קורטיזול - Cortisol

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
קורטיזול
Cortisol
{{{תמונה}}}
{{{כיתוב תמונה}}}
מעבדה	אנדוקרינולוגיה בדם ובשתן.
תחום	מדידת רמת קורטיזול, מהסטרואידים היותר חשובים בגוף, המופרש מבלוטת יותרת הכליה (אדרנל).
יחידות מדידה	מיקרוגרם לדציליטר.
טווח ערכים תקין	קורטיזול בנסיוב: שעת לקיחת דם 8:00 4 עד 22 מיקרוגרם לדציליטר; שעת לקיחת דם 16:00 3 עד 17 מיקרוגרם לדציליטר. קורטיזול חופשי בנסיוב: שעת לקיחת דם 8:00 0.6 עד 1.6 מיקרוגרם לדציליטר; שעת לקיחת דם 16:00 0.2 עד 0.9 מיקרוגרם לדציליטר. קורטיזול חופשי בשתן (איסוף 24 שעות): 20 עד 90 מיקרוגרם ליממה. קורטיזול בדגימת רוק: בשעה 8:00 1.4 עד 10.1 ננוגרם למיליליטר; בשעה 22:00 0.7 עד 2.2 ננוגרם למיליליטר.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

אבחון פעילות-יתר (Cushing) או פעילות-חסר (Addison) של בלוטת יותרת הכליה (אדרנל), וכן מפגעים של בלוטת יותרת המוח (היפופיזה) בהקשר של הפרשת ACTH.

בסיס פיזיולוגי

קורטיזול, או הידרוקורטיזון בשמו הרפואי, התוצר ההורמונאלי העיקרי של קליפת בלוטת יותרת הכליה (אדרנל), שהפרשתו מווסתת או על ידי מצבי עקה או כאשר רמת הגלוקו-קורטיקו סטרואידים בדם נמוכה, והוא נמצא תחת הבקרה של הציר היפותאלאמוס-היפופיזה-אדרנל. ההיפותאלאמוס מייצר פפטיד בן 41 חומצות אמיניות, CRH או corticotrophin releasing hormone, המגיע לבלוטת יותרת המוח, ומשרה שם את השחרור של פפטיד בן 39 חומצות אמיניות, ה-ACTH או adrenocorticotropic hormone. ה-ACTH נקשר לקולטנים על פני תאי קליפת האדרנל, ועל ידי מולקולת תיווך כדוגמת cAMP, מסתייע שלב הפיכת כולסטרול לתוצר הביניים pregnenolone, המוביל לשחרור קורטיזול. יותר מ-90% מהקורטיזול בפלזמה קשור לחלבונים: 85% קשור לטרנסקורטין הידוע גם כ-CBG או cortisol binding globulin, וכ-10% קשור לאלבומין, באופן המותיר רק 4% קורטיזול במצב חופשי שהוא המצב הפעיל. פחות מ-1% מכלל הקורטיזול המיוצר מדי יום, מופרש ככזה בשתן, והשאר מופרש בצורת מטבוליטים מסיסים או כצמדי-גלוקורוניד. תוצרי קורטיזול המופרשים בשתן המכילים שייר של דיהידרוקסיאצטון, הידועים כ-17 הידרוקסי-קורטיקוסטרואידים.

קורטיזול חופשי בדם פועל במנגנון של משוב שלילי, באופן המעכב שחרור ACTH מההיפופיזה. אך במוח ישנם מרכזים המסוגלים להפר את המשוב השלילי האמור, והם גם שקובעים את התנודות היומיות המחזוריות ברמת קורטיזול בדם. רמת קורטיזול בנסיוב בדרך כלל גבוהות ביותר עם היקיצה בבוקר, והם נמוכות ביותר בשעות הערב המאוחרות, בסביבות חצות, שאז רמתם נמוכה ממחצית רמתם בבוקר. יש נתונים על כך שהמידע על מחזור אור/חושך מועבר מרשתית העין לגרעינים העל-כיאסמטיים בהיפותאלאמוס, ואמנם הפרופיל היומי האופייני הזה של הפרשת ACTH, נשלט על ידי הפרשת CRH מההיפותאלאמוס. אך עקה (stress) רגשית או גופנית היא גורם נוסף שיכול לבטל את המשוב השלילי שיש לרמת קורטיזול על הפרשת ACTH. עקה מעודדת הפרשה של אמינים נוירוגניים, המעודדים הפרשת CRH. גורמים נוספים שיכולים לעודד הפרשת ACTH, הם הציטוקינים הדלקתיים IL-1 ,IL-6 ובעיקר TNF-α. בשעת עקה יכולה רמת ACTH להיות מוגברת פי-10, וממילא נמצא בדם רמות מוגברות של קורטיזול. גם היפוגליקמיה, המהווה למעשה מצב של עקה כימית, יכול לעודד הפרשת ACTH, ולהגביר את רמות קורטיזול. השפעה אחרונה זו מסתייעת על ידי קולטנים לגלוקוזה בתוך ההיפותאלאמוס.

התפקידים העיקריים של קורטיזול הם

1. להגביר את רמת הסוכר בדם על ידי גלוקונאוגנזה בכבד מחומצות אמיניות כאלנין וגלוטאמין וכן מפירובאט, לקטאט וגליצרול, וכן להגביר גליקוגנזה, דהיינו עידוד יצירת גליקוגן בכבד, וממילא להקטין את קצב ניצול גלוקוזה בתאי הגוף. קורטיזול עוזר לשחרור חומצות אמיניות מתאי שריר השלד, כאשר חומצות אלה נספגות בכבד ומומרות בו לגלוקוזה, שמופרשת לדם באופן שניתן להשתמש בה ליצירת אנרגיה על ידי תאי דם אדומים ותאי מוח. חסר קורטיזול עלול להגביר את הרגישות לאינסולין, באופן שיפחית את רמת הסוכר בדם באופן מסוכן.
2. עזרה בחילוף החומרים של שומנים, חלבונים ופחמימות בין השאר על ידי הקטנת מאגרי החלבון בתאי הגוף, פרט לתאי הכבד ומערכת העיכול. קורטיזול הופך חומצות שומן חופשיות המופרשות מרמת שומן זמינות לשימוש מטבולי, ולצורכי הפקת אנרגיה בשרירי השלד. קורטיזול מפחית את תהליכי יצירת העצם.
3. קורטיזול מדכא את מערכת החיסון על ידי שהוא מונע שגשוג של תאי T תוך שיבוש פעילותם של IL-1 ו-IL-2, והפרעה ליצירת גורם גדילה של תאי T. תאי NK או natural killer אינם מושפעים על ידי קורטיזול.

קורטיזול מעודד הפרשת חומצת קיבה. ההשפעה הישירה היחידה של קורטיזול על שחלוף יוני מימן בכליות, היא על ידי עידוד הפרשת יון אמוניום. קורטיזול מונע איבוד נתרן דרך המעי הדק, יחד עם זאת חסר בנתרן אינו משפיע על רמת קורטיזול. לעומת זאת, הפרשה מוגברת של אשלגן בכליות נמנעת במצבי חסר קורטיזול. קורטיזול פועל גם באופן הדומה להורמון האנטי-דיורטי (ADH). במצבים של חסר בקורטיזול, הגוף מפריש יותר יוני נתרן ואוגר יוני אשלגן, מה שמפריע לכליות לרכז את השתן. לכן אם אדם עם רמות נמוכות של קורטיזול, מרבה לשתות מים רמת נתרן בדמו תצנח. שיבוש בריכוז שתן, יגרום לחולה השתנה מופרזת וסכנת התייבשות. יש לציין שקורטיזול מפחית את ספיגת סידן במעי.

בין ההשפעות האחרות של קורטיזול ניתן למנות אחדות בקצרה:

1. מגביר את לחץ הדם על ידי הגברת השפעת של קטכולאמינים כגון אפינפרין ונור-אפינפרין, כאשר חסר קורטיזול יביא להרחבת כלי-דם.
2. רמה גבוהה של קורטיזול עלולה לשבש את מערכת הרבייה, באופן המגביר אירועי הפלות, או אי פוריות זמנית, שחוזרת לתקנה כאשר רמות קורטיזול יורדות לתחום הנורמה.
3. לקורטיזול השפעה נוגדת-דלקת על ידי הפחתת הפרשת היסטמין.
4. בנוסף להשפעות של קורטיזול הנגרמות מקשירתו לקולטנים הגלוקו-קורטיקואידיים, בשל הדמיון המבני שלו לאלדוסטרון הוא נקשר גם לקולטנים המינראלו-קורטיקואידיים, ובכך יכול להשפיע על מאזן המים והאלקטרוליטים בגוף. הזיקה של קורטיזול לקולטנים אלה דומה לזו של אלדוסטרון, אך ריכוזו בדם פי כמה מאות מזה של אלדוסטרון. החשש של עודף השפעה של קורטיזול במערכת המינראלו-קורטיקואידית אינו קיים בשל מערכת אנזימטית ספציפית המונעת השפעה לא רצויה זו.

פענוח תוצאות הבדיקה

רמה מוגברת של קורטיזול: תסמונת Cushing המבטאת מצבים של עליה ברמת קורטיקוסטרואידים בפלזמה, בעיקר קורטיזול. הסיבות העיקריות לתרחיש זה הם גידולים בהיפופיזה המהווים 60% מהמקרים, הפרשה אקטופית של ACTH מהווה 20% מהמקרים, ומצבים של אדנומה, היפרפלזיה או קרצינומה של האדרנל מהווים יחדיו עוד 20% מכלל המקרים של יצור יתר של קורטיזול. השכיחות של תסמונת Cushing היא אחד ל-10,000 בנשים, ואחד ל-30,000 בגברים. הסיבה העיקרית לתסמונת זו בילדים היא גידולים באדרנל. בין המקורות האקטופיים להפרשת ACTH ניתן למנות קרצינומה של הריאות oat cell) או small cell) המהווה 50% מהמקרים, גידול בטימוס (10%), גידול קרצינואיד בבלוטת הלבלב (10%), גידולים של הרכס העצבי (5%), קרצינומה מֶדולארית של בלוטת התריס (5%), גידול קרצינואיד בריאות (2%), ומגוון גידולים שונים (18%). ידוע כיום שרקמות לא-אנדוקריניות רבות בגוף, יודעות לייצר POMC או pro-opiomelanocortin שהוא הקודמן של ACTH, אך רק מעט מהרקמות יודעות להפוך POMC ל-ACTH. לדוגמה, בין גידולי הריאה רק 3% מכילים את האנזימים הפרוטאוליטיים הנחוצים לשחרור ACTH פעיל, ולגרום לתסמונת Cushing.

סיבות גופניות נוספות העלולות לגרום לרמות קורטיזול גבוהות הם הריון בעיקר בשליש האחרון, עקה גופנית ונפשית, פעילות יתר של בלוטת התריס והשמנת-יתר.

יש להדגיש שוב שמצבי דיכאון, חרדה, פאניקה, ותולדות של מצבים של מצוקה נפשית כמו תת-תזונה עד כדי אנורקסיה, אף הם יגרמו לרמות קורטיזול גבוהות, כתוצאה מהפרשה תגובתית של ACTH מבלוטת יותרת המוח. עובדה זו מסבירה חלקית את הירידה בתגובה החיסונית באנשים המצויים במתח נפשי כרוני. תכשירים תרופתיים המעלים רמות קורטיזול: קורטיזון אצטט, הידרוקורטיזון, קורטיקוטרופין, אסטרוגנים (גם בצורת גלולות למניעת הריון), צריכת אלכוהול או קפאין מוגברת, אינטרפרון גאמא, ניקוטין (עישון כבד), נטילת אמפטמינים, ואזופרסין, נלוקסון, והתכשיר האנטי-מימֶטי לטיפול בבחילות והקאות, מטוקלופראמיד. נטילת מלטונין על ידי נשים בגיל המעבר מעלה משמעותית את רמת הקורטיזול.

ראוי לציין שבתסמונת Cushing רמות הקורטיזול הנמדדות מאוד גבוהות בבוקר, אך שלא כצפוי אינן יורדות בשעות הערב-לילה. בחשד לתסמונת זו ניתן להמליץ על ביצוע מבחן דיכוי דקסמתאזון, המבוסס על יכולתו של ההורמון האחרון לדכא את יותרת המוח, ובכך להפחית את הגירוי של יותרת הכליה. המבחן מתבצע על ידי מדידת רמת קורטיזול בשתן, שלאחריה הנבדק מקבל דקסמתאזון באופן פומי, וחוזרים על מדידת קורטיזול בשתן. אם תסמונת Cushing אמנם נגרמה מגירוי יתר של האדרנל על ידי ACTH, רמת הקורטיזול בדגימת השתן השנייה נמצאת מופחתת. אם לעומת זאת התסמונת נגרמה מגירוי האדרנל על ידי גידול מקומי ולא מגירוי של ההיפופיזה, רמת הקורטיזול נותרת גבוהה.

רמה נמוכה של קורטיזול: אי ספיקה של קליפת יותרת הכליה המתבטאת ביצור חסר של קורטיקוסטרואידים, ידועה כמחלת Addison, ששכיחותה 1-2 מקרים ל-100,000, וסיבות אחדות לה: ב-30% מהמקרים יותרות הכליה נפגעות מגידולים סרטניים, מעמילואידוזיס, שחפת או מחלות אחרות, וב-70% מדובר כנראה בתגובה אוטו-אימונית (autoimmune adrenalitis) כאשר בדם ניתן לגלות נוגדנים ספציפיים לאדרנל.

סיבה נוספת לייצור נמוך של קורטיקוסטרואידים באדרנל נובעת מגידולים או מפגעים אחרים בתפקוד ההיפופיזה המפרישה פחות ACTH מהמקובל, או אף פגיעה בהיפותאלאמוס. מחלת אדיסון יכולה להיות כרוכה במפגעים אוטו-אימוניים אחרים כמו השימוֹטוֹ תירואידיטיס, אנמיה ממאירה, סוכרת, ויטיליגו ועוד. ברוב המפגעים האוטואימוניים הקשורים לאדרנל, הנוגדנים מכוונים כנגד האנזים 21-הידרוקסילאזה. התסמינים של מחלת אדיסון מתחילים להתגלות לא לפני ש-90% מקליפת האדרנל נהרסה. המחלה מתפתחת באיטיות בהיותה מאופיינת על ידי רמות גבוהות של ACTH, אך רמה נמוכה של קורטיזול. איבוד אופייני של נתרן, ואצירת אשלגן נובעים מהחסר באלדוסטרון, והיפוגליקמיה אף היא מופיעה בשל החסר בקורטיזול.

כאשר יש חשד למחלת אדיסון בין השאר בחסר קורטיזול, רמה נמוכה של נתרן וגבוהה של אשלגן תראינה בדיקות רמת קראטינין ואוריאה בדם שתפקוד הכליות נפגע. ניתן לבצע גם מבחן תיגר על ידי הזרקת קורטיקוטרופין או ACTH, באופן שיסייע לקבוע אם מדובר בתת תפקוד של יותרת הכליה או זה של יותרת המוח. אם מדובר באפשרות השנייה, הזרקה של ההורמון CRH, תראה אם הסיבה לבעיה מקורה בהיפותאלאמוס.

בגברים הלוקים באי-ספיקה ראשונית של האדרנל, צריך לקחת בחשבון אפשרות של ALD או adrenoleukodystrophy. ב-40% מהגברים עם מחלת אדיסון הסיבה למחלה היא ALD, שהיא מחלה הנמצאת בתאחיזה לכרומוזום X, והפגם הגנטי הוא בחסר אנזים פרוקסיזומאלי, באופן שגורם לחמצון מופחת והצטברות של חומצות שומן מאוד ארוכות שרשרת. כך נגרמים שינויים פתולוגיים בקליפת האדרנל, באשכים, בחומר הלבן במערכת העצבים המרכזית, ובמערכת העצבים ההיקפית. תאים בקליפת האדרנל נעשים תפוחים עם נגזרות כולסטרול-אסטר של חומצות שומן ארוכות שרשרת אלה.

סיבה חשובה נוספת אם כי נדירה יחסית לירידה ברמת קורטיזול, מקורה במום מולד הידוע כ-CAH או congenital adrenal hyperplasia. מום זה פוגע באנזימים הכרוכים בסינתזה של קורטיזול, כאשר הבולט בהם הוא חסר ב-21-hydroxylase, המהווה 95% מכלל המקרים של CAH. במפגע זה נמצא רמות גבוהות במיוחד של ACTH, שהרי הגוף מנסה להתגבר על החסר בייצור ראשוני זה של קורטיזול, בייצור יתר של ההורמון האמור לגרות את יותרת הכליה לייצור קורטיזול. המום מתרחש באחד ל-10,000 לידות, באופן שווה בין שני המינים. יש צורה לא-קלאסית מתונה יותר של חסר ב-21- הידרוקסילאזה, ששכיחותה אחד ל-1,00 באוכלוסיה הכללית, אם כי בקרב יהודים ממוצא אשכנזי היא אף עלולה להופיע בשכיחות של אחד ל-30. חסר באנזים 11-הידרוקסילאזה, הוא הגורם השני בשכיחותו של CAH, כאשר באוכלוסיה הכללית יש מקרה אחד ל-100,000, אם כי בקרב יהודים ממרוקו, השכיחות היא אחד ל-5,000. הטיפול המקובל במחלות אלה הוא טיפול משלים בגלוקו-קורטיקוסטרואידים.

תכשירים תרופתיים הגורמים לרמות מופחתות של קורטיזול : אנדרוגנים, phenytoin, תרופות מְשַתנות כמו תיאזידים וספירונולקטון, דקסמתאזון, ליתיום קרבונאט, מורפין, levodopa, הסטרואיד beclomethasone הניתן כתרסיס אפי לחולי אסתמה, betamethasone, ומשחת העור הקורטיקוסטרואידית desoximethasone, או זו למניעת פטרת-ketoconazole.

הוראות לביצוע הבדיקה

רצוי להיות בצום של 10 שעות לפני נטילת דם, תוך ציון שעת נטילתו. יש להימנע מפעילות גופנית מאומצת באותו פרק זמן, ועד כצה שאפשר להימנע מרוגז ועקה נפשית. ניתן לקחת את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת הפארין (פקק ירוק) וכן במבחנת ספירת-דם (פקק סגלגל). איסוף שתן של 24 שעות יש לעשות בכלי פלסטיק של 2 ליטר המכיל 7 מיליליטר של חומצה אצטית גלציאלית לליטר שתן, או 10 גרם אבקת חומצה בּורית לליטר שתן. בבוקר יש לרוקן לאסלה את השתן הראשון, והתחיל לאסוף את השתן המצטבר במשך יממה כולל את השתן הראשון של הבוקר שלמחרת.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע