דלקת כבד אוטואימונית - Autoimmune hepatitis

הדפס

דלקת כבד אוטואימונית
Autoimmune hepatitis
ICD-10	Chapter K 75.4
ICD-9	571.42
MeSH	D019693
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס

דלקת כבד אוטואימונית היא תהליך דלקתי כרוני הפוגע בכבד. המחלה עשויה להופיע בכל גיל ומתאפיינת בהפרעה באנזמי כבד, נוכחות נוגדנים עצמיים, גמא-גלובולינים גבוהים ודלקת, נמק, לייפת או שחמת בביופסיה. דיווחים ראשונים על המחלה בספרות הרפואית מופיעים משנת 1,1942 ולאורך השנים כונתה המחלה בשמות שונים כגון הפטיטיס כרונית היפרגמאגלולינמית והפטיטיס לופואידית עד שלבסוף בשנות השישים התקבע השם הפטיטיס אוטואימונית.2 שיעור ההיארעות של המחלה הוא כ-4,3,1-2/100,000 והיא שכיחה יותר בנשים צעירות (3.6:1).6,5 המחלה יכולה להופיע ככשל כבדי חריף או כהתפתחות שחמת לאחר מחלה ממושכת. עד לאחרונה מקובל היה להתייחס למחלה כבעלת פרוגנוזה טובה תחת טיפול, אולם דיווחים אחרונים מצביעים על תמותה מוגברת בהשוואה לאוכלוסייה בריאה מבחינת גיל ומין.7

דלקת כבד אוטואימונית לסוגיה החלוקה לתת-סוגים מתבססת על מהלך קליני ונוגדנים עצמיים שונים. סוג 1 הוא תת הסוג השכיח יותר ומייצג כ-80% מהחולים. הוא מופיע ב-75% מהמקרים בנשים8 ויכול להופיע בכל גיל. בקבוצה זו הנוגדנים השכיחים הם - antinuciear antibodies anti smooth muscle antibodies-ASMA-! ANA. המהלך הקליני עשוי לנוע בין מחלה קלה שאינה דורשת טיפול ועד שחמת מתקדמת. התגובה לטיפול היא לרוב טובה ובחלק מהחולים אפשר יהיה להפסיק את הטיפול לאחר הגעה לרמיסיה.10,9 סוג 2 מופיע בנשים צעירות באופן כמעט בלעדי. הנוגדן השכיח בתת-סוג זה הוא 1 Anti liver Kidney microsomal-LKM. ההסתמנות הקלינית לרוב סוערת יותר מסוג 1 עם פגיעה היסטולוגית מתקדמת יותר. הפרוגנוזה במחלה זו טובה פחות,יש שיעורי תגובה נמוכים יותר לטיפול וצורך בטיפול ממושך עם סבירות גבוהה להתלקחויות.12,11 קיימים סוגים נוספים של המחלה ובהם חפיפה למחלות אוטואימוניות אחרות בכבד כגון חפיפה עם לייפת מרתית ראשונית (PBC), דלקת אוטואימונית בכבד מושתל ופגיעה אידיוסינקראטית מתרופות.13 פתוגנזה לא ידוע מה הגורם לדלקת כבד אוטואימונית אולם מקובל לחשוב כי בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות מדובר בשילוב של חשיפה לגורמים סביבתיים וכשל של מערכת החיסון לפתח סבילות לאנטיגנים עצמיים בחולים עם נטייה גנטית לכך. התגובה האוטואימונית במחלה זו ספציפית לכבד. הכבד הוא חלק מהמערכת הלימפטית ואפשר למצוא לימפוציטים רבים במרווחים הפורטליים ובתוך הפרנכימה של כבד בריא. דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה דלקתית המערבת תאי T, תאי B וציטוקינים. תאי כבד המבודדים מחולים במחלה זו מכוסים באימונוגלובלינים וחשופים לנזק ציטוטוקסי מתאי מערכת החיסון המבטאים רצפטור 14.Fc Anti LKM1 המאפיין את תת הסוג השני של המחלה מכוון כנגד האנזים CYP2D6. השריית ביטוי של גן זה על ידי הדבקת עכברים באמצעות וירוס או פלסמיד מביאה להתפתחות פנוטיפ של מחלה אוטואימונית ולייצור נוגדנים עצמיים, עלייה באנזימי כבד ושינויים היסטולוגיים מתאימים.16,15 בחולי דלקת כבד אוטואימונית נמצאו בדם עד פי 10 יותר תאי T ספציפיים לכבד בהשוואה לאוכלוסייה בריאה.17 תפקידם של תאי T רגולטוריים הוא לווסת את התגובה הדלקתית. בחולי דלקת כבד אוטואימונית מרכיב זה נפגע על ידי ירידה במספר תאי הרגולטורים מחד גיסא ותפקוד לקוי שלהם מאידך גיסא. מחקרים הראו שמספר התאים הרגולטוריים נמצא ביחס הפוך לטיטר Anti SLA- Anti LKM1 ובזמן רמיסיה מספרם עולה, אם כי אינו מגיע לטווח התקין.18 דלקת כבד אוטואימונית קשורה בגנים רבים. הנחקרים ביותר הם גנים ממשפחת HLA הנמצאים על כרומוזום 6. אללים ספציפיים שכיחים יותר בקרב קבוצות אתניות שונות ואף בשני תת-הסוגים של המחלה.20,19

התבטאות קלינית ההתבטאות הקלינית של דלקת כבד אוטואימונית נעה על פני ספקטרום רחב. רבע עד שליש מהחולים יתייצגו עם הפרעה א-תסמינית באנזימי כבד. לעומתם, בעד 40% מהחולים תתבטא המחלה במהלך חריף יותר.21 דלקת סוערת עם צהבת עמוקה ומהלך קליני מהיר וקשה יופיעו במיעוט מהמקרים. שחמת על סיבוכיה או לייפת מתקדמת יופיעו בחולים מבוגרים יותר ומייצגים לרוב מחלה תת-קלינית ממושכת. H

התסמינים השכיחים אינם ספציפיים וכוללים חולשה, תשישות, עייפות, כאבי פרקים, גרד, בחילה, כאבי בטן וירידה בתיאבון. מרבית החולים יפתחו לבסוף סמפטומים של מחלת כבד כרונית ושחמת כולל דימום מדליות, מיימת ואנצפלופתיה. ממצאים בבדיקה גופנית עשויים להיות דלים בשלביה הראשונים של המחלה. בהמשך עשויים להופיע ממצאים המאפיינים מחלת כבד כרונית - אודם בכפות הידיים, סימני גרד, הגדלת טחול, צהבת ומיימת. מהלך המחלה אטי אך כמחצית מהחולים הלא מטופלים יפתחו שחמת תוך 15 שנים. רמז לאבחנה של דלקת כבד אוטואימונית עשוי להיות אבחנה קודמת של מחלה אוטואימונית אחרת. מחלות אוטואימוניות אחרות מלוות בדלקת כבד אוטואימונית בעד כ-20% מהחולים.22 עם מחלות אלו נמנות דלקת בלוטת התריס ע"ש השימוטו, סוכרת מסוג 1, דלקת פרקים ראומטואידית, זאבת, מחלת מעי דלקתית וצליאק.24,23 דלקת כבד אוטואימונית עשויה להתגלות לראשונה במהלך היריון ובתקופה שלאחר הלידה.25

אבחנה התסמינים הלא ספצפיים והממצאים הדלים בבדיקה גופנית מקשים לבסס אבחנה קלינית. מסיבה זו עיקר האבחנה מבוסס על ממצאים מעבדתיים, היסטולוגיים ושלילת מחלות כבד כרוניות אחרות. 1. מעבדה ההפרעה האופיינית היא הפטוצלולרית וכרוכה בעלייה בעיקר ^AST^ ALT. טווח הערכים רחב ונע בין עלייה קלה בלבד מהנורמה ועד ערכים של פי מאות מהנורמה. העלייה לרוב תהיה נמוכה מ-500 יחידות בינ״ל. עליית בילירובין או פוספטאזה אלקאלית עשויות להיות חלק מהתמונה המעבדתית אך מחייבות שלילת אטיולוגיה אחרת או סינדרום חופף של דלקת כבד אוטואימונית עם PBC או 26 .PSC נוגדנים עצמיים עוזרים באבחנת דלקת כבד אוטואימונית ובחלוקה לתת-הסוגים השונים. הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג הראשון והשכיח יותר הם Anti Nuclear Antibodies -Anti Smooth Muscle Antibodies, רמה מעל ל-1:80 נחשבת לחיובית.27 הנוגדנים הספציפיים ביותר לתת-הסוג הראשון הם נוגדנים לאנטיגן כבד מסיס (Anti Solubale Liver Antigen) ונוכחותם בעלת ערך פרוגנוסטי שלילי ומנבאת התלקחויות לאחר הפסקת טיפול.28 נוגדן pANCA אטיפי יכול גם הוא לעזור באבחנת דלקת כבד אוטואימונית מתת-הסוג הראשון אולם לרוב לא יופיע כנוגדן יחיד.29 נוגדנים מסוג Anti Actin הם בעלי רגישות נמוכה אך סגוליות גבוהה לתת-הסוג הראשון.הם אינם נמצאים בשימוש קליני נרחב. הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג השני הם Anti Liver Kidney 1 Microsome ו-1 Anti LiverCytosole. הראשון מכוון לאנזים CYP2D6 ועשוי להופיע גם בזיהום כרוני בנגיף HCV. הנוגדן השני מזהה אנזים מטבולי ״חודי לכבד בשם Formiminotransferase Cyclodeaminase ורמתו משתנה בהתאם לפעילות המחלה.30 למרות ריבוי הנוגדנים המפורט, מעריכים כי עד 15% מהחולים המאובחנים עם דלקת כבד אוטואימונית אינם מבטאים נוגדים עצמיים בזמן האבחנה. ממצא מעבדתי נוסף האופייני לדלקת כבד אוטואימונית הוא ערכי גמא-גלובולינים גבוהים, זהו ממצא לא ספציפי. 2. ביופסיה המראה ההיסטולוגי של דלקת כבד אוטואימונית הוא של דלקת כבד כרונית. אמנם קיימים שינויים היסטולוגיים אופיינים למחלה זו אולם שינויים אלו אינם ספציפיים ובלעדיים. המאפיין השכיח ביותר הוא הסננה של המרווח הפורטלי על ידי לימפוציטים, תאי פלזמה ואאוזינופילים וחדירה של התסנין הדלקתי את שכבת ההפטוציטים ההיקפית - Interface Hepatitis. ממצא אופייני נוסף הוא ה״צברים" (Rosette) כמה תאי כבד סביב צינורית מרכזית יוצרים תהליך דלקתי. בהסתמנויות קליניות סוערות ״מצא לרוב מרכיב בולט של נמק. היקף הלייפת, חדירת התהליך הדלקתי ואף נמק מצביעים על חומרת המחלה. נוכחות נמק רב אונתי מנבאת התקדמות לשחמת בעד 82% מהמקרים ושיעור תמותה תוך חמש שנים של 31.45% 3. הדמיה אין בדיקת הדמיה המאשרת את האבחנה של דלקת כבד אוטואימונית. אפשר להיעזר בבדיקת אולטרסאונד על מנת להעריך שחמת וסמני יל״ד פורטלי. בחולי מחלות מעי דלקתיות עם הפרעה באנזימי כבד ובחולים עם הפרעה משולבת באנזימי כבד יש מקום להדמיית דרכי מרה עם MRCP לשלילת PSC או סינדרום חופף בין דלקת כבד אוטואימונית ^PSC.

שיטות ניקוד אבחנה של דלקת אוטואימונית עשויה להיות קשה ולהתבסס על ממצאים משולבים רבים. קושי זה הביא לפיתוח שיטות נקוד המסייעות לאבחן דלקת כבד אוטואימונית. השיטה המורחבת הוצעה ב-3 9 9 1 32 ועודכנה ב-99 27.19 השיטה כוללת מאפיינים מעבדתיים, דמוגרפיים, גנטיים, היסטולוגיים ואת התגובה לטיפול והתלקחות חוזרת לאחר הפסקתו. שיטה זו מסורבלת יותר ומתאימה בעיקר למקרים מורכבים וכחלק מתכנון מחקרים קליניים. שיטה פשוטה יותר (טבלה 1) פורסמה ב-332008 וכוללת ארבעה קריטריונים בלבד: נוגדנים עצמיים, רמת IgG מוגברת, שלילת זיהום ויראלי כרוני וממצאים בביופסיה. לשיטת ניקוד זו רגישות של 85% בלבד בהשוואה לשיטה המורחבת שהיא בעלת רגישות של כ-100%, אולם לשיטה המקוצרת סגוליות של 99% לעומת 93% של השיטה המורחבת.34 יש לציין, כי השיטה המקוצרת אינה יעילה במקרים לא שגרתיים כגון מחלה בגברים, התייצגות קלינית חריפה והיעדר נוגדנים. במקרים מיוחדים אלה רבע עד מחצית מהחולים יאובחנו רק אם ייעשה שימוש בשיטת הניקוד המורחבת.35

טיפול דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה כרונית הניתנת לטיפול במרבית המקרים בסטרואידים או במשלב של סטרואידים ואזאטיופרין (Azathioprin). התגובה הקלינית, מעבדתית והיסטולוגית לרוב טובה. שיעורי השרידות ל-20-10 שנים של

חולים שלא פיתחו שחמת ובהם הייתה תגובה טובה לטיפול דומים לאוכלוסייה הכללית.31 ניתוח נתונים רטרוספקטיבי הראה כי בחולים א-תסמיניים עם דלקת קלה אפשר להסתפק במעקב צמוד בלבד.36 חולים שפיתחו שחמת אך בביופסיה לא קיים מרכיב דלקתי אינם צפויים להגיב לטיפול נוגד דלקת, ובקרב אוכלוסייה זו יש לשקול גישה טיפולית שונה כגון הכנה להשתלת כבד. עם זאת, חולי שחמת מפוצה ואף שחמת לא מאוזנת שבהם קיים מרכיב דלקתי פעיל בביופסיה צפויים להגיב לטיפול המקובל ולהשיג אחוזי שרידות של 90% ל-10 שנים.37 האתגרים הטיפוליים בדלקת כבד אוטואימונית רבים וכוללים את ההחלטה על מועד התחלת הטיפול ועל מועד הפסקתו והמשלב התרופתי; התאמת טיפול לאוכלוסיות מיוחדות כגון נשים בהיריון וחולי שחמת; טיפול בתופעות לוואי מהתרופות; כיצד לטפל בהתלקחויות והחלטה על הצורך בהשתלה. החברה האמריקאית לחקר הכבד פרסמה קווים מנחים לטיפול בדלקת כבד אוטואימונית.21 הטיפול המקובל כולל פרדניזון בלבד (מנה של 60 מ״ג ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 20 מ״ג ליום) או שילוב של פרדניזון (30 מ״ג ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 10 מ״ג) ואזאטיופרין (מינון קבוע של 50 מ״ג).21 שני הטיפולים דומים ביעילותם והשוני העיקרי הוא בתופעות הלוואי. לרוב ננסה להימנע משימוש באזאטיופרין בנשים בהיריון ובאלו המתכננות להרות בזמן הקרוב, בחולים עם ממאירות פעילה ובמטופלים עם סמנים לדיכוי מוח עצם או חסר של אנזים (thiomethylpurinetransferase (TPMT. בחולים עם סוכרת לא מאוזנת, יתר לחץ דם קשה לשליטה, אוסטאופורזיס וכדומה נעשה מאמץ לצמצם את השימוש בסטרואידים. השיפור הקליני והמעבדתי הוא לרוב מהיר, אולם השיפור ההיסטולוגי מפגר אחריהם וצפוי להופיע רק לאחר 8-3 חודשים. משך הטיפול הוא לפחות שנתיים. אפשר לשקול הפסקת טיפול ברמיסיה מלאה, עמידות מלאה/חלקית או תופעות לוואי קשות. שימוש ממושך בסטרואידים עשוי לגרום לעלייה במשקל, אקנה, ״פני ירח״, גלאוקומה, קטרקט, כיב פפטי, שברים אוסטיאופורוטיים ויציאה מאיזון של סוכרת ויל״ד. תופעות לוואי אלו יביאו להפסקת הטיפול בעד 13% מהמטופלים. בשנים האחרונות נכנס לשימוש גם בודזונייד (Budesonide), סטרואיד העובר מטבוליזם של 90% בעת המעבר הראשון בכבד ולכן פרופיל תופעות לוואי הסיסטמיות נוח יותר בהשוואה לפרדניזון. במחקר קליני כפול-סמיות שנכללו בו יותר מ-200 חולי דלקת כבד אוטואימונית, שילוב של בודזונייד (3 מ״ג, 3 פעמים ביום) עם אזאטיופרין נמצא כיעיל יותר מהטיפול המקובל בפרדניזון ואזאטיופרין מבחינת שיעורי התגובה ותופעות הלוואי.39,38 עם זאת הבודזונייד לא היה יעיל כתחליף בחולים שלא הגיבו לטיפול ראשוני או בחולים התלויים בסטרואידים. יש לזכור שבחולים שחמתיים עם דלף מהמערכת הפורטלית לסיסטמית עלולות להתפתח תופעות לוואי סיסטמיות גם תחת טיפול בבודזונייד. בחולי שחמת שטופלו בבודזונייד נצפתה עלייה בשכיחות קריש בווריד השער ואף קיימת אזהרה לשימוש בבודזוניד בחולי שחמת.40,38 בודזונייד מהווה כיום חלופה טובה לפרדניזון בעיקר בחולים עם התוויות נגד חלקיות לטיפול. בעת ירידה בטיפול או אחרי השריית רמיסה המחלה יכולה להתלקח. התלקחויות של המחלה יתבטאו בעלייה ניכרת באנזימי כבד. התלקחויות תופענה ב-86%-50% מהמחולים, ובכמחצית מהחולים בחצי שנה הראשונה לאחר הפסקת הטיפול. ביתר החולים עשויה ההתלקחות להופיע גם לאחר רמיסיה ממושכת.41 מסיבה זו מומלץ המשך מעקב במסגרת מרפאת כבד לכל החיים. התלקחויות תטופלנה באופן דומה במשלב של סטרואידים

ואזאטיופרין אך בתום הקורס הטיפולי מומלץ על המשך טיפול באחת מהתרופות בלבד. אפשר לשקול ניסיון גמילה חוזר מהתרופות לאחר ההתלקחות הראשונה, אולם במטופלים שבהם הייתה התלקחות נוספת מומלץ המשך טיפול כרוני. התלקחויות מרובות (מעל שתי התלקחויות בשנה) הן סימן פרוגנוסטי רע. לחולים אשר פיתחו אי סבילות לטיפול המקובל, היעדר תגובה מספקת לטיפול ובאלו שפיתחו שחמת על סיבוכיה, אפשר להציע השתלת כבד.45-42 דלקת כבד אוטואימונית היא ההתוויה להשתלת כבד ב-6%-4% מהשתלות הכבד בעולם המערבי. MELD הוא מודל מתמטי להערכת שרידות של חולי שחמת. המודל עושה שימוש בערכי בילירובין, INR וקריאטנין. טיפול תרופתי מקובל בפרדניזון ואזטיופרין צפוי להיכשל ב-97% מחולי דלקת כבד אוטואימונית. עבורם מחושבים ערכי MELD גדולים מ-12 בעת האבחנה. כשל טיפולי בחולים אלו הוגדר כהמשך עלייה ^AST או בילירובין תחת טיפול.46 חולים אלו צפויים להזדקק לטיפול ממושך או להשתלת כבד. שיעורי השרידות ל-5 ול-10 שנים לאחר השתלת כבד הם 90%-80% ו-75% בהתאמה. התלקחות של מחלה אוטואימונית בכבד המושתל שכיחה וצפויה ב-42%. הטיפול במקרים של חזרת המחלה בשתל יבוצע לרוב על ידי התאמת הטיפול נוגד הדחייה. באופן מפתיע עשויה להופיע דלקת כבד אוטואימונית בכבד המושתל גם בחולים שעברו השתלה באינדיקציה אחרת.

טיפולים חדשים במקרים שבהם הטיפול המקובל כשל בשל תופעות לוואי או היעדר יעילות מספקת יש לשקול תרופות אחרות. מיקופנולאטמופטיל (Mycophenolatemofetil) משמשת למניעת דחייה לאחר השתלת איברים ולטיפול במחלות אוטואימניות נוספות כגון זאבת. מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב ״צור פורינים בלימפוציטים. משלב של פרדניזון ומיקופנולאטמופטיל הוכח כיעיל ב-84%-39% מהחולים שנכשלו בטיפול קודם, אולם השימוש מוגבל עקב תופעות לוואי.48,47 ציקלוספורין (Cyclosporine) מעכב קלציניורין ומפריע בשפעול תאי T במנגנון תלוי 2-IL. גם תרופה זו משמשת למניעת דחייה ולטיפול במחלות דלקתיות כגון פסוריאזיס ודלקת כיבית של המעי. קיימים דיווחים על יעילות של טיפול משולב בפרדניזון וציקלוספורין בחולים שבהם לא הושגה רמיסיה בטיפול סטנדרטי.49 טקרולימוס (Tacrolimus) מעכב קלציניורין נוסף, עשוי להוות אפשרות טיפולית נוספת, אולם נבדק בחולים מועטים בלבד.50 חומצה אורסודה-אוקסיקולית (Ursodeoxycholic acid) משנה את מסיסות מלחי המרה ומשמשת לטיפול ^PBC. תרופה זו לא נמצאה יעילה בטיפול בדלקת כבד אוטואימונית.51

סיכום והמלצות דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה כרונית המאופיינת בהפרעה הפטוצלולרית, נוכחות נוגדנים עצמיים, גמא-גלובולינים גבוהים ונוכחות מחלות אוטואימוניות נוספות. ההתייצגות הקלינית משתנה ונעה על ציר בין הפרעה מעבדתית א-תסמינית לכשל כבדי סוער. האבחנה מבוססת על שלילת מחלות כבד כרוניות אחרות, מציאת נוגדנים ספצפיים מסוג Anti ,ASMA ,ANA LKM וביופסיה עם מאפיינים מתאימים. הטיפול במחלה ממושך ומבוסס על סטרואידים בלבד או שילוב סטרואידים ואזאטיופרין. התגובה לטיפול לרוב מצוינת אם כי בחלק מהחולים צפויה התלקחות של המחלה לאחר הפסקת הטיפול. לא בכל החולים דרוש טיפול ויש לשקול היטב את חומרת המחלה מול תופעות הלוואי הצפויות מהטיפול התרופתי. בחולים עם שחמת על סיבוכיה אפשר להציע השתלת כבד על פי הקריטריונים המקובלים. שיעורי השרידות לאחר השתלה טובים, אם כי קיים שיעור גבוה של חזרת המחלה לאחר ההשתלה. חולים שלא הגיעו לרמיסיה, עקב תגובה לא מספקת או בשל תופעות לוואי קשות, יזדקקו לטיפולים חדשניים יותר. אלו חולים מורכבים שדורשים התאמת טיפול אישית בבחירת התרופות, מינוניהן ומשך הטיפול. מסיבה זו ראוי כי הטיפול בחולים אלו והמעקב אחריהם יבוצע על ידי רופאים המנוסים במחלות כבד. E

References 1. Reuben, A., A sheep in wolf's clothing. Hepatology, 2003. 386: p. 1596-601. 2. Mackay, I.R., S. Weiden, and J. Hasker, Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci, 1965. 1242: p. 767-80. 3. Boberg, K.M., et al., Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol, 1998. 331: p. 99-103. 4. Werner, M., et al., Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol, 2008. 43(10): p. 1232-40. 5. Al-Chalabi, T., et al., Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2008. 481: p. 140-7. 6. Czaja, A.J. and P.T. Donaldson, Gendereffects and synergisms with histocompatibility leukocyte antigens in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol, 2002. 978: p. 2051-7. 7. Ngu, J.H., et al., Mortality and the risk of malignancy in autoimmune liver diseases: a population-based study in Canterbury, New Zealand. Hepatology, 2012. 552: p. 522-9. 8. Krawitt, E.L., Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006. 3541: p. 54-66. 9. Manns, M.P. and D. Vergani, Autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis, 2009. 293: p. 239-40. 10. Vergani, D., et al., Autoimmune hepatitis. Semin Immunopathol, 2009. 313: p. 421-35.

ביבליוגרפיה

{הערות שוליים}}

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים