הבדלים בין גרסאות בדף "תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - Fragile x associated tremor and ataxia syndrome"

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
Fragile x associated tremor and ataxia syndrome

גרסה אחרונה מ־15:15, 13 במרץ 2015

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונת האיקס השביר

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר‏ (Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome), היא תסמונת נוירוגנטית במבוגרים שתוארה לראשונה בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת האיקס השביר. שתי התסמונות, תסמונת האיקס השביר ותסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) המצוי באקסון הראשון של הגן Fragile X Mental Retardation 1) FMR1). המוטציה המלאה היא הרחבה מעל 200 חזרות בעוד שבחולים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר ההרחבה הינה בתחום של פרה-מוטציה (Premutation)‏, 200-58 חזרות.

אפידמיולוגיה

מספר חזרות ה-CGG בגן FMR1 הינו פולימורפי (Polymorphic) בטווח התקין ומספר החזרות בפרטים בריאים באוכלוסיה הינו 58-5, כאשר ברוב המקרים קיימת יציבות של מספר החזרות. בתחום הפרה-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, בייחוד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מפרה-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם פרה-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה. שכיחות הפרה-מוטציה (200-55 חזרות) באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים^[1] ו-1:259 בנשים^[2], אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר באוכלוסיה שבוצע בנשים בגיל הפריון בישראל נמצאה שכיחות של עד 1:113^[3], שכיחות הגבוהה מזו שתוארה בצפון אמריקה.

שכיחות הפרה-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות נוירולוגיות הדומות לתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר. בבדיקת 76 חולים עם הצורה הצרבלארית (Cerebelar) של ניוון רב מערכתי (‏MSA, Multiple System Atrophy‏) נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה^[4]. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה איטית יחסית למטופלים אחרים עם ניוון רב מערכתי ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית [‏הפרעה במתן שתן או אורטוסטטיזם - צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה (Orthostatic hypotension)]. שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של ניוון רב מערכתי הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים. במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונת פרקינסונית אטיפית, מחלת פרקינסון אידיופתית ורעד ראשוני אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%‏^[5].

על-אף שמספר החזרות המוגדר כפרה-מוטציה הוא 200-55, התסמונת נדירה ביותר בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47‏^[6] אך כאמור, זהו מקרה נדיר.

חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך מטפסת ועולה בהדרגה עד 75% בגברים מעל גיל 80, אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים^[7]. סך הכל חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%. נתוני חדירות המוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של המוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים. שכיחותה הכוללת של התסמונת מוערכת בכ-1 מתוך 9,000-3,000 גברים^[5].

אטיולוגיה

מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות נוירולוגיות שונות באופיין. כאשר מספר חזרות ה-CGG עולה על 200 ישנה השתקה, חלקית או מלאה, של הגן ברמת שיעתוק mRNAs וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה^[8]. לעומת זאת, כאשר מספר החזרות הוא בתחום הפרה-מוטציה אין השתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השיעתוק מוגבר ורמת ה-mRNA גבוהה מהנורמה. התיאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של ה-RNA המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית (Myotonic dystrophy).

בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעיני תאי העצב והאסטרוציטים (Astrocytes) באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס (Hippocampus) ובאונות המצח (Frontal lobes)‏^[9]. גופיפים אלה אינם מכילים חלבוני Alpha-synuclein או Tau אך נצבעים בנוגדנים ל-Ubiquitin.

קליניקה

התסמונת תוארה לראשונה בשנת 2001 בחמישה גברים, כולם סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר^[10]. החמישה סבלו מהדרדרות נוירולוגית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם ושהתבטאה בעיקר באטקסיה ורעד בדומה לתסמינים של פגיעה צרבלארית. חומרת האטקסיה הייתה מגוונת: החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת. הרעד היה בעיקרו רעד בעת פעולה (Action tremor) ובדומה לרעד צרבלארי התגבר בסופה של תנועה מכוונת (Intention tremor). הרעד, שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ, החל באופן חד צדדי אך התפשט והתקדם בחומרתו.

בנוסף לסימנים הצרבלאריים נמצאו גם סימנים נוירולוגים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. סימנים פרקינסוניים כללו רעד בזמן מנוחה, מיעוט הבעות פנים, איטיות תנועה וטונוס נוקשה שלעיתים אף הגיבו לטיפול ב-Levodopa. סימני נוירופתיה היקפית, בעיקר תחושתית, כללו הפחתה בעוצמת החזרים גידיים או העדרם וירידה בתחושת רטט. בחלק מהמטופלים נצפו גם הפרעות נפשיות כדיכאון וחרדה. בנוסף, הודגמה ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (Executive functions), שהחמירה עד כדי שיטיון (Dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים. כל המטופלים דיווחו גם על אין אונות שהעידה על מעורבות המערכת האוטונומית.

אבחנה

הממצאים האופייניים בהדמית תהודה מגנטית (MRI, Magnetic Resonance Imaging) פורסמו מאוחר יותר על ידי אותה קבוצה שתיארה לראשונה את התסמונת^[11] וכללו את הסימן הרדיולוגי המזוהה ביותר עם תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP‏ (Middle Cerebellar Peduncle). ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (Hypointense)‏ ב-T1 בגרעינים העמוקים של הצרבלום. ממצאים חשובים נוספים היו אטרופיה כללית של קליפת המוח וכן של הצרבלום והפונס (Pons) עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של הקורפוס קלוסום (Corpus callosum).

קובץ:תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.png

תמונה 1. ממצאים בהדמית תהודה מגנטית בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP
ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2
ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קלוסום בסדרת T1
התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א

על סמך הממצאים הקליניים והרדיולוגיים בחולים, שזיהויים התבסס על בדיקה מולקולארית בבני משפחה של הלוקים בפיגור שכלי על רקע תסמונת האיקס שביר, ולאחר הרחבת הסדרה ל-26 מקרים, כולם גברים, גובשו קריטריונים לאבחנת תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר בדרגות ודאות שונות^[12],^[10]. בכל דרגות הוודאות נדרש האבחון המולקולרי של מספר החזרות בתחום הפרה-מוטציה (200-55 חזרות).

טבלה 1. קריטריונים קליניים לאבחון תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
	קריטריונים עיקריים	קריטריונים משניים
קליניים	רעד הגובר בקצה תנועה אטקסיה	פרקינסוניזם הפרעת זיכרון בינונית-קשה לטווח קצר הפרעה בתפקודים ניהוליים
הדמיתיים	אזורי צפיפות יתר ב-MCP או גזע המוח (T2)	אזורי צפיפות יתר בחומר הלבן התת קורטיקאלי (T2) אטרופיה מוחית כללית בינונית-קשה

ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר כוללים הפרעות אוטונומיות (הפרעת סוגרים, אורטוסטטיזם) ונוירופתיה היקפית. בנוסף, כשל שחלתי מוקדם (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת ואינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת נוירולוגית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו בכלים אפידמיולוגיים. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר בבן משפחה עם תסמונת נוירולוגית מתאימה.

מאז פרסום קריטריונים אלו הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה ב-2012^[13] מלמדת כי 18% מהמאובחנים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים הנוירולוגים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים נמצא העדר החזרים גידיים בבדיקה. בהדמית תהודה מגנטית הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscan ‏ (Ioflupane I123 injection), המדגימה את צפיפות הנשא לדופאמין (Dopamine) בסטריאטום (Striatum), שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים.

בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון התסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה המולקולרית נדרש יעוץ גנטי הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון הקפאת ביציות או עוברים. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני לתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר קוראות לביצוע בדיקות גנטיות לאוכלוסיות הבאות^[14]:

מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה
מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או שטיון
מטופלים עם תסמונת נוירולוגית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בבדיקת תהודה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון בעיות פוריות, כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות נוירולוגיות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1
מטופלים עם הצורה הצרבלארית של ניוון רב מערכתי

המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שבשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר.

טיפול

למטופלים המאובחנים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס השביר אין כיום טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן תכשירים דופאמינרגיים, ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - חוסמי ביתא או Prysoline‏ (Primidone).

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

↑ Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.

↑ Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.

↑ Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.

↑ Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.

↑ ^5.0 ^5.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.

↑ Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.

↑ Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.

↑ Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.

↑ Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.

↑ ^10.0 ^10.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.

↑ Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.

↑ Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.

↑ Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.

↑ www.תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.org

קישורים חיצוניים

Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome - תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, מאי 2013, גיליון מסי 13

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-1] Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-2] Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-3] Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-4] Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-5] 5.0 ^5.1 Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-6] Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-7] Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-8] Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-9] Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-10] 10.0 ^10.1 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-11] Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-12] Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-13] Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] www.תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.org

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
 |תמונה=
@@ שורה 14: / שורה 12: @@
 }}
 {{הרחבה|תסמונת האיקס השביר}}
-תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר (FXTAS {{כ}},Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome){{כ}} היא תסמונת גנטית המלווה בהידרדרות עצבית המתרחשת בגיל מבוגר. התסמונת היא תוצאה של קדם-מוטציה בגן Fragile X Mental Retardation 1ׁ)-FMR1) בבני משפחה של חולים הסובלים מפיגור שכלי על רקע תסמונת X השביר.
+'''תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר'''{{כ}} (Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome), היא תסמונת נוירוגנטית במבוגרים שתוארה לראשונה בבני משפחה של חולים הסובלים מ[[פיגור שכלי]] על רקע [[תסמונת האיקס השביר - Fragile x syndrome|תסמונת האיקס השביר]]. שתי התסמונות, תסמונת האיקס השביר ותסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) המצוי באקסון הראשון של הגן Fragile X Mental Retardation 1) FMR1). המוטציה המלאה היא הרחבה מעל 200 חזרות בעוד שבחולים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר ההרחבה הינה בתחום של פרה-מוטציה (Premutation){{כ}}, 200-58 חזרות.
-==אפידמיולוגיה==
+== אפידמיולוגיה ==
-שכיחות התסמונת בעולם היא 1 ל-9,000-3,000 גברים{{הערה|שם=הערה10}} והיא מושפעת משכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסייה ומחדירות הקדם-מוטציה.
+מספר חזרות ה-CGG בגן FMR1 הינו פולימורפי (Polymorphic) בטווח התקין ומספר החזרות בפרטים בריאים באוכלוסיה הינו 58-5, כאשר ברוב המקרים קיימת יציבות של מספר החזרות. בתחום הפרה-מוטציה קיימת אי יציבות במספר החזרות, בייחוד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מפרה-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם פרה-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה. שכיחות הפרה-מוטציה (200-55 חזרות) באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים{{הערה|שם=הערה5|Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.}} ו-1:259 בנשים{{הערה|שם=הערה6|	Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.}}, אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר באוכלוסיה שבוצע בנשים בגיל הפריון בישראל נמצאה שכיחות של עד 1:113{{הערה|שם=הערה7|Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.}}, שכיחות הגבוהה מזו שתוארה בצפון אמריקה.
-===שכיחות הקדם-מוטציה===
+שכיחות הפרה-מוטציה עולה כאשר נבדקות קבוצות של חולים עם הסתמנויות נוירולוגיות הדומות לתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר. בבדיקת 76 חולים עם הצורה הצרבלארית (Cerebelar) של [[MSA|ניוון רב מערכתי]] ({{כ}}MSA, Multiple System Atrophy{{כ}}) נמצאו 3 מטופלים עם המוטציה{{הערה|שם=הערה9|Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.}}. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה איטית יחסית למטופלים אחרים עם ניוון רב מערכתי ובכולם הודגמה מעורבות אוטונומית [{{כ}}[[הפרעה במתן שתן]] או אורטוסטטיזם - צניחת ערכי [[לחץ הדם]] בעמידה ([[Orthostatic hypotension]])]. שכיחות המוטציה במטופלים עם הצורה הפרקינסונית של ניוון רב מערכתי הייתה נמוכה בהרבה ונמצאה במטופל בודד מתוך 147 מטופלים. במטא-אנליזה אכן הודגמה שכיחות מוטציה זניחה במטופלים עם תסמונת פרקינסונית אטיפית, [[מחלת פרקינסון]] אידיופתית ו[[essential tremor|רעד ראשוני]] אך השכיחות בבני 50 ומעלה עם תסמונת צרבלארית אידיופטית עשויה להגיע ל-2%{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.}}.
-====שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסייה הכללית====
+על-אף שמספר החזרות המוגדר כפרה-מוטציה הוא 200-55, התסמונת נדירה ביותר בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70 בשל חדירות פחותה. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר.
-שכיחות הקדם-מוטציה באוכלוסיה הכללית היא 1:813 בגברים{{הערה|שם=הערה5|Dombrowski C, Levesque S, Morel ML et al. Hum Mol Genet, 2002; 11,371.}} ו-1:259 בנשים{{הערה|שם=הערה6|	Rousseau F, Rouillard P, Morel ML et al. Am J Hum Genet, 1995; 57,1006.}} אך נצפו הבדלים בשכיחויות באוכלוסיות שונות. בסקר שבוצע בארץ בנשים בגיל הפריון נמצאה שכיחות של כ-1:113,{{הערה|שם=הערה7|Berkenstadt M, Ries-Levavi L, Cuckle H, et al. Prenat Diagn, 2007; 27,991.}} שכיחות גבוהה מזו שבצפון אמריקה.
+חדירות המוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך מטפסת ועולה בהדרגה עד 75% בגברים מעל גיל 80, אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים{{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סך הכל חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%. נתוני חדירות המוטציה בנשים מוגבלים אך ככל הנראה החדירות נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20%. יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של המוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, יתכן כי כמחצית הסובלים מהתסמונת הן נשים. שכיחותה הכוללת של התסמונת מוערכת בכ-1 מתוך 9,000-3,000 גברים{{הערה|שם=הערה10}}.
-====שכיחות הקדם-מוטציה בחולים במחלות עצביות דומות====
+== אטיולוגיה ==
-הקדם-מוטציה נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בחולים עם תסמונת עצביות הדומות ל-FXTAS:
+מוטציה בגן FMR1 מובילה לשתי תסמונות נוירולוגיות שונות באופיין. כאשר מספר חזרות ה-CGG עולה על 200 ישנה השתקה, חלקית או מלאה, של הגן ברמת שיעתוק mRNAs וכתוצאה מכך רמת החלבון ירודה{{הערה|שם=הערה12|Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.}}. לעומת זאת, כאשר מספר החזרות הוא בתחום הפרה-מוטציה אין השתקה של הגן, רמת החלבון תקינה או מופחתת קלות, ולעומת זאת השיעתוק מוגבר ורמת ה-mRNA גבוהה מהנורמה. התיאוריה הרווחת היא שהנזק התאי נגרם כתוצאה מרמות גבוהות של ה-RNA המצטבר בתא. מנגנון דומה הוצע עבור [[דיסטרופיה מיוטונית]] (Myotonic dystrophy).
-* בעבודות שנעשו בחולים עם מחלת דילול רב-מערכתי (({{כ}}Multiple System Atrophy (MSA) עלו הממצאים הבאים:
-** ב-76 חולים עם MSA המאופיינת בפגיעה במוח הקטן ({{כ}}Cerebellar type of MSA) נמצאו שלושה מטופלים עם הקדם-מוטציה{{הערה|שם=הערה9|Kamm C, Healy DG, Quinn NP et al. Brain, 2005; 128,1855.}}. התקדמות המחלה במטופלים אלה הייתה אטית יחסית למטופלים אחרים עם MSA ובכולם הודגמה מעורבות של המערכת הבלתי רצונית (הפרעה במתן שתן או צניחת ערכי לחץ הדם בעמידה)
-** ב-147 חולים עם הצורה הפרקינסונית של MSA נמצא חולה אחד עם הקדם-מוטציה
-* במטא-אנליזה הודגמו הממצאים הבאים:
-** בחולים בפרקינסוניזם לא טיפוסי ׁ(Atypical parkinsonismׂׂ), מחלת פרקינסון ראשונית (Idiopathic parkinsonism), ורעד ראשוני נמצאה שכיחות זניחה של הקדם-מוטציה.
-** שכיחות הקדם-מוטציה בבני 50 ומעלה עם תסמונת ראשונית של המוח הקטן (Idiopathic cerebellar syndrome) עלולה להגיע ל-2%.{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Jacquemont S, Leehey M, Hagerman RJ et al. J Med Genet,2006: 43,804.}}
-===חדירות הקדם-מוטציה===
+בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות מוצאים אטרופיה כללית וגופיפים אאוזינופילים בתוך גרעיני תאי העצב והאסטרוציטים (Astrocytes) באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס (Hippocampus) ובאונות המצח (Frontal lobes){{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.}}. גופיפים אלה אינם מכילים חלבוני
+Alpha-synuclein או Tau אך נצבעים בנוגדנים ל-Ubiquitin.
-בתסמונת FXTAS הקדם-מוטציה היא בעלת חדירות חלקית, קרי לא כל נשא של הקדם-מוטציה יהיה חולה בתסמונת.
+== קליניקה ==
-ישנם מספר גורמים המשפיעים על חדירות הקדם-מוטציה כגון: גיל החולה, מין החולה ומספר החזרות:
-* '''מספר החזרות בקדם-מוטציה'''
-למרות שמספר החזרות המוגדר כקדם-מוטציה הוא 200-55 התסמונת נדירה מאוד בנשאים עם מספר חזרות נמוך מ-70. מספר החזרות הנמוך ביותר שתואר בתסמונת הוא 47{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Hall D, Tassone F, Klepitskaya O et al. Mov Disord, 2012; 27,296.}} אך כאמור, זהו מקרה נדיר
-* '''חדירות הקדם-מוטציה בגברים'''
-חדירות הקדם-מוטציה בגברים היא כ-17% בעשור השישי לחיים (גילאי 50-59) אך היא עולה עם הגיל ומוערכת כ-75% בגברים מעל גיל 80 (אם כי ערך זה מבוסס על מספר נמוך של נבדקים){{הערה|שם=הערה11|Jacquemont S, Randi J, Hagerman RJ et al. JAMA; 2004; 291,460.}}. סה"כ חדירות המוטציה בגברים מעל גיל 50 קרובה ל-30%
-* '''חדירות הקדם-מוטציה בנשים'''
-ככל הנראה חדירות הקדם-מוטציה נמוכה מזו שבגברים ועומדת על פחות מ-20% (נתוני חדירות הקדם-מוטציה בנשים מוגבלים). יחד עם זאת, בשל שכיחותה הגבוהה יותר של הקדם-מוטציה בנשים ותוחלת חיים גבוהה יותר, ייתכן כי נשים מהוות מחצית מכלל החולים בתסמונת
-==אטיולוגיה==
+התסמונת תוארה לראשונה בשנת 2001 בחמישה גברים, כולם סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר{{הערה|שם=הערה1|Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.}}. החמישה סבלו מהדרדרות נוירולוגית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם ושהתבטאה בעיקר באטקסיה ורעד בדומה לתסמינים של פגיעה צרבלארית. חומרת האטקסיה הייתה מגוונת: החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת. הרעד היה בעיקרו רעד בעת פעולה (Action tremor) ובדומה לרעד צרבלארי התגבר בסופה של תנועה מכוונת (Intention tremor). הרעד, שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ, החל באופן חד צדדי אך התפשט והתקדם בחומרתו.
-===רקע גנטי===
+בנוסף לסימנים הצרבלאריים נמצאו גם סימנים נוירולוגים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. סימנים פרקינסוניים כללו רעד בזמן מנוחה, מיעוט הבעות פנים, איטיות תנועה וטונוס נוקשה שלעיתים אף הגיבו לטיפול ב-[[t:Levodopa|Levodopa]]. סימני [[נוירופתיה היקפית]], בעיקר תחושתית, כללו הפחתה בעוצמת החזרים גידיים או העדרם וירידה בתחושת רטט. בחלק מהמטופלים נצפו גם הפרעות נפשיות כ[[דיכאון]] ו[[חרדה]]. בנוסף, הודגמה ירידה קוגניטיבית, בעיקר בתפקודים ניהוליים (Executive functions), שהחמירה עד כדי [[שיטיון]] (Dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים. כל המטופלים דיווחו גם על [[אין אונות]] שהעידה על מעורבות המערכת האוטונומית.
-FXTAS ותסמונת איקס השביר, נובעות מהרחבה של מספר החזרות ברצף הבסיסים CGG)n) באקסון הראשון של הגן-FMR1. האוכלוסייה מתחלקת לשלוש קבוצות בהתאם למספר החזרות CGG)n) בגן:
+== אבחנה ==
-* באנשים בריאים מספר חזרות הוא 58-5- בטווח זה, יש לרוב יציבות של מספר החזרות
-* בחולים בתסמונת FXTAS מספר חזרות הוא 200-58, מצב זה נקרא קדם-מוטציה (Premutation). בטווח החזרות זה קיימת אי יציבות במספר החזרות במיוחד בהעברה בין-דורית. בזכרים קיים שינוי במספר החזרות אך אין מעבר מקדם-מוטציה למוטציה מלאה ואילו בנקבות עם קדם-מוטציה יש סיכון להרחבה לטווח של המוטציה המלאה
-* בחולים בתסמונת X השביר מספר חזרות הוא מעל 200, מצב זה נקרא מוטציה מלאה
-===מנגנון המחלה===
+הממצאים האופייניים בהדמית [[MRI|תהודה מגנטית]] (MRI, Magnetic Resonance Imaging) פורסמו מאוחר יותר על ידי אותה קבוצה שתיארה לראשונה את התסמונת{{הערה|שם=הערה2|Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.}} וכללו את הסימן הרדיולוגי המזוהה ביותר עם תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר - אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP{{כ}} (Middle Cerebellar Peduncle). ברוב המקרים הודגמו גם אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (Hypointense){{כ}} ב-T1 בגרעינים העמוקים של הצרבלום. ממצאים חשובים נוספים היו אטרופיה כללית של קליפת המוח וכן של הצרבלום והפונס (Pons) עם הרחבת חדרים משנית והידקקות של הקורפוס קלוסום (Corpus callosum).
-כפי שנאמר שינוי במספר ההחזרות של הרצף (CGG) בגן FMR1 גורם לתסמונת איקס השביר ו-FXTAS, שתי תסמונות עצביות שונות באופיין. המנגנון הפתופיזיולוגי הגורם לתסמונות האלו הוא שונה בשתי התסמונות:
+[[קובץ:תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. ממצאים בהדמית תהודה מגנטית בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר{{ש}}א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP{{ש}}ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2{{ש}}ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קלוסום בסדרת T1{{ש}}התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א]]
-# בתסמונת איקס השביר, מספר חזרות מעל 200 גורם להשתקה (חלקית או מלאה) של הגן ברמת שעתוק הרנ"א שליח וכתוצאה מכך ישנה רמת החלבון ירודה{{הערה|שם=הערה12|Hagerman PJ and Hagerman RJ. Am J Hum Genet; 2004; 74,805.}}
-# בחולים ב-FXTAS, מספר חזרות בתחום הקדם-מוטציה (200-58) לא גורם להשתקה של הגן ולכן רמת החלבון היא תקינה או מופחתת קלות. עם זאת הקדם-מוטציה משרה שעתוק מוגבר של רנ"א שליח ולכן רמתו גבוהה מהנורמה הרנ"א. ככל הנראה  הרמות הגבוהות של הרנ"א המצטבר גורמות לנזק תאי. מנגנון דומה הוצע עבור דיסטרופיה מיוטונית (Myotonic dystrophy)
-==קליניקה==
+על סמך הממצאים הקליניים והרדיולוגיים בחולים, שזיהויים התבסס על בדיקה מולקולארית בבני משפחה של הלוקים בפיגור שכלי על רקע תסמונת האיקס שביר, ולאחר הרחבת הסדרה ל-26 מקרים, כולם גברים, גובשו קריטריונים לאבחנת תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר בדרגות ודאות שונות{{הערה|שם=הערה3|Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.}},{{הערה|שם=הערה1}}. בכל דרגות הוודאות נדרש האבחון המולקולרי של מספר החזרות בתחום הפרה-מוטציה (200-55 חזרות).
-בשנת 2001 חוקרים ערכו עבודה בנושא FXTAS. בעבודה זו נבדקו חמישה גברים, סבים לנכדים זכרים עם פיגור שכלי על רקע תסמונת X שביר{{הערה|שם=הערה1|Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W et al. Neurology, 2001; 57,127.}}.
-החמישה סבלו מהידרדרות עצבית מתקדמת שהחלה בשנות החמישים לחייהם. המחלה התבטאה בעיקר בתסמינים של המוח הקטן. עם זאת נצפו גם סימנים עצביים אחרים בדרגות חומרה שונות המעידים על מעורבות עצבית מפושטת יותר. תסמיני המחלה כללו:
-* תסמינים של המוח הקטן
-** [[אטקסיה]] (Ataxia) ברמות חומרה שונות, החל מקושי בהליכת עקב-בצד-אגודל בלבד וכלה בחוסר יכולת ללכת
-** [[רעד]]- בעיקר בעת פעולה (Action tremor). הרעד, בדומה לרעד ממקור של בעיה במוח הקטן התגבר בסופה של תנועה מכוונת (Intention tremor). הרעד שתדירותו האופיינית 6-4 הרץ החל באופן חד צידי אך התפשט והתקדם בחומרתו
-* [[סימנים פרקינסוניים]]:
-** [[רעד בזמן מנוחה]]
-** [[מיעוט בהבעות פנים]]
-** [[איטיות בתנועה]]
-** [[מתח שריר נוקשה ]]
-* סימני [[נוירופתיה]] היקפית ותחושתית:
-** הפחתה בעוצמת [[החזרים גדיים]] או העדרם
-** [[ירידה בתחושת רטט]]
-* הפרעות נפשיות כגון [[דיכאון]] ו[[חרדה]]
-* [[ירידה קוגניטיבית]], בעיקר בתפקודים ניהוליים (Executive functions), שהחמירה עד כדי [[שיטיון]] (Dementia) בחלק מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים
-* [[אין אונות]] דווחה על ידי כל המטופלים והעידה על מעורבות של מערכת העצבים הבלתי-רצונית
-==אבחנה==
-אבחון המחלה הוא מורכב ומצריך התייחסות למספר גורמים:
-# אבחנה קלינית, קרי תסמיני המחלה
-# אבחנה בעזרת הדמיה של המוח
-# בדיקה גנטית לאיתור הקדם-מוטציה
-חשוב לציין כי האבחון הגנטי תמיד נדרש כדי לאשש את האבחנה.
-===אבחנה קלינית===
-אבחנה קלינית של חולה בתסמונת FXTAS כוללת התייחסות לקריטריונים עיקריים של המחלה, קרי תסמינים עיקרים וממצאים קלינים נוספים העשויים לסייע באבחון המחלה.
-קריטריונים עיקריים של המחלה, כוללים הופעה של התסמינים הבאים:
-* [[רעד]] הגובר בקצה תנועה
-* [[אטקסיה]]
-* [[פרקינסוניזם]]
-* [[הפרעת זיכרון]] בינונית-קשה לטווח קצר
-* [[הפרעה בתפקודים ניהוליים]]
-ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של FXTAS כוללים את התסמינים הבאים:
-* הפרעות במערכת העצבים הבלתי-רצונית:
-** [[הפרעת סוגרים]]
-** צניחת ערכי [[לחץ דם]] בעמידה
-* [[נוירופתיה]] היקפית
-* [[כשל שחלתי מוקדם]] בבת-משפחה של חולה  עשוי לכוון לאבחנת התסמונת בחולה (עם תסמונת עצבית מתאימה). יש לציין כי כשל שחלתי מוקדם, קרי הפסקת המחזור החודשי באישה טרם גיל 40 זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של הקדם-מוטציה. עם זאת כשל שחלתי באישה לא נמצא קשור להתפתחות תסמונת עצבית בגיל מבוגר יותר בחולה הנבדקת (אם כי הנושא לא נחקר לעומקו) אלא רק בבני המשפחה של החולה
-===ממצאי הדמייה===
-אותה קבוצת מחקר {{הערה|שם=הערה2|Brunberg JA, Jacquemont S, Hagerman RJ et al. AJNR, 2002; 23,1757.}} שביצעה את העבודה בחמשת החולים הסובלים מהתסמונת פרסמה בהמשך גם את ממצאי הדימות שעלו במחקר. הדמיית תהודה מגנטית
-(MRI, Magnetic Resonance Imaging) בחולים בתסמונת כללה את את הממצאים הבאים:
-* נמצא אות בעל עוצמת יתר (Hyperintense) ב-T2 ב-MCP {{כ}}(Middle Cerebellar Peduncle). סימן זה נמצא כסימן הדמייתי המזוהה ביותר עם FXTAS
-* נמצאו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-T2 סביב חדרי המוח וכן אזורים פחותי-עוצמה (Hypointense){{כ}} ב-T1 בגרעינים העמוקים של המוח הקטן הודגמו ברוב המקרים
-* נמצא דילול כללי של קליפת המוח וכן של המוח הקטן והגשרון (Pׂonsׂ) עם הרחבת חדרים משנית ודילול של כפיס המוח (Corpus callosum)
-כמו כן בבדיקות פתולוגיות לאחר המוות בחולים בתסמונת עלו הממצאים הבאים:
-* נמצאה אטרופיה כללית במוח
-* נמצאו גופיפים אאוזינופילים בתוך גרעינים של תאי עצב ואסטרוציטים באזורי מוח רבים, בעיקר בהיפוקמפוס (Hippocampus) ובאונות המצח (Frontal lobes){{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F et al. Brain 2002; 125,1760.}}. גופיפים אלה אינם מכילים Alpha-synuclein או Tau אך נצבעים בנוגדנים ל-Ubiquitin
-[[קובץ:FXTAS.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. ממצאים ב-MRI בתסמונת FXTAS{{ש}}א. אות בעל עוצמת יתר בסדרת FLAIR מודגם ב-MCP{{ש}}ב. אזורים של אות בעוצמת יתר בחומר הלבן מסביב לחדרים מודגמים בסדרת T2{{ש}}ג. אטרופיה כללית של הקורפוס קולוסום בסדרת T1{{ש}}התמונות באדיבות פרופ׳ ניר גלעדי, המרכז הרפואי ת"א]]
-===בדיקות סקר גנטיות===
-אבחון תסמונת FXTAS הוא בעל חשיבות רבה הן לחולה והן למשפחתו. טרם ביצוע הבדיקה הגנטית יש להעניק לחולה ולמשפחתו ייעוץ גנטי רשמי הכולל התייחסות להשלכות המשפחתיות של המחלה. כמו כן יש להעניק ייעוץ במרפאת פוריות לנשים אשר נמצאו נשאיות של הקדם-מוטציה. ייעוץ זה נדרש עקב החשש שנשים אלו ילקו בעתיד בכשל שחלתי מוקדם, ובמקרה כזה חשוב להציע טיפולי פוריות כגון הקפאת ביציות או הקפאת עוברים <br />
-על פי ההמלצות של המַאֲגָד (Consortium) האמריקני ל-FXTAS יש לבצע בדיקות גנטיות במקרים הבאים {{הערה|שם=הערה14|www.fxtas.org}}:
-* מטופלים בני 50 ומעלה עם אטקסיה ראשונית של המוח הקטן
-* מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה המלווה באטקסיה של המוח הקטן, פרקינסוניזם או שטיון
-* מטופלים עם תסמונת עצבית המלווה באזורי צפיפות יתר ב-MCP בהדמיה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון:
-** בעיות פוריות
-** כשל שחלתי מוקדם
-** בעיות עצביות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1
-* מטופלים עם MSA המתבטא בבעיה במוח הקטן
-יש לציין כי המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שכפי שצוין לעיל, בשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר.
-===סיכום האבחנה===
-בעזרת ממצאי העבודה שנעשתה בחמשת החולים הסובלים מ-FXTAS ובעזרת עבודה מקיפה יותר שכללה 26 גברים הסובלים מהתסמונת, גובשו קריטריונים לאבחנת FXTAS בדרגות ודאות שונות{{הערה|שם=הערה3|Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Am J Hum Genet, 2003; 72,869.}}. הקריטריונים מפורטים בטבלה{{הערה|שם=הערה1}} שלהלן.
 {| class="wikitable"
 |-
-|+טבלה 1. קריטריונים קליניים לאבחון FXTAS
+|+טבלה 1. קריטריונים קליניים לאבחון תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
 |-
 |
@@ שורה 161: / שורה 70: @@
 |}
-מאז פרסום הקריטריונים האלו, הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר מזה שתואר קודם. בעבודה{{הערה|שם=הערה4|Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.}} שבוצעה ב-22 חולים הסובלים מהתסמונת עלו הממצאים הבאים:
+ממצאים קליניים חשובים נוספים העשויים לכוון לאבחנה של תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר כוללים הפרעות אוטונומיות (הפרעת סוגרים, אורטוסטטיזם) ונוירופתיה היקפית. בנוסף, [[אי ספיקה שחלתית מוקדמת|כשל שחלתי מוקדם]] (גיל הפסקת המחזור החודשי נמוך מ-40) זוהה ב-20% מהנשים הנשאיות של המוטציה המוקדמת ואינו קשור בהכרח להתפתחות תסמונת נוירולוגית בגיל מבוגר יותר, אם כי הנושא לא נחקר לעומקו בכלים אפידמיולוגיים. יחד עם זאת, כשל שחלתי עשוי לכוון לאבחנת תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר בבן משפחה עם תסמונת נוירולוגית מתאימה.
-* נמצא כי כ-18% מהמאובחנים בתסמונת הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי
-* נמצא כי גיל הופעת הסימנים העצביים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50, טווח הופעת הסימנים נמצא בין הגילאים 69-35. כמו כן נמצא כי לרבע מהמטופלים לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה
+מאז פרסום קריטריונים אלו הצטברו נתונים חדשים המעידים על מגוון אפידמיולוגי וקליני רחב יותר. סדרה של 22 מטופלים שפורסמה ב-2012{{הערה|שם=הערה4|Apartis E, Blancher A, Meissner WG et al. Neurology, 2012 ;79,1898.}} מלמדת כי 18% מהמאובחנים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר הן נשים וכי רק ל-57% מהמטופלים הייתה היסטוריה משפחתית של פיגור שכלי. גיל הופעת הסימנים הנוירולוגים בחלק מהמטופלים היה פחות מ-50 (טווח 69-35 שנים), לרבע מהם לא היה רעד אופייני בזמן תנועה וכעשירית מהם לא סבלו מאטקסיה. בנוסף, נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה ב[[בדיקת הולכה עצבית]] ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים נמצא העדר החזרים גידיים בבדיקה. בהדמית תהודה מגנטית הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים, כולם גברים, וב-50% נמצאו בבדיקת DaTscan {{כ}} (Ioflupane I123 injection), המדגימה את צפיפות הנשא ל[[דופאמין]] (Dopamine) בסטריאטום (Striatum), שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים.
-* נוירופתיה תחושתית דווחה כממצא שכיח והודגמה בבדיקת הולכה עצבית ב-81%, אם כי רק ב-10% מהמקרים היה חוסר כללי בהחזרים בבדיקה
-* ב-MRI הודגמו אזורים בעלי עוצמת יתר ב-MCP רק ב-64% מהמטופלים (כולם גברים)
+בנוסף לאבחנת המחלה בחולה מוגדר, לאבחון התסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר יש חשיבות משפחתית. לפני ביצוע הבדיקה המולקולרית נדרש [[יעוץ גנטי]] הכולל התייחסות להשלכות משפחתיות רחבות. יעוץ מרפאת פוריות נדרש לנשים נשאיות בשל האפשרות לכשל שחלתי מוקדם ולטיפולים כגון [[הקפאת ביציות]] או [[הקפאת עוברים|עוברים]]. ההמלצות של הקונסורציום האמריקני לתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר קוראות לביצוע [[בדיקות גנטיות]] לאוכלוסיות הבאות{{הערה|שם=הערה14|www.תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר.org}}:
-* ב-50% מהמטופלים נמצאו שינויים המבטאים ניוון אקסונים דופאמינרגים. שינויים אלו נמצאו בבדיקת DaTscAN המדגימה את צפיפות הנשא לדופאמין בסטריאטום (Striatum)
+#מטופלים עם אטקסיה צרבלארית אידיופתית בני 50 ומעלה
+#מטופלים בני 50 ומעלה עם רעד בזמן תנועה בשילוב אטקסיה צרבלארית, פרקינסוניזם או שטיון
+#מטופלים עם תסמונת נוירולוגית ואזורי צפיפות יתר ב-MCP בבדיקת תהודה מגנטית או היסטוריה משפחתית כגון [[בעיות פוריות]], כשל שחלתי מוקדם (פחות מגיל 40) או בעיות נוירולוגיות העשויות לרמוז על מוטציה ב-FMR1
+#מטופלים עם הצורה הצרבלארית של ניוון רב מערכתי
+המלצות אלו כוללות מטופלים ומטופלות כאחד משום שבשעה שחדירות הגן ככל הנראה מופחתת בנשים הרי ששכיחות המוטציה המוקדמת גבוהה יותר.
-==טיפול==
+== טיפול ==
-אין טיפול ייעודי לתסמונת, אך ישנן תרופות שעשויות להקל על תסמיני המחלה:
+למטופלים המאובחנים בתסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס השביר אין כיום טיפול המכוון לתסמונת אך ככל הנראה סימנים פרקינסונים ישתפרו בחלק מהמטופלים עם מתן [[תכשירים דופאמינרגיים]], ורעד בזמן תנועה עשוי להשתפר חלקית תחת טיפול מקובל - [[חוסמי ביתא]] או [[t:Prysoline|Prysoline]]{{כ}} (Primidone).
-* מתן תכשירים דופאמינרגיים כגון [[Levodopa]], עשוי לשפר סימנים פרקינסונים בחלק מהמטופלים
-* [[חוסמי בטא]] או [[Prysoline]] עשויים לשפר חלקית סימני רעד בזמן תנועה
-==פרוגנוזה==
+== פרוגנוזה ==
-==דגלים אדומים==
+== דגלים אדומים ==
 ==ביבליוגרפיה==
@@ שורה 190: / שורה 101: @@
 ==קישורים חיצוניים==
-* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/may_13.pdf Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome - FXTAS]
+* [http://www.israel-neurology.co.il/journal/may_13.pdf Fragile X Associated Tremor and Ataxia Syndrome - תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר]
 {{ייחוס|ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים{{ש}}דוד ארקדיר שוהה כעת בהתמחות עמיתים בהפרעות תנועה בתמיכת Parkinson's disease foundation באוניברסיטת קולומביה}}
@@ שורה 199: / שורה 112: @@
 [[קטגוריה: גנטיקה]]
+[[קטגוריה: גריאטריה]]
+[[קטגוריה: משפחה]]
 [[קטגוריה: נוירולוגיה]]

תסמונת רעד ואטקסיה הקשורים לאיקס שביר
Fragile x associated tremor and ataxia syndrome


יוצר הערך	ד"ר דוד ארקדיר, ד"ר פנינה פונגר, ד"ר ישראלה לרר ופרופ׳ אלכסנדר לוסוס