סיבוך קשה ביותר של ההשתלה עם אחוזי תמותה ותחלואה גבוהים ופגיעה חמורה באיכות חייו של החולה{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}. זו מחלה ממושכת ויש חולים שאומרים שהיא מחלה כה קשה שהם "כבר היו מעדיפים למות מהלוקמיה", שבגינה בוצעה השתלת מח העצם.

הצורה הכרונית היא דמוית [[מחלה אוטואימונית]] מסוג [[סקלרודרמה]] עם פגיעה בעור, בריריות, במפרקים ובריאות. בשני שלישים מהמקרים המחלה הכרונית היא המשך של מחלת השתל נגד המאכסן החריפה ולעיתים יש חפיפה (overlaping) בין הצורה החריפה והכרונית.

מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית יכולה להופיע בדרגה קלה מוגבלת או בצורה קשה ונרחבת על פי דרגת המעורבות וחומרת הפגיעה באיברים השונים. שכיחות מחלת השתל נגד המאכסן כרונית, מתוך כלל המושתלים האלוגנאיים, היא כ־40 אחוזים{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}. הפגיעה הריאתית של מחלת השתל נגד המאכסן היא קטלנית וכמעט אין כנגדה מזור{{הערה|שם=הערה8|Freudenberger TD., et al. Association between acute and chronic graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in recipients of hematopoietic stem cell transplants. Blood 2003; 102: 3822-8.}}.

==טיפול==
הטיפול במחלת השתל נגד מאכסן החריפה כמו גם הכרונית היא בסטרואידים במינון 2-1 מ"ג לק"ג{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}, אך פחות מ־50 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול קו ראשון זה. בחולים שלא מגיבים לטיפול תוך שבעה ימים או חולים שמתקדמים אחרי חמישה ימי טיפול (הנקראים יציבים לטיפול), התמותה היא 60 אחוזים עד 80 אחוזים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}. בנוסף, לסטרואידים במתן מתמשך תופעות לוואי קשות, והחמורות שבהן הן זיהומים, בעיקר פטרייתיים וויראליים עם אחוזי תחלואה ותמותה גבוהים{{הערה|שם=הערה9| Sahin U., et al. An overview of infectious complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Infect Chemother. 2016 Aug;22(8):505-14.}}.

לכן, תרופות חדשות כנגד מחלת השתל נגד מאכסן הן צורך מיידי וחיוני ביותר. במשך שנים רבות, למרות אינספור ניסיונות מחקריים ותרופות, לא הייתה התקדמות מספקת בטיפול במחלת השתל נגד מאכסן ובעיקר הכרונית. יש המכנים תקופה קשה וארוכה זו תקופת הבצורת של מחלת השתל נגד מאכסן (GvHD starvation).

מאז העשור הראשון של המאה ה-21 חלה התקדמות וקיימות שלוש תרופות מאושרות על ידי רשויות הבריאות האמריקאיות למחלת שתל נגד מאכסן כרונית{{הערה|שם=הערה10|Zeiser R, Lee SJ. Three US Food and Drug Administration-approved therapies for chronic GVHD. Blood. 2022 Mar 17; 139(11):1642-1645.}}: [[Ibrutinib]], (אושר ב־08/2017), [[Ruxolitinib]], (אושר ב־09/2021) ו-[[Belumosudil]], (אושר ב־07/2021). הדבר מהווה בשורה גדולה כי מדובר במחלה קשה עם תחלואה ותמותה גבוהות, כמעט חשוכת מרפא וקיים צורך בתרופות חדשות עם מנגנון פעולה חדשני ייחודי ושונה, דוגמת ה[[בלומוסודיל]]{{הערה|שם=הערה11|}} המעכב בין השאר גם את הפיברוזיס, ההצטלקות העורית והריאתית, המאפיינת את חלק מהחולים עם מחלת השתל נגד המאכסן{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה6}}.

==בלומוסודיל כנגד מחלת שתל נגד מאכסן כרונית==
בלומוסודיל הוא מעכב סלקטיבי של ROCK2 {{כ}}(Rho-associated coiled-coil containing 2 kinase isoform), אשר הוכח כמבוטא ביתר בחולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרונית{{הערה|שם=הערה11|Zanin-Zhorov A., et al . ROCK2, a Critical Regulator of Immune Modulation and Fibrosis Has Emerged as a Therapeutic Target in Chronic Graft-versus-Host Disease. Clin Immunol. 2021 Sep; 230: 108823.}}{{הערה|שם=הערה12|Cutler C., et al. Belumosudil for chronic graft-versus versus- host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study Blood. 2021 Dec 2;138(22):2278-2289}}. העיכוב מונע זרחון של STAT5 ושפעול של תאי T מסוג T17 ועל ידי כך הוא משפיע על מערכת החיסון במחלת שתל נגד מאכסן כרונית{{הערה|שם=הערה12}}. בנוסף, ה־ROCK2 מעורב בפיברוזיס על ידי רגולצית אקטין ולכן עיכובו הוא בעל השפעה אנטי פיברוטית{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}}.

כאמור, הפיברוזיס מהווה מרכיב חשוב בתחלואה של מחלת שתל נגד מאכסן כרונית המתבטאת בפיברוזיס של העור דמוית סקלרודרמה - של הכבד בצורת צירוזיס והקשה מכולן של הריאות, בצורה של פגיעה ריאתית הנקראת ברונכיוליטיס אובליטרנס (BOS) שמלווה עם תמותה מאוד גבוהה ושמגיבה באופן מועט לטיפולים הקיימים{{הערה|שם=הערה8}}. מבחינה זו, בלומוסודיל היא התרופה הראשונה שבה מנגנון הפעולה כולל השפעה אנטי פיברוטית, דבר המייחד אותה לעומת התרופות האחרות הקיימות במחלת שתל נגד מאכסן כרונית.

במחקר ROCKstar {{כ}} (KD025-213;NTC03640481), מחקר דו זרועי רב מרכזי פאזה שנייה שפורסם בכתב העת הרפואי BLOOD בשנת 2021, נבדקו שני מינונים של בלומוסודיל: 200 מ"ג פעם ביום ו־200 מ"ג פעמיים ביום ב־132 חולים (66 חולים בכל זרוע) ונבדקה תגובה כוללת (ORR). נמצאה יעילות קלינית עם שיעור תגובה כולל של 74 אחוזים ו־77 אחוזים בזרוע של 200 מ"ג פעם ביום ו־200 מ"ג פעמיים ביום, בהתאמה, ללא הבדל סטטיסטי בין שני המינונים{{הערה|שם=הערה12}}. משך המעקב היה 14 חודשים ומשך התגובה היה 54 חודשים. מבין 26 חולים עם פגיעה ריאתית, 13 חולים הגיבו באופן מלא ו־13 באופן חלקי, תוצאות שלא הושגו עם תרופה אחרת במחלת שתל נגד מאכסן ריאתית כרונית{{הערה|שם=הערה12}}.

במאמר נוסף שפורסם בשנת 2022 בעיתון BLOOD ADVANCES סיכמו החוקרים שני מחקרים עם בלומוסודיל למחלת שתל נגד מאכסן כרונית (מחקרי I KD025-208־KD025-213). דווח שוב על תגובה חיובית של 32 אחוזים בחולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרונית ריאתית{{הערה|שם=הערה13|DeFilipp Z., et al. Clinical response to belumosudil in bronchiolitis obliterans syndrome: a combined analysis from 2 prospective trials. Blood Adv 2022 Dec 27;6(24):6263-6270}}.

במחקרים נוספים שהוצגו בארצות הברית בכנס ההמטולוגי הגדול של האיגוד האמריקאי להמטולוגיה (ASH) דווחו החוקרים על 151 חולי מחלת שתל נגד מאכסן כרונית שטופלו בבלומוסודיל במרכזי ההשתלות השונים בארצות הברית, שלא במסגרת מחקר אלא בהוראה רפואית, וב־81 אחוזים מתוכם הסימפטום המוביל שהביא לטיפול בבלומוסודיל היה קוצר נשימה{{הערה|שם=הערה14|Usama Gergis., et al. Characterization of Real-World Chronic Graft-Versus-Host-Disease Patients Receiving Belumosudil. Blood, 2022. 140 , Supplement 1): p. 12869-12870.}}.

במחקר נוסף טופלו 26 חולים עם מחלת שתל נגד מאכסן כרוני בבלומוסודיל. החולים היו לאחר שלושה קווי טיפול בממוצע, והבלומוסודיל ניתנה בשילוב עם תרופות אחרות נגד מחלת שתל מאכסן כרונית כולל [[Jakavi]]. כשליש מהחולים היו עם מעורבות ריאתית. במחקר זה 20/26 הגיבו באופן קליני לטיפול ברזורוק (77 אחוזים=0RR){{כ}}{{הערה|שם=הערה13}}. סיבוכים היו בעיקר זיהומיים השכיחים ב־GVHD ובעיקר ויראליים כולל SARS-C0V2, CMV, RSV Rinovirus. זיהומים בקטריאליים נצפו בשלושה חולים{{הערה|שם=הערה15|Michelle Chin., et al. Belumosudil Combination Therapy in Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease. Blood, 2022, 14, Supplement 1 p. 4788-4789.}}.

במחקר נוסף מארצות הברית שהוצג בכנס האיגוד האירופאי להשתלות, הוספה בלומוסודיל ל־14 חולים יציבים לסטרואידים עם ממוצע של ארבעה איברים מעורבים, כולל מעורבות ריאתית בשמונה חולים, במינון 200 מ"ג ושישה חולים ב־200 מ"ג פעמיים ביום ומתוכם 43 אחוזים הגיבו וב־50 אחוזים המחלה התייצבה. מבחינת סיבוכים: שלושה חולים פיתחו זיהום חיידקי ותשעה פיתחו זיהום ויראלי. זיהומים הם סיבוך שכיח בחולי מחלת שתל נגד מאכסן כרונית יציבה לסטרואידים{{הערה|שם=הערה16|Pudic I., et al. Belumisudil and Ruxolitinib combination Therapy for Treatment of Setroied Refractory cGVHD. EBMT2023 poster}}.

לאור תוצאות אלו, בעדכון קווי ההנחיה האחרון של National Comprehensive Cancer Network האמריקאי, נכללה בלומוסודיל כהמלצה בדירוג 2A לטיפול במחלת שתל נגד מאכסן כרונית היציבה לטיפול בסטרואידים{{הערה|שם=הערה17|NCNN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Hematopoietic Cell Transplant (HCT) Version 1.2023 - March 37, 2023}}. הבלומוסודיל נחשבת לתרופה עם פרופיל בטיחות גבוה עם מעט רעילות ותופעות לוואי{{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה13}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}}. במחקרים השונים לא נצפו, כפי שמתואר במחקרים הנסקרים למעלה, תופעות לוואי או סיבוכים חריגים. הסיבוך השכיח היה סיבוכים זיהומיים השכיחים בחולי מחלת שתל נגד מאכסן כרונית, שמדכאת בעצמה את מערכת החיסון, ושטופלו במינון גבוה של סטרואידים ותרופות מדכאות חיסון אחרות לפני מתן הבלומוסודיל{{הערה|שם=הערה18|Salhotra A., et al. A critical review of belumosudil in adult and pediatric patients with chronic graft-versus-host disease. Expert Rev Clin Immunol. 2023 Mar;19(3):241-251.}}{{הערה|שם=הערה19|physician prescribing information as approved / updated in accordance with the instructions of the Ministry of Health}}.

==סיכום==
בלומוסודיל (רזורוק) היא תרופה חדשה עם מנגנון פעולה ייחודי למחלת השתל נגד המאכסן הכרונית{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}}, מחלה קטלנית עם תמותה של עד 80 אחוזים. אף על פי שהאפשרויות הטיפוליות האחרות במחלה השתפרו, הן עדין מוגבלות וחלקיות{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה9}}. בלומוסודיל היא תרופה יעילה קלינית, כולל בצורות הקשות של המחלה עם פיברוזיס עורי ובעיקר פגיעה ריאתית פיברוטית{{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה13}}. בלומוסודיל מהווה תקווה לחולים קשים אלה לאחר השתלת תאי אב.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, נשיא המרכז ההמטואונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא; יו"ר תת הוועדה לסמנים מולקולריים, הוועדה ללוקמיה חריפה של האיגוד האירופאי להשתלות}}

MAT-IL-2300667-August-2023-V1

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]