נויטרופניה - Neutropenia

הדפס

נויטרופניה
Neutropenia
Blood film with a striking absence of neutrophils, leaving only red blood cells and platelets
ICD-10	Chapter D 70.
ICD-9	288.0
MeSH	D009503
יוצר הערך

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נויטרופניה

נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10⁹ לליטר. נויטרופניה מהווה, לרוב, את הבעיה הקשה ביותר בדיכוי מח העצם.

אחד הגורמים העיקריים המגבילים את הטיפול בחולה האונקולוגי היא הנויטרופניה הנגרמת בעקבות הכמותרפיה.

נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני (Febrile neutropenia) או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני הינה הגברת הסיכון לתמותה.

אפידמיולוגיה

נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה כמותרפיה.

אטיולוגיה

הטיפולים הניתנים כיום באונקולוגיה כוללים בין היתר כמותרפיה, אשר מיועדת לפגוע בתאים הנמצאים בשלבים שונים של חלוקה. מאחר והתאים הסרטניים מתחלקים במהירות רבה יותר מתאים בריאים בגוף, הם רגישים יותר לכמותרפיה ונפגעים בצורה משמעותית יותר.

עם זאת, קיימים בגוף תאים בריאים המתחלקים במהירות גבוהה: תאים במערכת העיכול, זקיקי השיער ותאים במערכת הדם. מסיבה זו, תאים אלו רגישים מאד לכמותרפיה ולנזקיה. נזקים אלו מהווים את תופעות הלוואי של הכמותרפיה ומוגדרים כטוקסיות הטיפול.

קליניקה

נויטרופניה מהווה סיכון עבור החולה האונקולוגי בשני אופנים:

• הסיכון ללקות בזיהום עולה ביחס ישר למשך וחומרת הנויטרופניה. במצב של נויטרופניה יכולת ההתמודדות החיסונית של הגוף נפגעת באופן משמעותי, והגוף חשוף לזיהומים שעשויים אף להוות סכנת חיים עבור החולה.
• כאשר הספירה יורדת מתחת לערך של 0.5x10⁹ לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים. נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה את הכמותרפיה. כאשר ישנה נויטרופניה יש לעיתים צורך לדחות את מועד הכמותרפיה או להוריד את המינון. למתן המינון המלא של הכמותרפיה ישנה חשיבות מוכחת לתוצאות הטיפול.

גורמי סיכון לפיתוח חום נויטרופני

• גיל מעל 65
• מצב תיפקודי ירוד
• חום ניוטרופני בעבר
• טיפול קרינתי לאיזור נרחב בעבר
• נויטרופניה
• אנמיה
• מצב תזונתי ירוד
• מין-נקבה
• פצעים פתוחים
• מחלות רקע:
  • מחלות כלי דם כליליים
  • תפקוד כלייתי ירוד
  • הפרעה בתפקודי כבד
  • סוכרת

אבחנה

נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10⁹ לליטר. כאשר הספירה יורדת מתחת ל-0.5x10⁹ לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים.

טיפול

בגוף ישנו חלבון טבעי הקרוי G-CSF‏ (Granulocyte colony-stimulating factor), הפועל כהורמון צמיחה אשר תפקידו לשפעל תאי אב המצויים במח העצם לשגשוג והתמיינות על מנת ליצור נויטרופילים חדשים הנחוצים לגוף לצורך הגנתו ולהתמודדות עם זיהומים.

תפקיד נוסף של G-CSF הוא שיפור פעילותו של הנויטרופיל הבוגר.

טיפול תרופתי תומך, הניתן על מנת למנוע את סיבוכי הכמותרפיה, הוא על ידי G-CSF רקומביננטי, כדוגמאת Filgrastim או Neulastim‏ (Pegfilgrastim) המיוצר בשיטה מתקדמת של הנדסה גנטית.

הנחיות למתן G-CSF

ההנחיות למתן G-CSF נקבעו על ידי האיגודים האמריקאים והאירופים, ה-ASCO‏ (American society of clinical oncology) וה-‏NCCN‏ (National comprehensive cancer network), וה-EORTC‏ ( European organisation for research and treatment of cancer). מטרת ההנחיות להקל על תהליך קבלת ההחלטות של הרופא המטפל ולשפר את איכות הטיפול בחולה, תוך קביעת כללי טיפול אחידים המבוססים על מידע קליני.

ההתוויות לטיפול בנויטרופניה:

• מניעה ראשונית - מתן G-CSF כבר במחזור הכמותרפיה הראשון. ההנחיות העדכניות ממליצות על מתן טיפול מניעתי זה בכל מקרה בו הסיכון לפתח חום נויטרופני הינו 20% או יותר, תוך התחשבות בפרוטוקול הכמותרפיה הניתן למטופל יחד עם מגוון רחב של גורמים נוספים הקשורים במצבו הכללי ובתחלואה נוספת ממנה הוא סובל, כמתואר באלגוריתם הבא:

אלגוריתם טיפולי למניעה ראשונית של נויטרופניה לאחר כמותרפיה

(*) הסיכון לחום נויטרופני או לאירוע נויטרופני שימנע המשך טיפול כמותרפי כמתוכנן

• מניעה שניונית - כאשר החולה פיתח חום נויטרופני או סבל מנויטרופניה ממושכת במחזור הכמותרפיה הקודם בו לא ניתן G-CSF למניעה ראשונית, וכאשר הורדת מינון הכמותרפיה עשויה להפחית מיעילות הטיפול ולפגוע בתוצאותיו.
• טיפול בנויטרופניה - מתן G-CSF לנויטרופניה אינו מומלץ באופן שגרתי, אך יש לשקול טיפול בו בחולים שפיתחו חום נויטרופני ובעלי פרוגנוזה קשה, או בחולים המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים כתוצאה מזיהום, למשל חולים הסובלים מאחד הבאים:
  • גיל מתקדם
  • מצב תפקודי ירוד
  • מחלה מפושטת
  • כשל רב מערכתי
  • זיהום מפושט

Filgrastim

בדומה לחלבון הטבעי, Filgrastim הינה G-CSF המעלה את כמות הנויטרופילים ובכך מפחית את הסיכון לזיהומים ומאפשר את קבלת הכמותרפיה הבאה במינון ובמועד הדרושים להצלחת הטיפול.

Filgrastim ניתנת במספר זריקות יומיות בכל מחזור כמותרפי על פי החלטת הרופא ומשמש בעיקר בטיפולים קצרים (פחות מ-14 יום למחזור) ואשר בהם לא ניתן לתת Neulastim או באינדיקציות אחרות כגון השתלות, נויטרופניה כרונית וכו'.

Neulastim

מנגנון הפעולה

Neulastim ייחודית בכך שניתנת בזריקה אחת בלבד בכל מחזור כמותרפיה. תכונה זו מתאפשרת בשל זמן מחצית חייו הארוך, המתקבל בעקבות תוספת פוליאתילן גליקול (Polyethylene glycol) למולקולת Filgrastim המקורית.

ל-Neulastim מנגנון ייחודי המאפשר לתרופה להתאים את עצמה במדויק לכל מטופל, מאחר והתרופה מתפנה מהדם על ידי הנויטרופילים עצמם.

כל עוד ספירת הנויטרופילים נמוכה - רמת Neulastim נשארת גבוהה בדם. בעקבות פעילות התרופה כמות הנויטרופילים עולה, והם אלו המפנים את ה-Neulastim מהגוף. הגרף הבא מתאר את פינוי ה-Neulastim וירידת רמתה בדם, במקביל לעלייה החלה בכמות הניוטרופילים:

יעילות

מחקר רב מרכזי רנדומלי כפול סמיות שנועד לקבוע האם מתן זריקה תת עורית אחת של Neulastim ‏(100 מיקרוגרם לק"ג) הינה בטוחה ויעילה כמו מתן יומי של Filgrastim ‏(5 מיקרוגרם לק"ג ליום) לצורך הפחתת נויטרופניה בחולות סרטן שד שקיבלו 4 מחזורים של כמותרפיה המדכאת מח עצם (4).

הטיפול ניתן ל-310 חולות שקיבלו Docetaxel‏ (75 מ"ג למ²) ו-Doxorubicin‏ (60 מ"ג למ²) ביום 1 של כל מחזור למשך ארבעה מחזורים. החולות חולקו באופן אקראי: 154 חולות קיבלו Neulastim ביום 2 של מחזור הטיפול (100 מיקרוגרם לק"ג) בהזרקה תת עורית אחת לכל מחזור כמותרפיה, ו- 156 חולות קיבלו מתן יומי של זריקות Filgrastim תת עוריות (5 מיקרוגרם לק״ג ליום). נבדקו רמות הניוטרופילים ( ANC - Absolute neutrophil count), משך נויטרופניה בדרגה 4, ומאפייני בטיחות.

תוצאות המחקר הראו כי מתן מנה אחת של Neulastim לכל מחזור טיפול היה דומה למתן יומי של זריקות Filgrastim תת עורי בכל מדדי היעילות, לרבות משך הזמן של נויטרופניה חמורה ועומק השפל (Nadir) בכל מחזור. אירועי חום נויטרופני התרחשו בתדירות נמוכה יותר בחולים שקיבלו Neulastim.

ההבדל במשך הנויטרופניה החמורה בין Neulastim ל-Filgrastim היה פחות מיום אחד. Neulastim היתה בטוחה, נסבלת היטב, ודומה ל-Filgrastim. פרופיל הבטיחות של שתי התרופות היה דומה. זריקה אחת של Neulastim ‏(100 מיקרוגם לק״ג) בכל מחזור טיפול היתה בטוחה ויעילה כמו זריקות יומיות של Filgrastim ‏(5 מיקרוגרם לק״ג ליום) בהפחתת נויטרופניה וסיבוכיה אצל חולים שקיבלו ארבעה מחזורים של כמותרפיה.

מחקר נוסף נערך על מנת להעריך את היעילות של מנה בודדת של 6 מ"ג Neulastim בכל מחזור של טיפול כמותרפי, לעומת מתן יומי של Filgrastim ‏(5). ‏157 חולים חולקו באופן אקראי לקבל זריקה חד פעמית של Neulastim ‏(6 מ״ג) או זריקות יומיות של Filgrastim ‏(5 מיקרוגרם/ק"ג) לאחר כמותרפיה של Docetaxel‏ (75 מ״ג למ²) ו-Doxorubicin‏ (60 מ"ג למ²) ביום 1 של כל מחזור למשך 4 מחזורים.

תוצאות מחקר זה הראו כי הזרקת 6 מ"ג של Neulastim הייתה יעילה כמו זריקות יומיות של Filgrastim בכל מדדי היעילות. משך הזמן הממוצע של נויטרופניה דרגה 4 במחזור 1 הייתה 1.8 ו-1.6 ימים עבור Neulastim ו-Filgrastim, בהתאמה. נצפתה מגמת שכיחות נמוכה יותר של חום ניוטרופני עבור Neulastim בהשוואה ל-Filgrastim ‏(13% מול 20% בהתאמה). מנה קבועה של Neulastim ‏(6 מ״ג) היתה בטוחה ללא תופעות לוואי מיוחדות. המסקנה הייתה כי Neulastim במתן חד פעמי במינון קבוע היא בטוחה ויעילה כמו Filgrastim במתן יומי.

אנליזה רטרוספקטיבית משולבת של שני המחקרים הללו (6) השוותה מתן Neulastim פעם אחת במחזור טיפולי לעומת מתן יומי של Filgrastim, בחולות סרטן שד אשר טופלו בכמותרפיה המדכאת מח עצם. ביום השני של מחזור הטיפול ניתנה Neulastim במינון לפי משקל, 100 מיקרוגרם לק״ג (149 חולות) או במינון קבוע של 6 מ״ג (77 חולות), או Filgrastim בזריקות יומיות במינון 5 מיקרוגרם לק״ג ליום (222 חולות). התרופות ניתנו עד אשר חלפה תקופת השפל או 14 יום.

כל אחד מהמחקרים שצויינו לעיל הוכיח בנפרד כי Neulastim יעילה בהפחתת נויטרופניה. מהאנליזה המשולבת (448 חולות) עולה כי הסיכון לחום נויטרופני היה נמוך יותר בחולות שקיבלו Neulastim לעומת Filgrastim ‏(11% מול 19% בהתאמה 0.05>p). ההשערה שעלתה במאמר היא, כי היעילות המוגברת של Neulastim נובעת מהרמה הקבועה של התרופה בדם לעומת הרמות המשתנות בדם של Filgrastim הניתן במתן יומיומי. התוצאות היו עקביות ללא קשר לגורמי סיכון כגון גיל, שלב מחלה, תפקוד או טיפול קודם.

מחקר רטרוספקטיבי (7) השווה את מידת האישפוזים בחולים שטופלו עם Filgrastim או עם Neulastim לאחר שקיבלו כמותרפיה עבור גידולים שונים; סרטן שד (57%), ריאה (18%), לימפומה שאינה הודג'קין (Non hodgkins lymphoma) ‏(17%), שחלה ומעי (8%) במחזורי טיפול של בין 20-60 יום.

המחקר בחן 3958 חולים עם 13,070 מחזורי כמותרפיה. Neulastim הפחית את הסיכון לאשפוזים בעקבות נויטרופניה (‏, יחס סיכויים (OR - Odds ratio) של 0.33, ‏ 0.19-0.58, ‏רווח בר סמך (CI - Confidence interval) ‏95%) ואת האשפוזים מכל סיבה (OR=0.56‏, 0.43-0.47, ‏95% ‏CI) בצורה מובהקת ומשמעותית בהשוואה ל-Filgrastim. המספר הממוצע של ביקורים אמבולטורים מכל סיבה שהיא היה גדול יותר עם Filgrastim בהשוואה ל-Neulastim ‏(8.6 מול 5.5, ‏0.001>p‏) וכן המספר הממוצע של ביקורים אמבולטוריים הקשורים בניוטרופניה (1.5 מול 0.36, ‏ 0.001>p).

השימוש ב-Neulastim נמצא כבעל סיכון מופחת לאשפוזים בעקבות נויטרופניה או בעקבות כל סיבה שהיא, בהשוואה ל-Filgrastim.

פרוגנוזה

נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני הינה הגברת הסיכון לתמותה.

ביבליוגרפיה

1. Neupogen Israeli MoH approved prescribing information.
2. Nelastim Israeli MoH approved prescribing information.
3. Holmes FA J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31.
4. Holmes FA, Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration Pegfilgrastim once per cycle versus daily Filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31
5. GREEN MD; A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND MULTICENTER PHASE III STUDY OF FIXED-DOSE SINGLE-ADMINISTRATION Pegfilgrastim VERSUS DAILY Filgrastim IN PATIENTS RECEIVING MYELOSUPPRESSIVE CHEMOTHERAPY. ANN ONCOL. 2003 .JAN;14(1):29-35
6. SIENA S; A COMBINED ANALYSIS OF TWO PIVOTAL RANDOMIZED TRIALS OF A SINGLE DOSE OF Pegfilgrastim PER CHEMOTHERAPY CYCLE AND DAILY Filgrastim IN PATIENTS WITH STAGE II-IV BREAST CANCER. ONCOL REP. 2003 MAY-JUN;10(3):715-24
7. Pegfilgrastim Use Associated with Lower Risk of Hospitalization Than Filgrastim Use: A Retrospective US Claims Analysis ASH 2010 Abstract 3801