אפילפסיה עמידה בפני טיפול תרופתי - טיפול ברדיוכירורגיה - Radiosurgery for drug-resistant epilepsy

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אפילפסיה עמידה בפני טיפול תרופתי - טיפול ברדיוכירורגיה
Radiosurgery for drug-resistant epilepsy
שמות נוספים	רדיוכירורגיה - גישה חדשנית לטיפול באפילפסיה עמידה
יוצר הערך	שמואל אפל, אילן בלט, רוברטו שפיגלמן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה

אפילפסיה היא בין ההפרעות הנוירולוגיות הנפוצות ושכיחותה באוכלוסיה הכללית היא כ-1%. ב-70%-65% מהחולים ניתן להגיע לשליטה מלאה בפרכוסים בעזרת טיפול תרופתי ואולם כשליש מהחולים עמידים לטיפול. ההגדרה של עמידות לטיפול הייתה נתונה במחלוקת ואולם כיום מקובל להגדיר אותה ככשלון להגיע לשליטה בפרכוסים למרות טיפול מיטבי (בתרופה ההולמת את סוג הפרכוסים ובמינון מםפק) בשתי תרופות. במצב זה, הסיכוי לעצור את הפרכוםים בעזרת תרופה נוספת הוא קלוש (םביב 5%) והגישה הטיפולית בעלת הסיכוי הטוב ביותר לשליטה בפרכוסים הינה ניתוח לכריתה של המוקד האפילפטי אם מדובר באפילפסיה ממקור מוקדי (focal epilepsy). לשם כך יש לבצע הערכה, בה מאתרים בשלב הראשון את המוקד האפילפטי בעזרת ההסתמנות הקלינית של ההתקפים, בדיקת EEG להערכת הפעילות האינטראיקטלית, וידאו EEG להדגמת פעילות איקטלית, בדיקות הדמייה כגון MRI מוח בשאלה של מום מבני המהווה את המוקד האפילפטוגני ומיפויים שונים כגון SPECT-1 PET. בשלב הבא מעריכים את הסיכון לחסרים נוירולוגים עקב הניתוח כגון הפרעת שפה והפרעה משמעותית בזיכרון. הערכה זו מתבצעת בעזרת מבחנים קוגניטיביים, בדיקת functional MRI ובדיקת Wada. אם החולה מתאים לניתוח הסיכוי שלו להפוך חופשי מפרכוסים הוא כ-60% (כ-70%-60% בחולי אפילפסיה ממקור טמפורלי וכ-50% בחולי אפילפסיה ממקור פרונטלי). הסיכונים בניתוח פתוח, בדומה לניתוחים נוירוכירורגים אחרים, כוללים דימום, זיהום, היווצרות קריש וחסרים נוירולוגים כגון פגיעה בשדה הראיה, הפרעות שפה, הפרעות זיכרון וחולשה מוטורית. הסיכון לחסר נוירולוגי קבוע משתנה ממרכז למרכז וממנתח למנתח ונע סביב 3%-1%. ניתוח פתוח גם מלווה לרוב בכאבי ראש משמעותיים במשך מספר ימים לאחר הניתוח, תקופת החלמה באשפוז של 4-3 ימים ולאחר מכן תקופת התאוששות בבית. אם ניתוח אינו אפשרי מסיבות שונות, הסיכוי להטיב את מצב החולה בצורה משמעותית הוא נמוך והאפשרויות הטיפוליות העומדות בפנינו הן ניתוח פליאטיבי לצמצום שכיחות ההתקפים וחומרתם (כגון corpus callosotomy) השתלת קוצבים (VNS ,DBS) דיאטה קטוגנית ותרופות ניסיוניות. גישות חדשניות לטיפול באפילפסיה עמידה למרות היתרון הברור של הגישה הניתוחית לחולים עמידים לטיפול מהססים חולים רבים, בני משפחה ואף הנוירולוג המטפל לפנות אל הגישה הניתוחית בשל הסיכונים הכרוכים בניתוח וכן בשל חשש טבעי מניתוח. כמו כן, חולים רבים נמצאים כלא מתאימים לניתוח לאחר ביצוע הבירור הטרום ניתוחי. עקב כך נעשה מאמץ לפתח גישות זעיר פולשניות להסרת המוקד האפילפטי שיאפשרו שליטה בהתקפים בדומה לתוצאות הניתוחיות בגישה הפתוחה מחד, אך לא יהיו כרוכות בסיכונים ותופעות הלוואי הנלוות לניתוח פתוח, מאידך. קיימות כיום בפיתוח מחקרי מספר גישות זעיר פולשניות כולל רדיו-כירורגיה (ר"כ), צריבה (בחום או בקור) של המוקד האפילפטי וכן הזלפה מקומית של תרופות אנטי אפילפטיות אל המוקד האפילפטי. בסקירה זו נתמקד בגישה הרדיו-כירורגית (ר"כ). רדיו־כירורגיה כגישה טיפולית באפילפסיה גישה זו עושה שימוש בקרינה מייננת המכוונת אל המטרה המבוקשת. מקור הקרינה המייננת שונה מטכניקה לטכניקה וממכשיר למכשיר. Proton beam accelerator: מקור הקרינה הוא מאיץ היוצר אלומת חלקיקים (לרוב פרוטונים אך לעיתים נויטרונים). Linear accelerator: מקור הקרינה הוא מאיץ קווי היוצר אלומת פוטונים. שיטה זו נפוצה יותר בשימוש הקליני. קיימים מכשירים שונים המבוססים על המאיץ הקווי כגון Gamma knife-1 Novalis, Cyber knife (ראו איור 1). הקרינה המייננת פוגעת 2-DNA של התאים גורמת לשבירה של קשרים כימיים במולקולה וליצירה של קשרים אבנורמליים. כמו כן נוצרים גם רדיקלים חופשיים הפוגעים גם הם 2-DNA. שינויים אלה מובילים לפגיעה לרוב בלתי הפיכה ולאפופטוזיס או נקרוזיס של התא. תאים מתחלקים רגישים יותר לנזקי הקרינה לעומת תאים ממוינים כמו נוירונים. מחקרים שונים הדגימו כי קיים אפקט טיפולי נוסף של הקרינה על הנוירונים מעבר להרס התאים וזאת על ידי הפרעה לתפקוד התא והפרעה לתהליכים של הנצה (sprouting) של הנוירונים המשחקים תפקיד מרכזי בתהליכי היצירה של מוקד אפילפטי. הקרינה ניתנת באלומות רבות מכיוונים שונים, המתמקדות על המטרה המיועדת להקרנה (ראו איור 2). בשל כך, מינון הקרינה שסופג האזור המיועד להקרנה גבוה בהרבה לעומת שאר רקמת המוח הסופגת מינונים נמוכים יותר. שימושים קליניים בר"כ כיום ההתוויות לשימוש בר"כ הם גידולים שפירים שאינם נגישים לכריתה ניתוחית כגון נוירינומה אקוסטית ומנינגיומה, גרורות, מלפרמציות עורקיות-ורידיות (AVM) והפרעות תפקודיות כגון הפרעות תנועה ונויראלגיה טריגמינלית. במהלך השנים הצטברו עדויות רבות על ההשפעה האנטי אפילפטית של הטיפול הר"כ, כאשר האפילפסיה התפתחה בעקבות הנגע הראשוני שטופל בר"כ לפי האינדיקציה המקובלת. חולים עם AVM שטופלו בר"כ הדגימו ירידה של 80%-50%

בתדירות הפרכוסים1. חולים שטופלו בשל קברנומה הדגימו 60%-25% ירידה בפרכוסים2 וחולים עם המרטומה היפופיזרית הדגימו 30% ירידה בתדירות הפרכוסים לאחר טיפול בר"כ3. כל אלה הביאו לבדיקה של יעילות ר"כ בטיפול באפילפסיה. 4Vejtech et al אספו בעבודה רטרוספקטיבית 14 מקרים של חולי אפילפסיה ממקור טמפורלי על רקע טרשת מסיו-טמפורלית Mesial Temporal Sclerosis) MTS) שטופלו בר"כ עם תקופת מעקב של מעל 8 שנים. הקרינה כוונה אל האמיגדלה, ראש וגוף ההיפוקמפוס וכן אל החלק הקדמי של הגירוס הפרהיפוקמפלי. שישה מהחולים טופלו בקרינה בעוצמה של 18 Gy, שני חולים בעוצמה של 20 Gy ושישה שטופלו בקרינה בעוצמה של 25 Gy. התוצאות המדווחות היו מאכזבות למדי. שבעה מהחולים נזקקו לניתוח פתוח לאחר למעלה מ-3 שנים מהטיפול הר"כ (שלושה מהם טופלו בקרינה במינון גבוה). בחולים שלא עברו ניתוח חוזר לא הושגה שליטה בפרכוסים לעומת 4 חולים מתוך 7 שנותחו בשנית והפכו לחופשיים מהתקפים. עבודה זו מדווחת על שיעור גבוה של סיבוכים לאחר ר"כ. שלושה חולים נותרו עם חסר קבוע בשדה הראייה לאחר הטיפול בר"כ, שני חולים עם חסר ברביע העליון (קוודראנטאנופסיה) וחולה אחד עם חסר במחצית שדה הראייה (המיאנופסיה). שני חולים פיתחו יתר לחץ תוך גולגולתי ושני חולים פיתחו פסיכוזה. בהשוואה של מינוני הקרינה נמצא כי חולים שטופלו במינון קרינה גבוה פיתחו תופעות לוואי בשיעור גבוה יותר וללא השפעה על תדירות הפרכוסים. בעבודתם של 5Regis et al התקבלו תוצאות טובות יותר. עבודה זו נעשתה באופן פרוספקטיבי בהשתתפות מספר מרכזים רפואיים ובה גויסו 20 חולי אפילפסיה ממקור טמפורלי על רקע MTS שהיו עמידים לטיפול. החולים טופלו בר"כ במינון של 24 Gy שכוונה אל האמיגדלה (אמיגדלופוגל קומפלקס), ראש ההיפוקמפוס וכן לחלק הקדמי של הפרהיפוקמפוס, הקורטקס האנטורינלי והחריץ הרינלי. לאחר הטיפול נשארו החולים במעקב במשך מעל לשנתיים. בביקור הראשון שנערך חודש לאחר הניתוח הייתה ירידה בשכיחות הפרכוסים לעומת שכיחותם לפני הניתוח ואולם בביקור העוקב חצי שנה לאחר הטיפול נצפתה עלייה בשכיחות הפרכוסים לעומת הביקור הקודם (אך פחות משכיחותם לפני הטיפול). בהמשך המעקב נרשמה ירידה הדרגתית אך קבועה בשכיחות הפרכוסים ולאחר שנתיים של מעקב היו 65% מהחולים חופשיים מהתקפים. במבחנים הקוגניטיביים לא נראתה פגיעה בזיכרון. החולים דווחו על שיפור במצבם המנטלי והתפקודי אך ללא שינוי במצבם הפיזי. מחצית מהחולים פיתחו הפרעות בשדה הראיה עם חסר ברביע העליון של שדה הראיה בתשעה מהחולים וחסר במחצית שדה הראיה בחולה אחד. חולה אחד נפטר במהלך המעקב מהתקף לב שלא יוחס לטיפול הר"כ. בעבודה נוספת של 6Barbaro et al שבוצעה במתודולוגיה דומה (פרוספקטיבית, רב-מרכזית) התקבלו תוצאות דומות. למחקר זה גויסו 30 חולי אפילפסיה ממקור טמפורלי עם MTS עמידים לטיפול תרופתי. בדומה לעבודות הקודמות, כוונה הקרינה אל האמיגדלה, החלק הקדמי של ההיפוקמפוס ואל הגירוס הפרהיפוקמפלי. בעבודה זו חולקו החולים באופן מקרי לשתי קבוצות. קבוצה אחת בת 17 חולים טופלה בקרינה במינון של 20 Gy וקבוצה שנייה בת 13 חולים טופלה בקרינה במינון 24 Gy. לאחר הטיפול היו החולים במעקב במשך יותר משלוש שנים. גם בעבודה זו נראתה עלייה בפרכוסים המוקדיים הפשוטים בתקופה הראשונית בין 5 ל-15 חודשים לאחר הטיפול, במקביל לירידה בפרכוסים חלקיים מורכבים (complex partial seizures). לאחר תקופה זו נראתה ירידה משמעותית בשכיחות הפרכוסים בכלל החולים, אך בחולים שטופלו במינון הגבוה של הקרינה הירידה הייתה משמעותית יותר. בתום המעקב 67% מהחולים שטופלו בקרינה במינון הנמוך ו-77% מהחולים שטופלו במינון הגבוה של הקרינה הדגימו נסיגה מהפרכוסים (פחות מ-3 פרכוסים בשנה). ב-15% מהחולים .2 איור

( Gamma Knife ) רדיו-כירורגיה

הייתה פגיעה בזיכרון המילולי (verbal memory). העבודות שנעשו עד כה מציגות תוצאות סותרות ובאף אחת מהן לא בוצעה השוואה אל הניתוח הפתוח שהוא הטיפול המקובל (gold standard) כיום. בשל כך מתקיים בימים אלה ^7Rose study (Radiosurgery or Open Surgery for Epilepsy). מחקר זה מתבצע במימון ^NIH במספר רב של מרכזים בארה"ב, קנדה ובריטניה ונעשה באופן פרוספקטיבי וכפול סמיות (double blind) . אל המחקר יגויסו 234 חולים עם אפילפסיה ממקור טמפורלי על רקע MTS העמידה לטיפול תרופתי. החולים יחולקו לשתי קבוצות, האחת תטופל בר"כ והשנייה תטופל בניתוח פתוח. תוצאות המחקר צפויות להתקבל באוגוסט 2016 ולאחר מכן ניתן יהיה להגדיר את תפקידה של הר"כ בטיפול באפילפסיה עמידה.

1. Steiner L, Lindquist C, Adler JR, et al., J Neurosurg, 1992 ;77,1 2. Kim W, Stramotas S, Choy W, et al., J Clin Neurosci, 2011;18,877 3. Frazier JL, Goodwin CR, Ahn ES, et al., Childs Nerv Syst, 2009;25,423 4. Vojtech Z, Vladyka V, Kalina M et al., Epilepsia, 2009;50,2061 5. Regis J, Rey M, Bartolomei F et al., Epilepsia, 2004;45,504 6. Barbaro NM, Quigg M, Broshek DK et al., Ann Neurol, 2009;65,167 7. http://epilepsysurgery-rosetrial.com

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שמואל אפל, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר ובית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
ד"ר אילן בלט, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר ובית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
ד"ר רוברטו שפיגלמן, המחלקה לנוירוכירורגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר ובית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

פורסם בכתב העת נוירולוגיה - כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2013, גיליון מס' 14