כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "דלקת כבד נגיפית מסוג C - טיפול - 2014 - Hepatitis C - treatment"
| שורה 26: | שורה 26: | ||
מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות נגד הנגיף. הרצון היה שהתרופות החדשות יהוו שיפור פרמקולוגי של מעכבי הפרוטאז מהדור הראשון או שיפעלו כנגד מטרות חדשות ושונות בגנום הנגיפי{{הערה|שם=הערה8|Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1176-92. Epub 2014 Mar 12.}}. בין המטרות שנבחרו לטיפול ניתן למנות- פרוטאזות ויראליות (NS3/4A), חלבון קומפלקס רפלקציה (NS5A), פולימרזה ויראלית (NS5B) ומספר מטרות במארח אשר חשובות למחזור החיים הנגיפי (מטרות תרופתיות במאכסן - מת"מ (HTA - {{כ}} Host Targeted Agents). לבל אחת מהמטרות האלו יש תבונות שונות אשר משפיעות על יעילות הטיפול, הגנוטיפ המושפע, סף היווצרות העמידות ותופעות הלוואי. | מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות נגד הנגיף. הרצון היה שהתרופות החדשות יהוו שיפור פרמקולוגי של מעכבי הפרוטאז מהדור הראשון או שיפעלו כנגד מטרות חדשות ושונות בגנום הנגיפי{{הערה|שם=הערה8|Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1176-92. Epub 2014 Mar 12.}}. בין המטרות שנבחרו לטיפול ניתן למנות- פרוטאזות ויראליות (NS3/4A), חלבון קומפלקס רפלקציה (NS5A), פולימרזה ויראלית (NS5B) ומספר מטרות במארח אשר חשובות למחזור החיים הנגיפי (מטרות תרופתיות במאכסן - מת"מ (HTA - {{כ}} Host Targeted Agents). לבל אחת מהמטרות האלו יש תבונות שונות אשר משפיעות על יעילות הטיפול, הגנוטיפ המושפע, סף היווצרות העמידות ותופעות הלוואי. | ||
| − | המטרה הייתה ליצור תרופה או משלב תרופות שתהיינה בעלות יעילות גבוהה כנגד כל הגנוטיפים של הנגיף (pan-genotypic), שלא יחייבו שימוש באינטרפרון, יהיו קלות ללקיחה (עם עומס כדורים נמוך), יהיו בעלות סף גבוה לעמידות ובעלות מיעוט תופעות לוואי{{הערה|שם=הערה9|Gane E, Future perspectives: towards interferon-free regimens for HCV, AntivirTher, 2012;17:1201-10.}}. במהלך השנה האחרונה נכנסו לשימוש בעולם המערבי שני תי"נ מהדור החדש | + | המטרה הייתה ליצור תרופה או משלב תרופות שתהיינה בעלות יעילות גבוהה כנגד כל הגנוטיפים של הנגיף (pan-genotypic), שלא יחייבו שימוש באינטרפרון, יהיו קלות ללקיחה (עם עומס כדורים נמוך), יהיו בעלות סף גבוה לעמידות ובעלות מיעוט תופעות לוואי{{הערה|שם=הערה9|Gane E, Future perspectives: towards interferon-free regimens for HCV, AntivirTher, 2012;17:1201-10.}}. במהלך השנה האחרונה נכנסו לשימוש בעולם המערבי שני תי"נ מהדור החדש ובעתיד הקרוב אנו צפויים לראות מגוון רחב של תרופות ושילובים חדשים. הופעת התרופות החדשות לוותה בפרסום מאמרים רבים בעיתונות הרפואית המובילה של מחקרי פאזה 3 של תרופות אלה. התרופות החדשות עומדות בציפיות שתלו בהן, הן יעילות מאוד, ובמרבית המקרים מביאות ל-SVR בלמעלה מ-90% מהמטופלים, הן קלות ללקיחה ובחלק מהמקרים מאפשרות לקיחה ללא אינטרפרון. בנוסף, הן בעלות פרופיל בטיחות מצוין עם מיעוט תופעות לוואי{{הערה|שם=הערה8}}. במאמר זה נסקור את התרופות החדשות העומדות בפתח ומשלבי הטיפול האפשריים באוכלוסיות החולים השונות. |
| − | פרוט התרופות ע"פ קבוצות | + | |
| + | ==פרוט התרופות ע"פ קבוצות== | ||
| + | |||
| + | מעכבי פרוטאזה נגיפית NS3/4A זוהי הקבוצה הנחקרת כיותר והדור הראשון של מ"פ היו הראשונים שאושרו לטיפול. תרופוה הדור הראשון היו פעילות כעד גנוטיפ 1 בלבד, בעלות סף נמוך להתפתחות עמידוה ומגוון רחב של אינטראקציות בין תרופתיות (אב"תן. חלק מחסרונות אלו הופחתו בדור השני הבולל את simeprevir שכבר נמצאת בשימוש בארה"ב ואירופה. קיימים מ׳׳פ מרובים הנמצאים בשלבי אישור אחרונים והשלימו ניסוים בפאזה 3. נציין אה | ||
450-Faldaprevir, Asunaprevir, ABT ועוד. מ"פ | 450-Faldaprevir, Asunaprevir, ABT ועוד. מ"פ | ||
מהדור השני ניתנים כד"כ פעם עד פעמיים ביום וחלקם בעלי יעילות לגנוטיפ 2, ו-4. עם זאת, הם עדיין סובלים מרף נמוך לעמידות ואב׳׳ח נרחבות. מרבית המחקרים בדקו את יעילות המ׳יפ בשילוב עם א"ר אך חלקם :בחנו גם בפרוטוקולים ללא שימוש באינטרפרון12־10. | מהדור השני ניתנים כד"כ פעם עד פעמיים ביום וחלקם בעלי יעילות לגנוטיפ 2, ו-4. עם זאת, הם עדיין סובלים מרף נמוך לעמידות ואב׳׳ח נרחבות. מרבית המחקרים בדקו את יעילות המ׳יפ בשילוב עם א"ר אך חלקם :בחנו גם בפרוטוקולים ללא שימוש באינטרפרון12־10. | ||
גרסה מ־09:15, 26 בספטמבר 2014
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| דלקת נגיפית מסוג C - טיפולים תרופתיים חדשים | ||
|---|---|---|
| Hepatitis C infection - new medical treatments | ||
| שמות נוספים | חידושים בטיפול בנגיף דלקת הכבד מטיפוס C | |
| יוצר הערך | ד"ר אורן שבולת, ד"ר עידו בר-ישי 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס
נגיף ההפטיטיס HCV) C) הוא אחד הגורמים העיקריים למחלת כבד בעולם. הנגיף הוא הגורם העיקרי למחלות כבד כרוניות בעולם המערבי ומוביל להתפתחות שחמת וסרטן כבד ראשוני. הוא מהווה אחה מהסיבות השכיחות להשתלת כבד[1].
בשנים הראשונות לאחר גילוי הנגיף התבסס הטיפול על אינטרפרון אלפא וניתן בזריקה תת עורית מספר פעמים בשבוע ובהמשך בתוספה ריבווירין פומי. הוספה שייר של פוליאתילן-גליקול לאינטרפרון אפשר מתן של התרופה בזריקה שבועית עם רמות אינטרפרון יציבות לאורך זמן. הטיפול בשילוב של Pegyiated interferon וריבווירין הביא לאחוזי ריפוי (SVR - Sustained Virologic response) של כ-50% והיווה את אבן הבסיס לטיפולים בנגיף בעשור האחרון. משך הטיפול היה ארוך ונע בין 24 שבועות לגנוטיפים 2-3 ל-48 שבועות בגנוטיפ 1 ולעיתים 72 שבועות בחולים שהגיבו בצורה איטית[2]. בנוסף היה הטיפול כרוך בתופעות לוואי רבות (תסמינים דמויי-שפעת, תופעות פסיכיאטריות, הפרעות המטולוגיות, פגיעה בתפקודי בלוטת התריס, תופעות אוטואימוניות ועוד).
בשנה 2011 הוכנסו לשימוש שתי תרופות חדשות, הראשונות לדור חדש של טיפולים - תרופות המכוונות ענגד חלבוני הנגיף באופן ישיר (תרופות-ישירות כנגד הנגיף־תי"נ), (DAA - (Direct acting anti-viral agents). פיתוחן התאפשר כתוצאה מפיצוח מבנהו של הנגיף והבנת התפקוד של חלבוני הנגיף השונים. מעגל החיים של הנגיף כולל הצמדות וכניסה הנגיף לתא הכבד, לאחר מכן נחשף ה- RNA הנגיפי אשר משמש תבנית ליצירת חלבון ארוך. בהמשך חלבון זה נחתך בסיוע פרוטאזות של הנגיף למספר חלבונים, מבניים ואחרים שהם בעלי תפקיד חשוב בשעתוק, הרכבה ושחרור של נגיפים חדשים. כל אחד מצעדים אלה במעגל חייו של הנגיף יכול להווה מטרה לטיפול אנטי-נגיפי[3].
הדור הראשון של התי"נ כלל שתי תרופות הפועלות בנגד NS3/4A protease של הנגיף ונקראו לכן מעכבי פרוטאזה (מ"פ) (Protease inhibitors - PIS). התרופות היו יעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד וניתנו ביחד עם אינטרפרון וריבווירין (א"ר). שתי התרופות נקראו Teiaprevi ו-Boceprevir והשימוש בהן העלה את סיכויי ההצלחה בטיפול לכ-70%. יתרון גדול נוסף של תרופות אלו היה יעילותן במקרים של כישלון קודם בטיפול סטנדרטי[4] , [5]. התרופות ניתנו בפרוטוקולים מורכבים, כללו לקיחה של כמות גדולה של כדורים מדי יום והיו בעלות פרופיל מורכב של אינטראקציות עם תרופות אחרות[6]. בנוסף החולים היו חשופים לא רק לתופעות הלוואי של הטיפול הסטנדרטי אלא גם לתופעות הלוואי של התרופות החדשות שכללו אנמיה קשה, פריחות, טעם מר בפה ותופעות אנורקטאליות, בשנת 2012 אושר הטיפול בתרופות אלו בישראל במסגרת "סל הבריאותי לתולים עם גנוטיפ 1 של הנגיף שלא טופלו בעבר (נאיביים) עם דרגת פיברוזיס 4-2 או שטופלו בעבר (מנוסים) עם כל דרגה פיברוזיס[7].
מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות נגד הנגיף. הרצון היה שהתרופות החדשות יהוו שיפור פרמקולוגי של מעכבי הפרוטאז מהדור הראשון או שיפעלו כנגד מטרות חדשות ושונות בגנום הנגיפי[8]. בין המטרות שנבחרו לטיפול ניתן למנות- פרוטאזות ויראליות (NS3/4A), חלבון קומפלקס רפלקציה (NS5A), פולימרזה ויראלית (NS5B) ומספר מטרות במארח אשר חשובות למחזור החיים הנגיפי (מטרות תרופתיות במאכסן - מת"מ (HTA - Host Targeted Agents). לבל אחת מהמטרות האלו יש תבונות שונות אשר משפיעות על יעילות הטיפול, הגנוטיפ המושפע, סף היווצרות העמידות ותופעות הלוואי.
המטרה הייתה ליצור תרופה או משלב תרופות שתהיינה בעלות יעילות גבוהה כנגד כל הגנוטיפים של הנגיף (pan-genotypic), שלא יחייבו שימוש באינטרפרון, יהיו קלות ללקיחה (עם עומס כדורים נמוך), יהיו בעלות סף גבוה לעמידות ובעלות מיעוט תופעות לוואי[9]. במהלך השנה האחרונה נכנסו לשימוש בעולם המערבי שני תי"נ מהדור החדש ובעתיד הקרוב אנו צפויים לראות מגוון רחב של תרופות ושילובים חדשים. הופעת התרופות החדשות לוותה בפרסום מאמרים רבים בעיתונות הרפואית המובילה של מחקרי פאזה 3 של תרופות אלה. התרופות החדשות עומדות בציפיות שתלו בהן, הן יעילות מאוד, ובמרבית המקרים מביאות ל-SVR בלמעלה מ-90% מהמטופלים, הן קלות ללקיחה ובחלק מהמקרים מאפשרות לקיחה ללא אינטרפרון. בנוסף, הן בעלות פרופיל בטיחות מצוין עם מיעוט תופעות לוואי[8]. במאמר זה נסקור את התרופות החדשות העומדות בפתח ומשלבי הטיפול האפשריים באוכלוסיות החולים השונות.
פרוט התרופות ע"פ קבוצות
מעכבי פרוטאזה נגיפית NS3/4A זוהי הקבוצה הנחקרת כיותר והדור הראשון של מ"פ היו הראשונים שאושרו לטיפול. תרופוה הדור הראשון היו פעילות כעד גנוטיפ 1 בלבד, בעלות סף נמוך להתפתחות עמידוה ומגוון רחב של אינטראקציות בין תרופתיות (אב"תן. חלק מחסרונות אלו הופחתו בדור השני הבולל את simeprevir שכבר נמצאת בשימוש בארה"ב ואירופה. קיימים מ׳׳פ מרובים הנמצאים בשלבי אישור אחרונים והשלימו ניסוים בפאזה 3. נציין אה 450-Faldaprevir, Asunaprevir, ABT ועוד. מ"פ מהדור השני ניתנים כד"כ פעם עד פעמיים ביום וחלקם בעלי יעילות לגנוטיפ 2, ו-4. עם זאת, הם עדיין סובלים מרף נמוך לעמידות ואב׳׳ח נרחבות. מרבית המחקרים בדקו את יעילות המ׳יפ בשילוב עם א"ר אך חלקם :בחנו גם בפרוטוקולים ללא שימוש באינטרפרון12־10. מעכבי NS5A חלבון NS5A-n חינו חלק מקומפלקס הרפלקציה של העיף. פגיעה בו מעכבת הרבבה ושחרור של מיפים מהאים עועים. הדור הראשון של תרופות אלו מלל את ,Daclatasvir, Ledipasvir ABT-267) ombitasvir) ועוד, ומתאפיין ביעילות בעד גנוטיפים 1 ו-4 עם רף בינוני לעמידות. מעכבי NS5A מדור שני אשר נמצאים בשלבי פיתוח מוקדמים מראים יעילות גם כנגד גנוטיפים 2 ו-3, אם כי עדיין ביעילות פחותה, ורף גבוה עתר לעמידות15־". מעכבי פולימרזה נניפית N55B הפולימרז העיפי הינו החלבון השמור ביותר בין הגנוטיפים השונים ולכן מהווה מטרה אטרקטיבית לטיפול. התרופות במשפחה זו מתחלקות לשתי קבוצות- אנאלוגים נוקלאוזידים (NUC - nucleotide/nucleoside analogs) ולכאלה שאינם אנלוגים נוקלאוזידים NOU-NUO). האנלוגים מצורפים ע"י הפולימרז העיפי לשרשרת ^RNA קיצורים HCV - Hepatitis C Virus, SVR- Sustained virological response, DAA - Direct Acting ,Antivirals, HTA - Host Targeted Agents תרופות ישירות כננד הנניף - תי"נ, אינטרפרון וריבווירין - א"ר, מעכבי פרוטאזה - מ"פ, מטרות תרופתיות במאכםן - מת"נו, אינטראקציות בין תרופתיות - אב"ת
הנגיפי וגורמים להפסקת תהליך השכפול. תרופות אלה הינן פאן-גנוטיפיוה ובעלות רף עמידות גבוה מאוד כיוון שמוטציות שנוצרות בתהליך סלקציה ע"י תרופות אלה יוצרות נגיפים בעלי יכולת שכפול פגומה. Sofosbuvir היא התרופה הראשונה שאושרה ממשפחה זו. התרופה היא בעלת יעילות גבוהה מאח־ בחולים נאיביים, בחולים מנוסים ובחולים שאינם שחמתייםי1. קבוצת ^non-Nuc תוקפת מטרות על גבי הפולימרז וגורמת לעיכוב פעולתו. תרופות אלו פעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד ורף העמידות שלהן נמוך1. מטרות תוופתיות במאכמן תרופות מקבוצה זו פועלות כנגד מטרות בתא המארח החיוניות למחזור החיים של העיף. לפיכך, הן פאן־גנוטיפיות ואינן גורמות להתפתחות עמידות. הקבוצה הראשונה של תרופות אלה היא מסוג cyciophiiin inhibitors. הציקלופילינים הם קבוצת אנזימים מסוג איזומרזות אשר חיוניים לשכפול העיף. מספר תרופות נמצאות כעת בשלבי פיתוח אשר מעכבות את הציקלופילינים ללא יצירת דיכוי חיסוני17. תרופה ייחודית נוספה היא mir-122-n antagonist. מודל תרופה ייחודי זה פועל כנגד micro RNA הנקשר לקצה 5'NTR-n של RNA-n הנגיפי וחיוני להתחלה השעתוק לחלבון הארוך של הנגיף. קישור התרופה לאתר גורם לדיכוי שלב זה במחזור חיי העיף18. * עקב המידע הרב בנושא שהוא מעל ומעבר להיקף הסקירה הנוכחית, נדון כאן בטיפולים בגנוטיפ 1 בלבד ונחלק את הסקירה לפרוטוקולים עם ובלי א"ר. תרופות תדשות בשילוב עם אייר Sofosbuvir התרופה אושרה לשימוש בארה"ב ונמצאת בשימוש נרחב. השימוש בה מבוסס על מספר מחקרי פאזה 3. מחקר 1,NEUTRINOS בדק את יעילות התרופה בטיפול ל-12 שבועות בחולים נאיביים מגנוטיפ 1,4 (ומספר מועט של גנוטיפ 5,6). svR-n הכללי עמד על 90% עם יעילות מופחתת כגנוטיפ 83%) 1b) ובחולים שחמהיים (80%). פרופיל הופעות הלוואי לא היה שונה ממטופלים באייר בלבד. Simeprevir התרופה היא מ׳יפ מהדור החדש. מחקרי ה-2&1 10""QUEST בדקו את יעילות הטיפול בסימפרוויר ואייר (אינטרפרון 2B-1 2A) לעומת א׳׳ר בלבד בחולים נאיביים עפ גבוטיפ 1 ומצאו SVR של כ-80% בשילוב לעומת 50% בקבוצת הא"ר בלבד. משך הטיפול בסימפרוויר היה 12 שבועות ומשך טיפול באיר נקבע לפי הגובה ויראלית(סה"ב 24 או 48 שבועות). 90% מהחולים הגיבו תגובה מהירה והיו יכולים להפסיק טיפול אחרי 24 שבועות. יעילות מופחתת הודגמה בחולים שחמתיים ובחולים עם גנוטיפ 1A והמוטציה Q80K. מחקר PROMISED"' בדק משלב דומה בחולים אשר טופלו בעבר והדגים אחוזי SVR רומים. תופעות הלוואי העיקריות היו גרד ופריחה ככ-10% מהחולים ובילירובינמיה שיוחסה לחסימת משחלף בילירובין בצינורות מרה ולא הייתה בעלת משמעות קלינית. Faldaprevir התרופה היא מ"פ מהדור החדש. מחקרי ה-3&2 ,1 2-1) 12STARTVerso לנאיביים ו-3 למנוסים) בדקו מינוני תרופה ומשך טיפול שונים בגבוטיפ 1 בשילוב עם אייר ומצאו SVR של כ-70%. לא הייתה השפעה משמעותית על תה-סוג הגנוטיפ או נוכחות מוטצייה QKOK. עקב אחוזי הגובה נמוכים יותר מתרופות אחרות בשוק, החליטה חברת BoehHnger-ingeihein שלא להמשיך עם שיווק התרופה בארץ, נכון לרגע זה. Asunaprevir גם אסונפרוויר היא מ"פ מהדור החדש21. מחקר מדד בפאזה 2 בדק יעילות הטיפול באסונפרוויר במינונים שונים עם אייר למשך 48 שבועות בחולים נאיביים עם גנוטיפ 1. הטיפול היה יעל וערכי SVR נעו בין 92%-80% באשר התגובה טובה יותר בגנוטיפ 1 B . Daclatasvir התרופה היא מעכב של NS5A מחקרי 14COMMANDS-" היו מחקרי פאזה 2, שבדקו את יעילות הטיפול בדקלטסוויר ביחד עם אייר בגנוטיפים השונים ובמינונים שונים. הטיפול היה תלוי תגובה response guided therapy. תוצאות ^SVR ע"פ גנוטיפים היו גנוטיפ 59%-1a ,78%-87%-ib, גנוטיפ 4 - 100%-67%, גנוטיפ 2 - 83%, גנוטיפ 3 - 68%. Mericitabine התרופה 22mericitabine היא אנלוג נוקלאוטידי (NUC) ומעכבת של NS5B (הפולימראז הנגיפי). התרופה נבדקה בשני מחקרים עם א׳יר. מחקר JUMP-C בדק יעילות התרופה עם א"ר מול פלסבו
ביבליוגרפיה
- ↑ Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Sep;10(9):553-62.
- ↑ Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonzales FL Jr, Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002 Sep 26:347(131:975-82.
- ↑ Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med. 2013 Jul;19(7):837-49. doi: 10.1033/ nm.3248.
- ↑ Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31 ;364(131:1207-17,
- ↑ Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R,Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Mullhaupt B, Pockros P.Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, LuoD.Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir forretreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28.
- ↑ 6. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Zoulim F, Larrey D, Canva V, De Ledinghen V, Poynard T, Samuel D, Bourliere M, Alric L, Raabe JJ, Zarski JP, Marcellin P, Riachi G, Bernard PH, Loustaud-Ratti V, Chazouilleres O, Abergel A, Guyader D, Metivier S, Tran A, Di Martino V, Causse X, Dao T, Lucidarme D, Portal I, Cacoub P, Gournay J, Grando-Lemaire V, Hillon P, Attali P, Fontanges T, Rosa I, Petrov-Sanchez V, Barthe Y, Pawlotsky JM, Pol S, Carrat F, Bronowicki JP; CUPIC Study Group. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis .Gastroenterology, 2014 J ul;147(1 ):132-142
- ↑ 1/12 'משרד הבריאות, חוזר המנהל הבדלי מס. http://www.health.gov.il/hozer/mk01_2012.pdf. Retrieved 29.6.2014
- ↑ 8.0 8.1 Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology. 2014 May;146(5):1176-92. Epub 2014 Mar 12.
- ↑ Gane E, Future perspectives: towards interferon-free regimens for HCV, AntivirTher, 2012;17:1201-10.
קישורים חיצוניים
- המטופל הסרבן והלא ממושמע, TheMEDICAL
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורן שבולת וד"ר עידו בר ישי, יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א