כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - Fragile x associated tremor and ataxia syndrome"
| שורה 14: | שורה 14: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|תסמונת האיקס השביר}} | {{הרחבה|תסמונת האיקס השביר}} | ||
| − | תסמונת | + | תסמונת כרומוזום X שביר, FXTAS {{כ}} (Fragile X associated tremor and ataxia syndrome), היא תסמונת נוירוגנטית במבוגרים שתוארה לראשונה בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר. שתי התסמונות, תסמונת X שביר ו-FXTAS, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) המצוי באקסון הראשון של הגן fragile X mental retardation 1 - FMR1. המוטציה המלאה היא הרחבה מעל 200 חזרות בעוד שבחולים בתסמונת FXTAS ההרחבה הינה בתחום של פרה-מוטציה (premutation), בין 200-58 חזרות. |
| − | == | + | ==ממצאים קליניים ורדיולוגיים== |
| − | + | התסמונת תוארה לראשונה בשנת 2001 בחמישה גברים, כולם סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר{{הערה|שם=הערה1|Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.}}. החמישה סבלו מהדרדרות נוירולוגית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם ושהתבטאה בעיקר ב[[אטקסיה]] ורעד בדומה לתסמינים של פגיעה צרבלארית. חומרת האטקסיה הייתה מגוונת: החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת. הרעד היה בעיקרו רעד בעת פעולה (action tremor) ובדומה לרעד צרבלארי התגבר בסופה של תנועה מכוונת (intention tremor). הרעד שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ החל באופן חד צידי אך התפשט והתקדם בחומרתו. | |
| − | + | בנוסף לסימנים הצרבלאריים נמצאו גם סימנים נוירולוגים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. [[סימנים פרקינסוניים]] כללו רעד בזמן מנוחה, מיעוט הבעות פנים, איטיות תנועה וטונוס נוקשה שלעיתים אף הגיבו לטיפול ב[[לבודופא]]. סימני [[נוירופתיה]] היקפית, בעיקר תחושתית, כללו הפחתה בעוצמת החזרים גידיים או העדרם וירידה בתחושת רטט. בחלק מהמטופלים נצפו גם הפרעות נפשיות כ[[דיכאון]] וחרדה. בנוסף, הודגמה ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (executive functions), שהחמירה עד כדי שיטיון (dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים. כל המטופלים דיווחו גם על [[אין אונות]] שהעידה על מעורבות המערכת האוטונומית. | |
| − | = | + | הממצאים האופייניים בהדמית תהודה מגנטית (MRI) פורסמו מאוחר יותר ע"י אותה קבוצה{{הערה|שם=הערה2|Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.}} וכללו את הסימן הרדיולוגי המזוהה ביותר עם FXTAS - אות בעל עוצמת יתר (hyperintense) ב-T2 ב-MCP {{כ}} (middle cerebellar peduncle). ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (hypointense) {{כ}} ב-T1 בגרעינים העמוקים של הצרבלום. ממצאים חשובים נוספים היו אטרופיה כללית של קליפת המוח וכן של הצרבלום וה-pons עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של הקורפוס קלוסום (תמונה מסי 1). |
| − | + | על סמך הממצאים הקליניים והרדיולוגיים בחולים שזיהויים התבסס על בדיקה מולקולארית בבני משפחה של הלוקים בפיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר ולאחר הרחבת הסדרה ל-26 מקרים, כולם גברים, גובשו קריטריונים לאבחנת FXTAS בדרגות ודאות שונות{{הערה|שם=הערה3|Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.}}, המפורטים בטבלה{{הערה|שם=הערה1}}. חשוב לציין כי בכל דרגות הוודאות נדרש האבחון המולקולרי של מספר החזרות בתחום הפרה-מוטציה (בין 200-55 חזרות). | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
| שורה 161: | שורה 52: | ||
|} | |} | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים הפרעות אוטונומיות (הפרעת סוגרים, אורטוסטטיזם) ונוירופתיה היקפית. בנוסף, כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת ואינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת נוירולוגית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו בכלים אפידמיולוגיים. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת FXTAS בבן משפחה עם תסמונת נוירולוגית מתאימה. | |
| − | + | מאז פרסום הקריטריונים הנ"ל הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר מזה שתואר קודם. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה לאחרונה{{הערה|שם=הערה4|Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.}} מלמדת כי 18% מהמאובחנים ב-FXTAS הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים הנוירולוגים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים הייתה ארפלקסיה כללית בבדיקה. ב-MRI הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscAN המדגימה את צפיפות הטרנספורטר לדופאמין בסטריאטום שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים. | |
| − | |||
| − | |||
| − | == | + | ==גנטיקה, שכיחות וחדירות== |
| − | == | + | ראשית, יש לזכור כי מספר חזרות CGGS בגן FMR1 הינו פולימורפי בטווח התקין ומספר החזרות בפרטים בריאים באוכלוסיה נע בין 58-5, כאשר ברוב המקרים קיימת יציבות של מספר החזרות. בתחום הפרה-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, בייחוד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מפרה-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם פרה-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה. שכיחות הפרה-מוטציה (200-55 חזרות) באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים{{הערה|שם=הערה5|Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.}} ו-1:259 בנשים{{הערה|שם=הערה6| Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.}} אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר באוכלוסיה שבוצע בנשים בגיל הפריון בארץ נמצאה שכיחות של עד 1:113,{{הערה|שם=הערה7|Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.}} שכיחות הגבוהה מזו שתוארה בצפון אמריקה. |
| + | |||
| + | שכיחות הפרה-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות נוירולוגיות הדומות ל-FXTAS. לדוגמא, בבדיקת 76 חולים עם הצורה הצרבלארית של Multiple System Atrophy נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה{{הערה|שם=הערה9|Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.}}. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה איטית יחסית למטופלים אחרים עם Multiple System Atrophy ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה). שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של Multiple System Atrophy הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים. במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונות פרקינסונית אטיפית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%.{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.}} | ||
| + | |||
| + | על-אף שמספר החזרות המוגדר כפרה-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה ביותר בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר. | ||
| + | |||
| + | חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך מטפסת ועולה בהדרגה עד 75% בגברים מעל גיל 80, אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים{{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%. נתוני חדירות המוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של המוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים. שכיחותה הכוללת של התסמונת מוערכת בכ-1 מתוך 9,000-3,000 גברים{{הערה|שם=הערה10}}. | ||
| + | |||
| + | ==פתוגניזה ופתולוגיה== | ||
| + | |||
| + | מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות נוירולוגיות שונות באופיין. כאשר מספר חזרות CGGS עולה על 200 ישנה השתקה, חלקית או מלאה, של הגן ברמת שיעתוק mRNAs וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה{{הערה|שם=הערה12|Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.}}. לעומת זאת, כאשר מספר החזרות הוא בתחום הפרה-מוטציה אין השתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השיעתוק מוגבר ורמת ה-mRNA גבוהה מהנורמה. התיאוריה הרווחת כיום היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של RNAS המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית. | ||
| + | |||
| + | בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעיני הנוירונים והאסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס ובאונות המצח (frontal lobes){{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.}}. גופיפים אלה אינם מכילים alpha-synuclein או tau אך נצבעים בנוגדנים ל-ubiquitin. | ||
| + | |||
| + | ==המלצות להערכה גנטית וטיפול== | ||
| + | |||
| + | [[קובץ:FXTAS.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. ממצאים ב-MRI בתסמונת FXTAS{{ש}}א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP{{ש}}ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2{{ש}}ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קולוסום בסדרת T1{{ש}}התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א]] | ||
| + | |||
| + | |||
| + | בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון תסמונת ה-FXTAS יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה המולקולרית נדרש יעוץ גנטי פורמאלי הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון הקפאת ביציות או עוברים. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני ל-FXTAS קוראות לביצוע בדיקות גנטיות לאוכלוסיות הבאות{{הערה|שם=הערה14|www.fxtas.org}}: | ||
| + | #מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה. | ||
| + | #מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או דמנציה. | ||
| + | #מטופלים עם תסמונת נוירולוגית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בהדמיה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון בעיות פוריות, כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות נוירולוגיות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1. | ||
| + | #מטופלים עם הצורה הצרבלארית של Multiple System Atrophy. יש לציין כי המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שכפי שצויין לעיל, בשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר. למטופלים המאובחנים אין כיום טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסי ביתא או פרימידון. | ||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| שורה 189: | שורה 95: | ||
==קישורים חיצוניים== | ==קישורים חיצוניים== | ||
| + | |||
* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/may_13.pdf Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome - FXTAS] | * [http://www.israel-neurology.co.il/journal/may_13.pdf Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome - FXTAS] | ||
| + | |||
{{ייחוס|ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים{{ש}}דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה}} | {{ייחוס|ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים{{ש}}דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה}} | ||
גרסה מ־14:13, 21 בפברואר 2015
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר | ||
|---|---|---|
| Fragile x associated tremor and ataxia syndrome | ||
| יוצר הערך | ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונת האיקס השביר
תסמונת כרומוזום X שביר, FXTAS (Fragile X associated tremor and ataxia syndrome), היא תסמונת נוירוגנטית במבוגרים שתוארה לראשונה בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר. שתי התסמונות, תסמונת X שביר ו-FXTAS, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) המצוי באקסון הראשון של הגן fragile X mental retardation 1 - FMR1. המוטציה המלאה היא הרחבה מעל 200 חזרות בעוד שבחולים בתסמונת FXTAS ההרחבה הינה בתחום של פרה-מוטציה (premutation), בין 200-58 חזרות.
ממצאים קליניים ורדיולוגיים
התסמונת תוארה לראשונה בשנת 2001 בחמישה גברים, כולם סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר[1]. החמישה סבלו מהדרדרות נוירולוגית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם ושהתבטאה בעיקר באטקסיה ורעד בדומה לתסמינים של פגיעה צרבלארית. חומרת האטקסיה הייתה מגוונת: החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת. הרעד היה בעיקרו רעד בעת פעולה (action tremor) ובדומה לרעד צרבלארי התגבר בסופה של תנועה מכוונת (intention tremor). הרעד שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ החל באופן חד צידי אך התפשט והתקדם בחומרתו.
בנוסף לסימנים הצרבלאריים נמצאו גם סימנים נוירולוגים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. סימנים פרקינסוניים כללו רעד בזמן מנוחה, מיעוט הבעות פנים, איטיות תנועה וטונוס נוקשה שלעיתים אף הגיבו לטיפול בלבודופא. סימני נוירופתיה היקפית, בעיקר תחושתית, כללו הפחתה בעוצמת החזרים גידיים או העדרם וירידה בתחושת רטט. בחלק מהמטופלים נצפו גם הפרעות נפשיות כדיכאון וחרדה. בנוסף, הודגמה ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (executive functions), שהחמירה עד כדי שיטיון (dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים. כל המטופלים דיווחו גם על אין אונות שהעידה על מעורבות המערכת האוטונומית.
הממצאים האופייניים בהדמית תהודה מגנטית (MRI) פורסמו מאוחר יותר ע"י אותה קבוצה[2] וכללו את הסימן הרדיולוגי המזוהה ביותר עם FXTAS - אות בעל עוצמת יתר (hyperintense) ב-T2 ב-MCP (middle cerebellar peduncle). ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (hypointense) ב-T1 בגרעינים העמוקים של הצרבלום. ממצאים חשובים נוספים היו אטרופיה כללית של קליפת המוח וכן של הצרבלום וה-pons עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של הקורפוס קלוסום (תמונה מסי 1).
על סמך הממצאים הקליניים והרדיולוגיים בחולים שזיהויים התבסס על בדיקה מולקולארית בבני משפחה של הלוקים בפיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר ולאחר הרחבת הסדרה ל-26 מקרים, כולם גברים, גובשו קריטריונים לאבחנת FXTAS בדרגות ודאות שונות[3], המפורטים בטבלה[1]. חשוב לציין כי בכל דרגות הוודאות נדרש האבחון המולקולרי של מספר החזרות בתחום הפרה-מוטציה (בין 200-55 חזרות).
| קריטריונים עיקריים | קריטריונים משניים | |
| קליניים |
|
|
| הדמיתיים |
|
|
ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים הפרעות אוטונומיות (הפרעת סוגרים, אורטוסטטיזם) ונוירופתיה היקפית. בנוסף, כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת ואינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת נוירולוגית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו בכלים אפידמיולוגיים. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת FXTAS בבן משפחה עם תסמונת נוירולוגית מתאימה.
מאז פרסום הקריטריונים הנ"ל הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר מזה שתואר קודם. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה לאחרונה[4] מלמדת כי 18% מהמאובחנים ב-FXTAS הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים הנוירולוגים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים הייתה ארפלקסיה כללית בבדיקה. ב-MRI הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscAN המדגימה את צפיפות הטרנספורטר לדופאמין בסטריאטום שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים.
גנטיקה, שכיחות וחדירות
ראשית, יש לזכור כי מספר חזרות CGGS בגן FMR1 הינו פולימורפי בטווח התקין ומספר החזרות בפרטים בריאים באוכלוסיה נע בין 58-5, כאשר ברוב המקרים קיימת יציבות של מספר החזרות. בתחום הפרה-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, בייחוד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מפרה-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם פרה-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה. שכיחות הפרה-מוטציה (200-55 חזרות) באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים[5] ו-1:259 בנשים[6] אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר באוכלוסיה שבוצע בנשים בגיל הפריון בארץ נמצאה שכיחות של עד 1:113,[7] שכיחות הגבוהה מזו שתוארה בצפון אמריקה.
שכיחות הפרה-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות נוירולוגיות הדומות ל-FXTAS. לדוגמא, בבדיקת 76 חולים עם הצורה הצרבלארית של Multiple System Atrophy נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה[8]. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה איטית יחסית למטופלים אחרים עם Multiple System Atrophy ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה). שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של Multiple System Atrophy הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים. במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונות פרקינסונית אטיפית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%.[9]
על-אף שמספר החזרות המוגדר כפרה-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה ביותר בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47[10] אך כאמור, זהו מקרה נדיר.
חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך מטפסת ועולה בהדרגה עד 75% בגברים מעל גיל 80, אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים[11]. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%. נתוני חדירות המוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של המוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים. שכיחותה הכוללת של התסמונת מוערכת בכ-1 מתוך 9,000-3,000 גברים[9].
פתוגניזה ופתולוגיה
מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות נוירולוגיות שונות באופיין. כאשר מספר חזרות CGGS עולה על 200 ישנה השתקה, חלקית או מלאה, של הגן ברמת שיעתוק mRNAs וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה[12]. לעומת זאת, כאשר מספר החזרות הוא בתחום הפרה-מוטציה אין השתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השיעתוק מוגבר ורמת ה-mRNA גבוהה מהנורמה. התיאוריה הרווחת כיום היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של RNAS המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית.
בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעיני הנוירונים והאסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס ובאונות המצח (frontal lobes)[13]. גופיפים אלה אינם מכילים alpha-synuclein או tau אך נצבעים בנוגדנים ל-ubiquitin.
המלצות להערכה גנטית וטיפול
בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון תסמונת ה-FXTAS יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה המולקולרית נדרש יעוץ גנטי פורמאלי הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון הקפאת ביציות או עוברים. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני ל-FXTAS קוראות לביצוע בדיקות גנטיות לאוכלוסיות הבאות[14]:
- מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה.
- מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או דמנציה.
- מטופלים עם תסמונת נוירולוגית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בהדמיה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון בעיות פוריות, כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות נוירולוגיות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1.
- מטופלים עם הצורה הצרבלארית של Multiple System Atrophy. יש לציין כי המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שכפי שצויין לעיל, בשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר. למטופלים המאובחנים אין כיום טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסי ביתא או פרימידון.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.
- ↑ Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.
- ↑ Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.
- ↑ Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.
- ↑ Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.
- ↑ Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.
- ↑ Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.
- ↑ Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.
- ↑ 9.0 9.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.
- ↑ Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.
- ↑ Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.
- ↑ Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.
- ↑ Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.
- ↑ www.fxtas.org
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה