הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - Fragile x associated tremor and ataxia syndrome"

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
Fragile x associated tremor and ataxia syndrome

גרסה מ־23:34, 2 בינואר 2015

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונת האיקס השביר

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר (FXTAS ‏,Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome)‏ היא תסמונת גנטית המלווה בהידרדרות עצבית המתרחשת בגיל מבוגר. התסמונת היא תוצאה של קדם-מוטציה בגן Fragile X Mental Retardation 1ׁ)-FMR1) בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת X השביר.

אפידמיולוגיה

שכיחות התסמונת בעולם היא 1 ל-9,000-3,000 גברים^[1] והיא מושפעת משכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסייה ומחדירות הקדם-מוטציה.

שכיחות הקדם-מוטציה

שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסייה הכללית

שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים^[2] ו-1:259 בנשים^[3] אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר שבוצע בארץ, בנשים בגיל הפריון נמצאה שכיחות של כ-1:113,^[4] שכיחות גבוהה מזו שבצפון אמריקה.

שכיחות הקדם-מוטציה בחולים במחלות עצביות דומות

הקדם-מוטציה נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם תסמונת עצביות הדומות ל-FXTAS:

בעבודות שנעשו בחולים עם מחלת דילול רב-מערכתי ((‏Multiple System Atrophy (MSA) עלו הממצאים הבאים:
- ב-76 חולים עם MSA המאופיינת בפגיעה במוח הקטן (‏Cerebellar type of MSA) נמצאו שלושה מטופלים עם הקדם-מוטציה^[5]. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה אטית יחסית למטופלים אחרים עם MSA ובכולם הודגמה מעורבות של המערכת הבלתי רצונית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה)
- ב-147 חולים עם הצורה הפרקינסונית של MSA נמצא חולה אחד עם הקדם-מוטציה
במטא-אנליזה הודגמו הממצאים הבאים:
- בחולים בפרקינסוניזם לא טיפוסי ׁ(Atypical parkinsonismׂׂ), מחלת פרקינסון ראשונית (Idiopathic parkinsonism), ורעד ראשוני נמצאה שכיחות זניחה של הקדם-מוטציה.
- שכיחות הקדם-מוטציה בבני 50 ומעלה עם תסמונת ראשונית של המוח הקטן (Idiopathic cerebellar syndrome) עלולה להגיע ל-2%.‏^[1]

שכיחות התסמונת וחדירות הקדם-מוטציה

בתסמונת FXTAS הקדם-מוטציה היא בעלת חדירות חלקית, קרי לא כל נשא של הקדם-מוטציה יהיה חולה בתסמונת. ישנם מספר גורמים המשפיעים על חדירות הקדם-מוטציה כגון: גיל החולה, מין החולה ומספר החזרות:

מספר החזרות

למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47‏^[6] אך כאמור, זהו מקרה נדיר.

חדירות הקדם-מוטציה בגברים

חדירות הקדם-מוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים)^[7]. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%.

חדירות הקדם-מוטציה בנשים

ככל הנראה חדירות הקדם-מוטציה נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20% (נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים). יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, ייתכן כי נשים מהוות מחצית מכלל החולים בתסמונת

אטיולוגיה

רקע גנטי

FXTAS נובעת מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן:

באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5- בטווח זה, יש לרוב יציבות של מספר החזרות
בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58 כאשר מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation). בטווח החזרות זה קיימת אי יציבות במספר החזרות במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה
בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200 כאשר מצב זה נקרא מוטציה מלאה

מנגנון המחלה

מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות עצביות שונות באופיין.

בתסמונת איקס השביר, מספר חזרות (CGG) מעל 200 גורם להשתקה (חלקית או מלאה) של הגן ברמת שעתוק הרנ"א שליח וכתוצאה מכך ישנה רמת החלבון ירודה^[8].
בחולים ב-FXTAS, מספר חזרות בתחום הפרה-מוטציה לא גורם להשתקה של הגן ולכן רמת החלבון היא תקינה או מופחתת קלות. עם זאת השעתוק מוגבר ורמת הרנ"א שליח גבוהה מהנורמה. התאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של RNAS המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית.

בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעינים של תאי עצב והאסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס ובאונות המצח (Frontal lobes)‏^[9]. גופיפים אלה אינם מכילים alpha-synuclein או tau אך נצבעים בנוגדנים ל-ubiquitin.

קליניקה

בשנת 2001 חוקרים ערכו עבודה בנושא FXTAS. בעבודה זו נבדקו חמישה גברים, סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר^[10]. החמישה סבלו מהידרדרות עצבית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם. המחלה התבטאה בעיקר בתסמינים של המוח הקטן. עם זאת נצפו גם סימנים עצביים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. תסמיני המחלה כללו:

תסמינים של המוח הקטן
- אטקסיה (Ataxia) ברמות חומרה שונות, החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת
- רעד- בעיקר בעת פעולה (Action tremor). הרעד, בדומה לרעד ממקור של בעיה במוח הקטן התגבר בסופה של תנועה מכוונת (Intention tremor). הרעד שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ החל באופן חד צידי אך התפשט והתקדם בחומרתו
סימנים פרקינסוניים (שלעתים אף הגיבו לטיפול בלבודופא) כללו:
סימני נוירופתיה היקפית, בעיקר תחושתית כללו:
- הפחתה בעוצמת החזרים גדיים או העדרם
- ירידה בתחושת רטט
- הפרעות נפשיות כדיכאון וחרדה
- ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (Executive functions), שהחמירה עד כדי שיטיון(Dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים
כל המטופלים דיווחו גם על אין אונות שהעידה על מעורבות של המערכת הבלתי-רצונית

אבחנה

אבחון המחלה הוא מורכב, ומצריך התייחסות למספר גורמים:

אבחנה קלינית- חולה אשר מציג את התסמינים שתואר והוא גם קרוב-משפחה לחולה הסובל מתסמונת האיקס השביר
אבחנה בעזרת הדמיה של המוח
בדיקה גנטית לאיתור הקדם-מוטציה

חשוב לציין כי האבחון הגנטי תמיד נדרש כדי לאשש את האבחנה.

אבחנה קלינית

קריטריונים עיקריים:

רעד הגובר בקצה תנועה
אטקסיה
פרקינסוניזם
הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר
הפרעה בתפקודים ניהוליים

ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים

הפרעות במערכת העצבים הבלתי-רצונית:
- הפרעת סוגרים
- צניחת ערכי לחץ דם בעמידה
נוירופתיה היקפית
כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת. נמצא כי כשל שחלתי אינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת עצבית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת FXTAS בבן משפחה עם תסמונת עצבית מתאימה.

ממצאי הדמייה

אותה קבוצת מחקר ^[11] שביצעה את העבודה בחמשת החולים הסובלים מהתסמונת פרסמה בהמשך גם את ממצאי הדימות שעלו במחקר. ממצאים אופייניים בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) כללו את את הממצאים הבאים:

אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP ‏(Middle Cerebellar Peduncle), שהוא הסימן ההדמייתי המזוהה ביותר עם FXTAS
אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (hypointense) ‏ ב-T1 בגרעינים העמוקים של המוח הקטן הודגמו ברוב המקרים
דילול כללי של קליפת המוח וכן של המוח הקטן והגשרון (Pׂonsׂ) עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של כפיס המוח (Corpus callosum)

תמונה 1. ממצאים ב-MRI בתסמונת FXTAS
א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP
ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2
ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קולוסום בסדרת T1
התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א

בדיקות סקר גנטיות

בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון תסמונת ה-FXTAS יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה הגנטית נדרש יעוץ גנטי רשמי הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון הקפאת ביציות או עוברים. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני ל-FXTAS קוראות לביצוע בדיקות גנטיות לאוכלוסיות הבאות^[12]:

מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה.
מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או דמנציה.
מטופלים עם תסמונת עצבית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בהדמיה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון בעיות פוריות, כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות עצביות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1.
מטופלים עם הצורה הצרבלארית של Multiple System Atrophy. יש לציין כי המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שכפי שצויין לעיל, בשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר.

סיכום האבחנה

בעזרת הממצאים שעלו מהעבודה שנעשתה על חולים הסובלים מ-FXTAS ובעזרת עבודה מקיפה יותר שכללה 26 גברים הסובלים מהתסמונת, גובשו קריטריונים לאבחנת FXTAS בדרגות ודאות שונות^[13]. הקריטריונים מפורטים בטבלה^[10] שלהלן.

טבלה 1. קריטריונים קליניים לאבחון FXTAS
	קריטריונים עיקריים	קריטריונים משניים
קליניים	רעד הגובר בקצה תנועה אטקסיה	פרקינסוניזם הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר הפרעה בתפקודים ניהוליים
הדמיתיים	אזורי צפיפות יתר ב-MCP או גזע המוח (T2)	אזורי צפיפות יתר בחומר הלבן התת קורטיקאלי (T2) אטרופיה מוחית כללית בינונית-קשה

מאז פרסום הקריטריונים הנ"ל הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר מזה שתואר קודם. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה לאחרונה^[14] מלמדת כי 18% מהמאובחנים ב-FXTAS הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים העצביים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים הייתה ארפלקסיה כללית בבדיקה. ב-MRI הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscAN המדגימה את צפיפות הטרנספורטר לדופאמין בסטריאטום שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים.

טיפול

למטופלים המאובחנים אין טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסמי ביתא או פרימידון.

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

↑ ^1.0 ^1.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.

↑ Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.

↑ Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.

↑ Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.

↑ Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.

↑ Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.

↑ Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.

↑ Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.

↑ Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.

↑ ^10.0 ^10.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.

↑ Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.

↑ www.fxtas.org

↑ Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.

↑ Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.

קישורים חיצוניים

Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome - FXTAS

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מאי 2013, גיליון מסי 13

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-1] 1.0 ^1.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-2] Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-3] Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-4] Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-5] Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-6] Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-7] Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-8] Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-9] Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-10] 10.0 ^10.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-11] Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-12] www.fxtas.org

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-13] Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-14] Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

@@ שורה 40: / שורה 40: @@
 בתסמונת FXTAS הקדם-מוטציה היא בעלת חדירות חלקית, קרי לא כל נשא של הקדם-מוטציה יהיה חולה בתסמונת.
 ישנם מספר גורמים המשפיעים על חדירות הקדם-מוטציה כגון: גיל החולה, מין החולה ומספר החזרות:
-* מספר החזרות- למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר.
+* מספר החזרות
-*חדירות המוטציה בגברים- חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים){{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%.
+ למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר.
-* חדירות הקדם-מוטציה בנשים- נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים.
+*חדירות הקדם-מוטציה בגברים
+ חדירות הקדם-מוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים){{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%.
+* חדירות הקדם-מוטציה בנשים
+ככל הנראה חדירות הקדם-מוטציה נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20% (נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים). יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, ייתכן כי נשים מהוות מחצית מכלל החולים בתסמונת
 ==אטיולוגיה==
@@ שורה 49: / שורה 52: @@
 FXTAS נובעת מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן:
-* באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5
+* באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5- בטווח זה, יש לרוב יציבות של מספר החזרות
-* בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58 כאשר מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation)
+* בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58 כאשר מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation). בטווח החזרות זה קיימת אי יציבות במספר החזרות במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה
 * בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200 כאשר מצב זה נקרא מוטציה מלאה
-כאשר מספר החזרות בטווח התקין (58-5) לרוב ישנה יציבות של מספר החזרות. אך בטווח החזרות של הקדם-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה.
 ===מנגנון המחלה===
 מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות עצביות שונות באופיין.
-# בתסמונת איקס השביר, מספר חזרות (CGG) מעל 200 גורם להשתקה (חלקית או מלאה) של הגן ברמת שעתוק הרנ"א שליח וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה{{הערה|שם=הערה12|Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.}}.
+# בתסמונת איקס השביר, מספר חזרות (CGG) מעל 200 גורם להשתקה (חלקית או מלאה) של הגן ברמת שעתוק הרנ"א שליח וכתוצאה מכך ישנה רמת החלבון ירודה{{הערה|שם=הערה12|Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.}}.
-# בחולים ב-FXTAS , מספר חזרות בתחום הפרה-מוטציה לא גורם להשתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השעתוק מוגבר ורמת הרנ"א שליח גבוהה מהנורמה. התאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של RNAS המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית.
+# בחולים ב-FXTAS, מספר חזרות בתחום הפרה-מוטציה לא גורם להשתקה של הגן ולכן רמת החלבון היא תקינה או מופחתת קלות. עם זאת השעתוק מוגבר ורמת הרנ"א שליח גבוהה מהנורמה. התאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של RNAS המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית.
 בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעינים של תאי עצב והאסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס ובאונות המצח (Frontal lobes){{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.}}. גופיפים אלה אינם מכילים alpha-synuclein או tau אך נצבעים בנוגדנים ל-ubiquitin.
@@ שורה 65: / שורה 66: @@
 ==קליניקה==
-עבודה שנעשתה בשנת 2001 ניסתה לחקור את FXTAS. בעבודה נבדקו חמישה גברים, סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר{{הערה|שם=הערה1|Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.}}.
+בשנת 2001 חוקרים ערכו עבודה בנושא FXTAS. בעבודה זו נבדקו חמישה גברים, סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר{{הערה|שם=הערה1|Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.}}.
-החמישה סבלו מהידרדרות עצבית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם. המחלה התבטאה בעיקר בתסמינים של המוח הקטן. עם זאת נצפו גם סימנים עצביים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. תסמיני המחלה כוללים:
+החמישה סבלו מהידרדרות עצבית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם. המחלה התבטאה בעיקר בתסמינים של המוח הקטן. עם זאת נצפו גם סימנים עצביים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. תסמיני המחלה כללו:
 * תסמינים של המוח הקטן
 ** [[אטקסיה]] (Ataxia) ברמות חומרה שונות, החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת
@@ שורה 84: / שורה 85: @@
 ==אבחנה==
-אבחון המחלה כולל:
+אבחון המחלה הוא מורכב, ומצריך התייחסות למספר גורמים:
-# אבחנה קלינית- בן משפחה לחולה הסובל מתסמונת האיקס השביר ומציג את התסמינים שתוארו
+# אבחנה קלינית- חולה אשר מציג את התסמינים שתואר והוא גם קרוב-משפחה לחולה הסובל מתסמונת האיקס השביר
 # אבחנה בעזרת הדמיה של המוח
 # בדיקה גנטית לאיתור הקדם-מוטציה
-חשוב לציין כי תמיד נדרש האבחון הגנטי כדי לאשש את האבחנה.
+חשוב לציין כי האבחון הגנטי תמיד נדרש כדי לאשש את האבחנה.
 ===אבחנה קלינית===
 קריטריונים עיקריים:
-* רעד הגובר בקצה תנועה
+* [[רעד]] הגובר בקצה תנועה
-* אטקסיה
+* [[אטקסיה]]
-* פרקינסוניזם
+* [[פרקינסוניזם]]
-* הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר
+* [[הפרעת זיכרון]] בינונית-קשה לטווח קצר
-* הפרעה בתפקודים ניהוליים
+* [[הפרעה בתפקודים ניהוליים]]
 ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים
 * הפרעות במערכת העצבים הבלתי-רצונית:
-** הפרעת סוגרים
+** [[הפרעת סוגרים]]
-** אורטוסטטיזם
+**צניחת ערכי [[לחץ דם]] בעמידה
-* נוירופתיה היקפית
+* [[נוירופתיה]] היקפית
-* כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת. נמצא כי כשל שחלתי אינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת עצבית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת FXTAS בבן משפחה עם תסמונת עצבית מתאימה.
+* [[כשל שחלתי מוקדם]] (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת. נמצא כי כשל שחלתי אינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת עצבית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת FXTAS בבן משפחה עם תסמונת עצבית מתאימה.
 ===ממצאי הדמייה===
-הממצאים האופייניים בהדמית תהודה מגנטית (MRI) פורסמו מאוחר יותר ע"י אותה קבוצה{{הערה|שם=הערה2|Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.}} וכללו את את הממצאים הבאים:
+אותה קבוצת מחקר {{הערה|שם=הערה2|Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.}} שביצעה את העבודה בחמשת החולים הסובלים מהתסמונת פרסמה בהמשך גם את ממצאי הדימות שעלו במחקר. ממצאים אופייניים בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) כללו את את הממצאים הבאים:
 * אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP {{כ}}(Middle Cerebellar Peduncle), שהוא הסימן ההדמייתי המזוהה ביותר עם FXTAS
-* ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (hypointense) {{כ}} ב-T1 בגרעינים העמוקים של המוח הקטן.
+* אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (hypointense) {{כ}} ב-T1 בגרעינים העמוקים של המוח הקטן הודגמו ברוב המקרים
-* ממצאים חשובים נוספים היו דילול כללי של קליפת המוח וכן של המוח הקטן והגשרון (Pׂonsׂ) עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של כפיס המוח (Corpus callosum) (תמונה מסי 1).
+* דילול כללי של קליפת המוח וכן של המוח הקטן והגשרון (Pׂonsׂ) עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של כפיס המוח (Corpus callosum)
 [[קובץ:FXTAS.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. ממצאים ב-MRI בתסמונת FXTAS{{ש}}א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP{{ש}}ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2{{ש}}ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קולוסום בסדרת T1{{ש}}התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א]]

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
Fragile x associated tremor and ataxia syndrome


יוצר הערך	ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס