האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6773 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6773 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - Fragile x associated tremor and ataxia syndrome"

מתוך ויקירפואה
שורה 43: שורה 43:
 
למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר.
 
למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר.
 
* '''חדירות הקדם-מוטציה בגברים'''
 
* '''חדירות הקדם-מוטציה בגברים'''
−
חדירות הקדם-מוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים){{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%.
+
חדירות הקדם-מוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים){{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%  
 
* '''חדירות הקדם-מוטציה בנשים'''
 
* '''חדירות הקדם-מוטציה בנשים'''
 
ככל הנראה חדירות הקדם-מוטציה נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20% (נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים). יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, ייתכן כי נשים מהוות מחצית מכלל החולים בתסמונת
 
ככל הנראה חדירות הקדם-מוטציה נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20% (נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים). יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, ייתכן כי נשים מהוות מחצית מכלל החולים בתסמונת

גרסה מ־15:02, 3 בינואר 2015

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
Fragile x associated tremor and ataxia syndrome
יוצר הערך ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונת האיקס השביר

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר (FXTAS ‏,Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome)‏ היא תסמונת גנטית המלווה בהידרדרות עצבית המתרחשת בגיל מבוגר. התסמונת היא תוצאה של קדם-מוטציה בגן Fragile X Mental Retardation 1ׁ)-FMR1) בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת X השביר.

אפידמיולוגיה

שכיחות התסמונת בעולם היא 1 ל-9,000-3,000 גברים[1] והיא מושפעת משכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסייה ומחדירות הקדם-מוטציה.

שכיחות הקדם-מוטציה

שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסייה הכללית

שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים[2] ו-1:259 בנשים[3] אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר שבוצע בארץ בנשים בגיל הפריון נמצאה שכיחות של כ-1:113,[4] שכיחות גבוהה מזו שבצפון אמריקה.

שכיחות הקדם-מוטציה בחולים במחלות עצביות דומות

הקדם-מוטציה נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם תסמונת עצביות הדומות ל-FXTAS:

  • בעבודות שנעשו בחולים עם מחלת דילול רב-מערכתי ((‏Multiple System Atrophy (MSA) עלו הממצאים הבאים:
    • ב-76 חולים עם MSA המאופיינת בפגיעה במוח הקטן (‏Cerebellar type of MSA) נמצאו שלושה מטופלים עם הקדם-מוטציה[5]. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה אטית יחסית למטופלים אחרים עם MSA ובכולם הודגמה מעורבות של המערכת הבלתי רצונית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה)
    • ב-147 חולים עם הצורה הפרקינסונית של MSA נמצא חולה אחד עם הקדם-מוטציה
  • במטא-אנליזה הודגמו הממצאים הבאים:
    • בחולים בפרקינסוניזם לא טיפוסי ׁ(Atypical parkinsonismׂׂ), מחלת פרקינסון ראשונית (Idiopathic parkinsonism), ורעד ראשוני נמצאה שכיחות זניחה של הקדם-מוטציה.
    • שכיחות הקדם-מוטציה בבני 50 ומעלה עם תסמונת ראשונית של המוח הקטן (Idiopathic cerebellar syndrome) עלולה להגיע ל-2%.‏[1]

חדירות הקדם-מוטציה

בתסמונת FXTAS הקדם-מוטציה היא בעלת חדירות חלקית, קרי לא כל נשא של הקדם-מוטציה יהיה חולה בתסמונת. ישנם מספר גורמים המשפיעים על חדירות הקדם-מוטציה כגון: גיל החולה, מין החולה ומספר החזרות:

  • מספר החזרות בקדם-מוטציה

למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47‏[6] אך כאמור, זהו מקרה נדיר.

  • חדירות הקדם-מוטציה בגברים

חדירות הקדם-מוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים)[7]. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%

  • חדירות הקדם-מוטציה בנשים

ככל הנראה חדירות הקדם-מוטציה נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20% (נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים). יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, ייתכן כי נשים מהוות מחצית מכלל החולים בתסמונת

אטיולוגיה

רקע גנטי

FXTAS ותסמונת איקס השביר, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן:

  • באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5- בטווח זה, יש לרוב יציבות של מספר החזרות
  • בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58, מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation). בטווח החזרות זה קיימת אי יציבות במספר החזרות במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה
  • בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200, מצב זה נקרא מוטציה מלאה

מנגנון המחלה

כפי שנאמר שינוי במספר ההחזרות של הרצף (CGG) בגן FMR1 גורם לתסמונת איקס השביר ו-FXTAS, שתי תסמונות עצביות שונות באופיין. המנגנון הפתופיזיולוגי הגורם לתסמונות האלו הוא שונה בשתי התסמונות:

  1. בתסמונת איקס השביר, מספר חזרות מעל 200 גורם להשתקה (חלקית או מלאה) של הגן ברמת שעתוק הרנ"א שליח וכתוצאה מכך ישנה רמת החלבון ירודה[8].
  2. בחולים ב-FXTAS, מספר חזרות בתחום הקדם-מוטציה (200-58) לא גורם להשתקה של הגן ולכן רמת החלבון היא תקינה או מופחתת קלות. עם זאת הקדם-מוטציה משרה שעתוק מוגבר של רנ"א שליח ולכן רמתו גבוהה מהנורמה הרנ"א. התאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של רנ"א המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית (Myotonic dystrophy)

קליניקה

בשנת 2001 חוקרים ערכו עבודה בנושא FXTAS. בעבודה זו נבדקו חמישה גברים, סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר[9]. החמישה סבלו מהידרדרות עצבית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם. המחלה התבטאה בעיקר בתסמינים של המוח הקטן. עם זאת נצפו גם סימנים עצביים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. תסמיני המחלה כללו:

אבחנה

אבחון המחלה הוא מורכב, ומצריך התייחסות למספר גורמים:

  1. אבחנה קלינית, קרי תסמיני המחלה
  2. אבחנה בעזרת הדמיה של המוח
  3. בדיקה גנטית לאיתור הקדם-מוטציה

חשוב לציין כי האבחון הגנטי תמיד נדרש כדי לאשש את האבחנה.

אבחנה קלינית

אבחנה קלינית של חולה בתסמונת FXTAS כוללת התייחסות לקריטריונים עיקריים של המחלה, קרי תסמינים עיקרים וממצאים קלינים נוספים העשויים לסייע באבחון המחלה. קריטריונים עיקריים של המחלה, כוללים הופעה של התסמינים הבאים:

ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים את התסמינים הבאים:

יש לציין כי כשל שחלתי מוקדם, קרי הפסקת המחזור החודשי באישה טרם גיל 40 זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של הקדם-מוטציה. עם זאת כשל שחלתי באישה לא נמצא קשור להתפתחות תסמונת עצבית בגיל מבוגר יותר בחולה הנבדקת (אם כי הנושא לא נחקר לעומקו) אלא רק בבני המשפחה של החולה

ממצאי הדמייה

אותה קבוצת מחקר [10] שביצעה את העבודה בחמשת החולים הסובלים מהתסמונת פרסמה בהמשך גם את ממצאי הדימות שעלו במחקר. הדמיית תהודה מגנטית (MRI, Magnetic Resonance Imaging) בחולים בתסמונת כללה את את הממצאים הבאים:

  • נמצא אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP ‏(Middle Cerebellar Peduncle). סימן זה נמצא כסימן הדמייתי המזוהה ביותר עם FXTAS
  • נמצאו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (Hypointense)‏ ב-T1 בגרעינים העמוקים של המוח הקטן הודגמו ברוב המקרים
  • נמצא דילול כללי של קליפת המוח וכן של המוח הקטן והגשרון (Pׂonsׂ) עם הרחבת חדרים משנית ודילול של כפיס המוח (Corpus callosum)

כמו כן בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות בחולים בתסמונת עלו הממצאים הבאים:

  • נמצאה אטרופיה כללית במוח
  • נמצאו גופיפים אאוזינופילים בתוך גרעינים של תאי עצב ואסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס (Hippocampus) ובאונות המצח (Frontal lobes)‏[11]. גופיפים אלה אינם מכילים Alpha-synuclein או Tau אך נצבעים בנוגדנים ל-Ubiquitin
תמונה 1. ממצאים ב-MRI בתסמונת FXTAS
א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP
ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2
ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קולוסום בסדרת T1
התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א

בדיקות סקר גנטיות

אבחון תסמונת FXTAS הוא בעל חשיבות רבה, הן לחולה והן למשפחתו. טרם ביצוע הבדיקה הגנטית יש להעניק לחולה ולמשפחתו ייעוץ גנטי רשמי הכולל התייחסות להשלכות המשפחתיות של המחלה. כמו כן יש להעניק ייעוץ במרפאת פוריות לנשים אשר נמצאו נשאיות של הקדם-מוטציה. ייעוץ זה נדרש עקב האפשרות שנשים אלו ילקו בעתיד בכשל שחלתי מוקדם, ובמקרה כזה חשוב להציע טיפולי פוריות כגון הקפאת ביציות או הקפאת עוברים
על פי ההמלצות של המַאֲגָד (Consortium) האמריקני ל-FXTAS יש לבצע בדיקות גנטיות במקרים הבאים [12]:

  • מטופלים בני 50 ומעלה עם אטקסיה ראשונית של המוח הקטן
  • מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה המלווה באטקסיה של המוח הקטן, פרקינסוניזם או שטיון
  • מטופלים עם תסמונת עצבית המלווה באזורי צפיפות יתר ב-MCP בהדמיה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון:
    • בעיות פוריות
    • כשל שחלתי מוקדם
    • בעיות עצביות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1
  • מטופלים עם MSA המתבטא בבעיה במוח הקטן

יש לציין כי המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שכפי שצוין לעיל, בשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר.

סיכום האבחנה

בעזרת ממצאי העבודה שנעשתה בחמשת החולים הסובלים מ-FXTAS ובעזרת עבודה מקיפה יותר שכללה 26 גברים הסובלים מהתסמונת, גובשו קריטריונים לאבחנת FXTAS בדרגות ודאות שונות[13]. הקריטריונים מפורטים בטבלה[9] שלהלן.

טבלה 1. קריטריונים קליניים לאבחון FXTAS
קריטריונים עיקריים קריטריונים משניים
קליניים
  • רעד הגובר בקצה תנועה
  • אטקסיה
  • פרקינסוניזם
  • הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר
  • הפרעה בתפקודים ניהוליים
הדמיתיים
  • אזורי צפיפות יתר ב-MCP או גזע המוח (T2)
  • אזורי צפיפות יתר בחומר הלבן התת קורטיקאלי (T2)
  • אטרופיה מוחית כללית בינונית-קשה

מאז פרסום הקריטריונים האלו, הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר מזה שתואר קודם. בעבודה[14] שבוצעה ב-22 חולים הסובלים מהתסמונת עלו הממצאים הבאים:

  • נמצא כי כ-18% מהמאובחנים בתסמונת הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי
  • נמצא כי גיל הופעת הסימנים העצביים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50, טווח הופעת הסימנים נמצא בין הגילאים 69-35 . כמו כן נמצא כי לרבע מהמטופלים לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה
  • נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים היה חוסר כללי בהחזרים בבדיקה
  • ב-MRI הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים (כולם גברים)
  • ב-50% מהמטופלים נמצאו שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים. שינויים אלו נמצאו בבדיקת DaTscAN המדגימה את צפיפות הנשא לדופאמין בסטריאטום (Striatum)

טיפול

אין טיפול ייעודי לתסמונת, אך ישנן תרופות שעשויות להקל על תסמיני המחלה:

  • ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים כגון Levodopa
  • רעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסמי בטא או Prysoline

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.
  2. ↑ Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.
  3. ↑ Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.
  4. ↑ Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.
  5. ↑ Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.
  6. ↑ Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.
  7. ↑ Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.
  8. ↑ Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.
  9. ↑ 9.0 9.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.
  10. ↑ Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.
  11. ↑ Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.
  12. ↑ www.fxtas.org
  13. ↑ Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.
  14. ↑ Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה



פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מאי 2013, גיליון מסי 13