כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - Fragile x associated tremor and ataxia syndrome"
| שורה 23: | שורה 23: | ||
FXTAS נובעת מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן: | FXTAS נובעת מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן: | ||
| − | * באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5 | + | * באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5 |
* בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58 כאשר מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation) | * בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58 כאשר מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation) | ||
| − | * בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200 כאשר מצב זה נקרא | + | * בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200 כאשר מצב זה נקרא מוטציה מלאה |
| + | כאשר מספר החזרות בטווח התקין (58-5) לרוב יציבות של מספר החזרות. אך בטווח החזרות של הקדם-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה. | ||
===רקע גנטי=== | ===רקע גנטי=== | ||
====הקשר בין הקדם-מוטציה למחלות עצביות דומות==== | ====הקשר בין הקדם-מוטציה למחלות עצביות דומות==== | ||
| − | + | שכיחות הקדם-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות עצביות הדומות ל-FXTAS. לדוגמא, בבדיקת 76 חולים עם הצורה של המוח הקטו של דילול רב-מערכתי (({{כ}}Cerebellar type of Multiple System Atrophy (MSA) נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה{{הערה|שם=הערה9|Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.}}. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה אטית יחסית למטופלים אחרים עם Multiple System Atrophy ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה). שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של Multiple System Atrophy הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים. | |
| − | |||
| − | שכיחות הקדם-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות עצביות הדומות ל-FXTAS. לדוגמא, בבדיקת 76 חולים עם הצורה | ||
במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונות פרקינסונית לא טיפוסית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%.{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.}} | במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונות פרקינסונית לא טיפוסית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%.{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.}} | ||
גרסה מ־12:59, 31 בדצמבר 2014
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר | ||
|---|---|---|
| Fragile x associated tremor and ataxia syndrome | ||
| יוצר הערך | ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונת האיקס השביר
תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר FXTAS (Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome) היא תסמונת גנטית המלווה בהידרדרות עצבית המתרחשת בגיל מבוגר. התסמונת היא תוצאה של קדם-מוטציה בגן Fragile X Mental Retardation 1ׁ)-FMR1) הנמצא בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת X השביר.
אפידמיולוגיה
שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים[1] ו-1:259 בנשים[2] אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר באוכלוסיה שבוצע בנשים בגיל הפריון בארץ נמצאה שכיחות של עד 1:113,[3] שכיחות הגבוהה מזו שתוארה בצפון אמריקה.
אטיולוגיה
FXTAS נובעת מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן:
- באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5
- בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58 כאשר מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation)
- בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200 כאשר מצב זה נקרא מוטציה מלאה
כאשר מספר החזרות בטווח התקין (58-5) לרוב יציבות של מספר החזרות. אך בטווח החזרות של הקדם-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה.
רקע גנטי
הקשר בין הקדם-מוטציה למחלות עצביות דומות
שכיחות הקדם-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות עצביות הדומות ל-FXTAS. לדוגמא, בבדיקת 76 חולים עם הצורה של המוח הקטו של דילול רב-מערכתי ((Cerebellar type of Multiple System Atrophy (MSA) נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה[4]. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה אטית יחסית למטופלים אחרים עם Multiple System Atrophy ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה). שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של Multiple System Atrophy הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים.
במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונות פרקינסונית לא טיפוסית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%.[5]
חדירות הקדם-מוטציה
על-אף שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה ביותר בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47[6] אך כאמור, זהו מקרה נדיר. חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך מטפסת ועולה בהדרגה עד 75% בגברים מעל גיל 80, אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים[7]. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%. נתוני חדירות המוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של המוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים. שכיחותה הכוללת של התסמונת מוערכת בכ-1 מתוך 9,000-3,000 גברים[5].
המנגנון שבעטיו הקדם-מוטציה גורמת למחלה
מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות עצביות שונות באופיין. כאשר מספר חזרות CGGS עולה על 200 ישנה השתקה, חלקית או מלאה, של הגן ברמת שיעתוק mRNAs וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה[8]. לעומת זאת, כאשר מספר החזרות הוא בתחום הפרה-מוטציה אין השתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השיעתוק מוגבר ורמת ה-mRNA גבוהה מהנורמה. התיאוריה הרווחת כיום היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של RNAS המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית.
בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעיני הנוירונים והאסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס ובאונות המצח (frontal lobes)[9]. גופיפים אלה אינם מכילים alpha-synuclein או tau אך נצבעים בנוגדנים ל-ubiquitin.
קליניקה
עבודה שנעשתה בשנת 2001 ניסתה לחקור את FXTAS. בעבודה נבדקו חמישה גברים, סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר[10]. החמישה סבלו מהידרדרות עצבית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם. המחלה התבטאה בעיקר בתסמינים של המוח הקטן. עם זאת נצפו גם סימנים עצביים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. תסמיני המחלה כוללים:
- תסמינים של המוח הקטן
- אטקסיה ברמות חומרה שונות, החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת
- רעד- הרעד היה בעיקרו רעד בעת פעולה (Action tremor) ובדומה לרעד צרבלארי התגבר בסופה של תנועה מכוונת (Intention tremor). הרעד שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ החל באופן חד צידי אך התפשט והתקדם בחומרתו
- סימנים פרקינסוניים (שלעתים אף הגיבו לטיפול בלבודופא) כללו:
- רעד בזמן מנוחה
- מיעוט הבעות פנים
- איטיות תנועה
- טונוס נוקשה
- סימני נוירופתיה היקפית (בעיקר תחושתית) כללו:
- הפחתה בעוצמת החזרים גידיים או העדרם
- ירידה בתחושת רטט
- הפרעות נפשיות כדיכאון וחרדה
- ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (Executive functions), שהחמירה עד כדי שיטיון (Dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים
- כל המטופלים דיווחו גם על אין אונות שהעידה על מעורבות המערכת האוטונומית
אבחנה
אבחון המחלה כולל:
- אבחנה קלינית- בן משפחה לחולה הסובל מתסמונת האיקס השביר ומציג את התסמינים שתוארו
- אבחנה בעזרת הדמיה של המוח
- בדיקה גנטית לאיתור הקדם-מוטציה
חשוב לציין כי תמיד נדרש האבחון הגנטי כדי לאשש את האבחנה.
אבחנה קלינית
קריטריונים עיקריים:
- רעד הגובר בקצה תנועה
- אטקסיה
- פרקינסוניזם
- הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר
- הפרעה בתפקודים ניהוליים
ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים
- הפרעות במערכת העצבים הבלתי-רצונית:
- הפרעת סוגרים
- אורטוסטטיזם
- נוירופתיה היקפית
- כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת. נמצא כי כשל שחלתי אינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת עצבית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת FXTAS בבן משפחה עם תסמונת עצבית מתאימה.
ממצאי הדמייה
הממצאים האופייניים בהדמית תהודה מגנטית (MRI) פורסמו מאוחר יותר ע"י אותה קבוצה[11] וכללו את את הממצאים הבאים:
- אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP (Middle Cerebellar Peduncle), שהוא הסימן ההדמייתי המזוהה ביותר עם FXTAS
- ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (hypointense) ב-T1 בגרעינים העמוקים של הצרבלום.
- ממצאים חשובים נוספים היו אטרופיה כללית של קליפת המוח וכן של הצרבלום וה-pons עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של הקורפוס קלוסום (תמונה מסי 1).
בדיקות סקר גנטיות
בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון תסמונת ה-FXTAS יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה הגנטית נדרש יעוץ גנטי רשמי הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון הקפאת ביציות או עוברים. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני ל-FXTAS קוראות לביצוע בדיקות גנטיות לאוכלוסיות הבאות[12]:
- מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה.
- מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או דמנציה.
- מטופלים עם תסמונת עצבית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בהדמיה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון בעיות פוריות, כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות עצביות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1.
- מטופלים עם הצורה הצרבלארית של Multiple System Atrophy. יש לציין כי המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שכפי שצויין לעיל, בשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר. למטופלים המאובחנים אין כיום טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסי ביתא או פרימידון.
סיכום האבחנה
בעזרת הממצאים שעלו מהעבודה שנעשתה על חולים הסובלים מ-FXTAS ובעזרת עבודה מקיפה יותר שכללה 26 גברים הסובלים מהתסמונת, גובשו קריטריונים לאבחנת FXTAS בדרגות ודאות שונות[13]. הקריטריונים מפורטים בטבלה[10] שלהלן.
| קריטריונים עיקריים | קריטריונים משניים | |
| קליניים |
|
|
| הדמיתיים |
|
|
מאז פרסום הקריטריונים הנ"ל הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר מזה שתואר קודם. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה לאחרונה[14] מלמדת כי 18% מהמאובחנים ב-FXTAS הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים העצביים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים הייתה ארפלקסיה כללית בבדיקה. ב-MRI הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscAN המדגימה את צפיפות הטרנספורטר לדופאמין בסטריאטום שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים.
טיפול
פרוגנוזה
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.
- ↑ Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.
- ↑ Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.
- ↑ Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.
- ↑ 5.0 5.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.
- ↑ Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.
- ↑ Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.
- ↑ Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.
- ↑ Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.
- ↑ 10.0 10.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.
- ↑ Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.
- ↑ www.fxtas.org
- ↑ Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.
- ↑ Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה