האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "דלקת כבד אוטואימונית - Autoimmune hepatitis"

מתוך ויקירפואה
 
(48 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 8: שורה 8:
 
|ICD-9={{ICD9|571.42}}
 
|ICD-9={{ICD9|571.42}}
 
|MeSH={{MeSH|D019693}}
 
|MeSH={{MeSH|D019693}}
−
|יוצר הערך=ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]]{{ש}} [[קובץ:Hadasa.jpg|100 פיקסלים]]
+
|יוצר הערך=ד"ר מתי שנל
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|הפטיטיס}}
 
{{הרחבה|הפטיטיס}}
 +
'''דלקת כבד אוטואימונית''' (Autoimmune hepatitis) היא תהליך דלקתי כרוני הפוגע בכבד. המחלה עשויה להופיע בכל גיל ומתאפיינת בהפרעה ב[[אנזימי כבד]], נוכחות נוגדנים עצמיים, גמא-גלובולינים (Gamma globulin) גבוהים ודלקת, נמק, פיברוזיס (Fibrosis) או [[שחמת]] בביופסיה. דיווחים ראשונים על המחלה בספרות הרפואית מופיעים משנת 1942{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Reuben, A., A sheep in wolf's clothing. Hepatology, 2003. 386: p. 1596-601.}}, ולאורך השנים כונתה המחלה בשמות שונים כגון דלקת כבד כרונית היפרגאמאגלובלינמית (Chronic hepatitis hypergammaglobulinemia) והפטיטיס לופואידית (Lupoid hepatitis), עד שלבסוף בשנות השישים התקבע השם דלקת כבד אוטואימונית{{הערה|שם=הערה2|Mackay, I.R., S. Weiden, and J. Hasker, Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci, 1965. 1242: p. 767-80.}}.
  
−
'''דלקת כבד אוטואימונית''' הנה מחלת כבד דלקתית פרוגרסיבית שסיבתה איננה ידועה. היא פוגעת בילדים ומבוגרים. במהלך המחלה יתכנו תקופות של הפוגה והתלקחות. האבחנה מבוססת על תמונה היסטולוגית, כימית וקלינית מתאימה. קיימים מספר וריאנטים של המחלה הכוללים דלקת של דרכי המרה ([[כולנגיטיס]]) [[אוטואימונית]], וכן תסמונות חפיפה (Overlap syndromes) עם [[צמקת מרתית ראשונית]] (([[PBC]]) {{כ}} [[Primary biliary cirrhosis]]) או עם [[מחלת כבד כרונית חסימתית]] (([[PSC]]) {{כ}} [[Primary sclerosing cholangitis]]).
+
המחלה יכולה להופיע ככשל כבדי חריף או כהתפתחות שחמת לאחר מחלה ממושכת. היה  מקובל להתייחס למחלה כבעלת פרוגנוזה טובה תחת טיפול, אולם דיווחים מתחילת המאה ה-21, מצביעים על תמותה מוגברת בהשוואה לאוכלוסייה בריאה מבחינת גיל ומין{{הערה|שם=הערה7|Ngu, J.H., et al., Mortality and the risk of malignancy in autoimmune liver diseases: a population-based study in Canterbury, New Zealand. Hepatology, 2012. 552: p. 522-9.}}.
−
קיימת חשיבות להבדיל את המחלה ממחלות כבד אחרות כיון שקיים טפול ספציפי למחלה.
 
  
−
==אפידמיולוגיה==
+
== אפידמיולוגיה ==
  
−
נשים נפגעות יותר מגברים ביחס של 3.6/1. המחלה קיימת בכל הקבוצות האתניות ובכל הגילים.
+
שיעור ההיארעות של דלקת כבד אוטואימונית הוא כ-1-2/100,000{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Boberg, K.M., et al., Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol, 1998. 331: p. 99-103.}},{{הערה|שם=הערה4|Werner, M., et al., Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol, 2008. 43(10): p. 1232-40.}} והיא שכיחה יותר בנשים צעירות (3.6:1){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Al-Chalabi, T., et al., Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2008. 481: p. 140-7.}},{{הערה|שם=הערה6|Czaja, A.J. and P.T. Donaldson, Gendereffects and synergisms with histocompatibility leukocyte antigens in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol, 2002. 978: p. 2051-7.}}.
 +
 
 +
נהוג לחלק את דלקת הכבד האוטואימונית לתתי סוגים על סמך המהלך קליני ונוגדנים עצמיים שונים. סוג 1 הוא תת הסוג השכיח יותר ומייצג כ-80% מהחולים. הוא מופיע ב-75% מהמקרים בנשים{{הערה|שם=הערה8|Krawitt, E.L., Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006. 3541: p. 54-66.}} ויכול להופיע בכל גיל. בקבוצה זו הנוגדנים השכיחים הם - [[ANA]] {{כ}}(Anti-Nuclear Antibodies) ו-ASMA{{כ}} (Anti Smooth Muscle Antibodies). המהלך הקליני עשוי לנוע בין מחלה קלה שאינה דורשת טיפול ועד שחמת מתקדמת. התגובה לטיפול היא לרוב טובה ובחלק מהחולים אפשר להפסיק את הטיפול לאחר הגעה לרמיסיה (Remission){{הערה|שם=הערה9|Manns, M.P. and D. Vergani, Autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis, 2009. 293: p. 239-40.}},{{הערה|שם=הערה10|Vergani, D., et al., Autoimmune hepatitis. Semin Immunopathol, 2009. 313: p. 421-35.}}.
 +
 
 +
סוג 2 מופיע בנשים צעירות באופן כמעט בלעדי. הנוגדן השכיח בתת-סוג זה הוא Anti LKM1{{כ}} (Anti liver Kidney microsomal). ההסתמנות הקלינית לרוב סוערת יותר מסוג 1 עם פגיעה היסטולוגית מתקדמת יותר. הפרוגנוזה במחלה זו טובה פחות, יש שיעורי תגובה נמוכים יותר לטיפול וצורך בטיפול ממושך עם סבירות גבוהה להתלקחויות{{הערה|שם=הערה11|}},{{הערה|שם=הערה12|}}.
 +
 
 +
קיימים סוגים נוספים של המחלה ובהם חפיפה למחלות אוטואימוניות אחרות בכבד כגון חפיפה עם [[צמקת מרתית ראשונית]] (PBC, Primary biliary cirrhosis), דלקת אוטואימונית בכבד מושתל ופגיעה אידיוסינקראטית (Idiosyncrasy) מתרופות{{הערה|שם=הערה13|}}.
  
 
==אטיולוגיה==
 
==אטיולוגיה==
−
 
−
הפתוגנזה לא ברורה לגמרי ומשקפת יחסי גומלין בין שלושה מרכיבים - נטייה גנטית, פגיעה במערכת החיסונית וגורמים מגרים סביבתיים. גורמים אלו מביאים יחדיו לפגיעה בכבד המתווכת על ידי תאי T והגורמת לפגיעה דלקתית ולייפת (פיברוזיס) מתקדמים.
 
−
 
−
===נטייה גנטית===
 
  
−
נמצא קשר בין הופעת דלקת אוטואימונית לאנטיגנים לויקוציטיים אנושיים ([[HLA]]) מסוימים.
+
לא ידוע מה הגורם לדלקת כבד אוטואימונית אולם מקובל לחשוב כי בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות מדובר בשילוב של חשיפה לגורמים סביבתיים וכשל של מערכת החיסון לפתח סבילות לאנטיגנים עצמיים בחולים עם נטייה גנטית לכך. התגובה האוטואימונית במחלה זו ספציפית לכבד.
−
+
 
−
===גורמים מגרים סביבתיים===
+
הכבד הוא חלק מהמערכת הלימפטית ואפשר למצוא לימפוציטים (Lymphocytes) רבים במרווחים הפורטליים ובתוך הפרנכימה של כבד בריא. דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה דלקתית המערבת תאי T, תאי B וציטוקינים (Cytokines). תאי כבד המבודדים מחולים במחלה זו מכוסים באימונוגלובלינים (Immunoglobulin) וחשופים לנזק ציטוטוקסי (Cytotoxic) מתאי מערכת החיסון המבטאים רצפטור Fc{{הערה|שם=הערה14|}}.
 +
 
 +
Anti LKM1 המאפיין את תת הסוג השני של המחלה מכוון כנגד האנזים CYP2D6. השריית ביטוי של גן זה על ידי הדבקת עכברים באמצעות וירוס או פלסמיד מביאה להתפתחות פנוטיפ של מחלה אוטואימונית ולייצור נוגדנים עצמיים, עלייה באנזימי כבד ושינויים היסטולוגיים מתאימים{{הערה|שם=הערה15|}},{{הערה|שם=הערה16|}}. בחולי דלקת כבד אוטואימונית נמצאו בדם עד פי 10 יותר תאי T ספציפיים לכבד בהשוואה לאוכלוסייה בריאה{{הערה|שם=הערה17|}}.
 +
 
 +
תפקידם של תאי T רגולטוריים הוא לווסת את התגובה הדלקתית. בחולי דלקת כבד אוטואימונית מרכיב זה נפגע על ידי ירידה במספר תאי הרגולטורים מחד גיסא ותפקוד לקוי שלהם מאידך גיסא. מחקרים הראו שמספר התאים הרגולטוריים נמצא ביחס הפוך לטיטר Anti LKM1 ו-Anti SLA {{כ}}(Anti Solubale Liver Antigen) ובזמן רמיסיה מספרם עולה, אם כי אינו מגיע לטווח התקין{{הערה|שם=הערה18|}}.
  
−
בין הגורמים המגרים הסביבתיים הקיימים נמנים מספר נגיפים הגורמים לדלקת נגיפית של הכבד, [[EBV]] ,[[CMV]] ונגיף ה[[חצבת]]. מספר תרופות נמצאו כבעלות יכולת לגרום למחלה דמוית דלקת כבד אוטואימונית ביניהן [[t:ליפיטור - Lipitor|Lipitor]] {{כ}} ([[Atorvastatin]]) (ליפיטור;אטורבאסטאטין), [[Minocycline]] (מינוציקלין), Aldomin {{כ}} ([[Methyldopa]]) (אלדומין;מתילדופה), [[Nitrofurantoin]] (ניטרופוראנטואין) ו-[[Diclofenac]] (דיקלופנאק). מספר תוספי מזון דווחו גם הם כקשורים לדלקת כבד אוטואימונית. לא ברור אם התרופות גורמות לדלקת בכבד עם מדדים המזכירים דלקת אוטואימונית או שהן גורמות לדלקת אוטואימונית.
+
דלקת כבד אוטואימונית קשורה בגנים רבים. הנחקרים ביותר הם גנים ממשפחת HLA הנמצאים על כרומוזום 6. אללים ספציפיים שכיחים יותר בקרב קבוצות אתניות שונות ואף בשני תת-הסוגים של המחלה{{הערה|שם=הערה19|}},{{הערה|שם=הערה20|}}.
  
 
==קליניקה==
 
==קליניקה==
 +
 +
ההתבטאות הקלינית של דלקת כבד אוטואימונית נעה על פני ספקטרום רחב. רבע עד שליש מהחולים יתייצגו עם הפרעה א-תסמינית באנזימי כבד. לעומתם, בעד 40% מהחולים תתבטא המחלה במהלך חריף יותר{{הערה|שם=הערה21|}}. דלקת סוערת עם [[צהבת]] עמוקה ומהלך קליני מהיר וקשה יופיעו במיעוט מהמקרים. שחמת על סיבוכיה או פיברוזיס מתקדם יופיעו בחולים מבוגרים יותר ומייצגים לרוב מחלה תת-קלינית ממושכת.
 
   
 
   
−
===תסמינים===
+
התסמינים השכיחים אינם ספציפיים וכוללים חולשה, תשישות, עייפות, כאבי פרקים, גרד, [[בחילה]], כאבי בטן וירידה בתיאבון. מרבית החולים יפתחו לבסוף תסמינים של מחלת כבד כרונית ושחמת כולל דימום מ[[דליות]], [[מיימת]] ו[[אנצפלופתיה הפטית|אנצפלופתיה]]. ממצאים בבדיקה גופנית עשויים להיות דלים בשלביה הראשונים של המחלה. בהמשך עשויים להופיע ממצאים המאפיינים מחלת כבד כרונית - אודם בכפות הידיים, סימני גרד, הגדלת טחול, צהבת ומיימת. מהלך המחלה איטי אך כמחצית מהחולים הלא מטופלים יפתחו שחמת תוך 15 שנים.
−
+
 
−
צורת ההופעה יכולה להשתנות בין חולים שונים כאשר בחלק מהחולים קיימות תקופות הפוגה והתלקחות. הסימנים מגוונים, וקיימים מטופלים שהנם ללא תסמינים לעומת כאלו המגיעים במצב של אי ספיקת כבד קשה.  
+
רמז לאבחנה של דלקת כבד אוטואימונית עשוי להיות אבחנה קודמת של מחלה אוטואימונית אחרת. מחלות אוטואימוניות אחרות מלוות בדלקת כבד אוטואימונית בעד כ-20% מהחולים{{הערה|שם=הערה22|}}. עם מחלות אלו נמנות [[Hashimoto's disease|דלקת בלוטת התריס על שם השימוטו]], [[סוכרת מסוג 1]], [[Rheumatoid arthritis|דלקת מפרקים ראומטואידית]], [[זאבת]] (Lupus), [[מחלת מעי דלקתית]] ו[[צליאק]]{{הערה|שם=הערה23|}},{{הערה|שם=הערה24|}}. דלקת כבד אוטואימונית עשויה להתגלות לראשונה במהלך [[היריון]] ובתקופה שלאחר ה[[לידה]]{{הערה|שם=הערה25|}}.
  
−
חלק גדול מן התסמינים הקליניים דומים לתסמינים של דלקת כבד נגיפית וכולל חולשה, עייפות, כאבי שרירים, הרגשה כללית רעה, חוסר תאבון, בחילה, כאב בטן, [[גרד]] וכאבי מפרקים (בעיקר מפרקים קטנים). ההתחלה הנה הדרגתית או פתאומית. אנמנזה של התלקחויות בעבר של הפרעה באנזימי כבד, צהבת והרגשה כללית רעה איננה נדירה.
+
==אבחנה==
  
−
===סימנים בבדיקה גופנית===
+
התסמינים הלא ספצפיים והממצאים הדלים בבדיקה גופנית מקשים לבסס אבחנה קלינית. מסיבה זו עיקר האבחנה מבוסס על ממצאים מעבדתיים, היסטולוגיים ושלילת מחלות כבד כרוניות אחרות.
  
−
הבדיקה יכולה להיות תקינה או לחלופין להיות מלווה ב[[צהבת]], הגדלת כבד וטחול וסימנים של [[מחלת כבד כרונית]].  
+
*'''מעבדה'''
−
לעתים המחלה מלווה בפריחה מקולופפולרית, [[אריתמה נודוזום]], דלקת מעי גס (קוליטיס), [[דלקת מפרקים]] (ארתריטיס), [[דלקת צדר]] (פלאוריטיס) או [[דלקת קרום הלב]] (פריקרדיטיס).  
+
:ההפרעה האופיינית היא הפטוצלולרית וכרוכה בעלייה בעיקר ב-[[AST]] {{כ}}(Aspartate transaminase) וב-[[ALT]] {{כ}}(Alanine transaminase). טווח הערכים רחב ונע בין עלייה קלה בלבד מהנורמה ועד ערכים של פי מאות מהנורמה. העלייה לרוב תהיה נמוכה מ-500 יחידות בין לאומיות. עליית [[בילירובין]] (Bilirubin) או [[פוספטאזה בסיסית - Alkaline phosphatase|Alkaline phosphatase]] עשויות להיות חלק מהתמונה המעבדתית אך מחייבות שלילת אטיולוגיה אחרת או סינדרום חופף של דלקת כבד אוטואימונית עם צמקת מרתית ראשונית או [[דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה]] (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis){{הערה|שם=הערה26|}}.
−
בחלק מן המקרים המחלה מלווה במחלות אוטואימוניות נוספות כמו [[דלקת בלוטת התריס]] (תירואידיטיס) , [[סוכרת מסוג 1]], [[כרסת]] (צליאק), [[דלקת מפרקים שגרונית]].
+
:נוגדנים עצמיים עוזרים באבחנת דלקת כבד אוטואימונית ובחלוקה לתת-הסוגים השונים. הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג הראשון והשכיח יותר הם ANA ו-ASMA, רמה מעל ל-1:80 נחשבת לחיובית{{הערה|שם=הערה27|}}. הנוגדנים הספציפיים ביותר לתת-הסוג הראשון הם Anti SLA ונוכחותם בעלת ערך פרוגנוסטי שלילי ומנבאת התלקחויות לאחר הפסקת טיפול{{הערה|שם=הערה28|}}. נוגדן [[ANCA]]{{כ}}p {{כ}}(Perinuclear Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) אטיפי יכול גם הוא לעזור באבחנת דלקת כבד אוטואימונית מתת-הסוג הראשון אולם לרוב לא יופיע כנוגדן יחיד{{הערה|שם=הערה29|}}. נוגדנים מסוג Anti Actin הם בעלי רגישות נמוכה אך סגוליות גבוהה לתת-הסוג הראשון. הם אינם נמצאים בשימוש קליני נרחב.
 +
:הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג השני הם Anti LKM 1 ו-1 Anti LiverCytosole. הראשון מכוון לאנזים CYP2D6 ועשוי להופיע גם בזיהום כרוני בנגיף [[HCV]] {{כ}}(Hepatitis C Virus). הנוגדן השני מזהה אנזים מטבולי ייחודי לכבד בשם Formiminotransferase Cyclodeaminase ורמתו משתנה בהתאם לפעילות המחלה{{הערה|שם=הערה30|}}. למרות ריבוי הנוגדנים המפורט, מעריכים כי עד 15% מהחולים המאובחנים עם דלקת כבד אוטואימונית אינם מבטאים נוגדים עצמיים בזמן האבחנה. ממצא מעבדתי נוסף האופייני לדלקת כבד אוטואימונית הוא ערכי גמא-גלובולינים גבוהים, זהו ממצא לא ספציפי.
  
−
==אבחנה==
+
*'''ביופסיה'''
 +
:המראה ההיסטולוגי של דלקת כבד אוטואימונית הוא של דלקת כבד כרונית. אמנם קיימים שינויים היסטולוגיים אופיינים למחלה זו אולם שינויים אלו אינם ספציפיים ובלעדיים. המאפיין השכיח ביותר הוא הסננה של המרווח הפורטלי על ידי לימפוציטים, תאי פלזמה ואאוזינופילים וחדירה של התסנין הדלקתי את שכבת ההפטוציטים ההיקפית - Interface Hepatitis. ממצא אופייני נוסף הוא ה"צברים" (Rosette) - כמה תאי כבד סביב צינורית מרכזית יוצרים תהליך דלקתי. בהסתמנויות קליניות סוערות ימצא לרוב מרכיב בולט של נמק. היקף הפיברוזיס, חדירת התהליך הדלקתי ואף נמק מצביעים על חומרת המחלה. נוכחות נמק רב אונתי מנבאת התקדמות לשחמת בעד 82% מהמקרים ושיעור תמותה תוך חמש שנים של 45%{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|}}.
  
−
אבחון המחלה מבוסס על נוכחות סימנים קליניים ומעבדתיים אופייניים והשלילה של סיבות אחרות היכולות לגרום לדלקת בכבד ושחמת.  
+
*'''הדמיה'''
 +
:אין בדיקת הדמיה המאשרת את האבחנה של דלקת כבד אוטואימונית. אפשר להיעזר בבדיקת אולטרסאונד על מנת להעריך שחמת וסמני [[יתר לחץ דם פורטלי]]. בחולי מחלות מעי דלקתיות עם הפרעה באנזימי כבד ובחולים עם הפרעה משולבת באנזימי כבד יש מקום להדמיית דרכי מרה עם [[MRCP]] {{כ}}(Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) לשלילת דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה או סינדרום חופף בין דלקת כבד אוטואימונית לדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה.
  
−
ההערכה הקלינית חייבת לכלול הערכה לגבי צריכת אלכוהול, נוכחות [[כבד שומני]], שימוש בתרופות שונות כולל תוספי מזון היכולים להיות רעילים לכבד (הפטוטוקסיים), קיום דלקת נגיפית ([[דלקת כבד נגיפית מסוג סי]] יכולה להופיע עם מרכיבים אוטואימוניים) ומחלות מטבוליות ([[מחלת ווילסון]], [[המוכרומטוזיס]] ו[[חוסר אלפא-1 אנטיטריפסין]]). 
+
===שיטות ניקוד===
  
−
האבחנה מבוססת על שילוב של קריטריונים (טבלה מספר 1) המקנים ניקוד לשלילת מחלה, לקיום חשד סביר למחלה ולאבחון המחלה וכוללים מראה היסטולוגי אופייני מעבדה וקליניקה מתאימה.
+
אבחנה של דלקת אוטואימונית עשויה להיות קשה ולהתבסס על ממצאים משולבים רבים. קושי זה הביא לפיתוח שיטות נקוד המסייעות לאבחן דלקת כבד אוטואימונית. השיטה המורחבת הוצעה ב-1993{{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}} ועודכנה ב-1999{{כ}}{{הערה|שם=הערה27|}}. השיטה כוללת מאפיינים מעבדתיים, דמוגרפיים, גנטיים, היסטולוגיים ואת התגובה לטיפול והתלקחות חוזרת לאחר הפסקתו. שיטה זו מסורבלת יותר ומתאימה בעיקר למקרים מורכבים וכחלק מתכנון מחקרים קליניים.
  
−
===בדיקות מעבדה===
+
שיטה פשוטה יותר (טבלה 1) פורסמה ב-2008{{כ}}{{הערה|שם=הערה33|}} וכוללת ארבעה קריטריונים בלבד: נוגדנים עצמיים, רמת IgG מוגברת, שלילת זיהום ויראלי כרוני וממצאים בביופסיה. לשיטת ניקוד זו רגישות של 85% בלבד בהשוואה לשיטה המורחבת שהיא בעלת רגישות של כ-100%, אולם לשיטה המקוצרת סגוליות של 99% לעומת 93% של השיטה המורחבת{{הערה|שם=הערה34|}}. השיטה המקוצרת אינה יעילה במקרים לא שגרתיים כגון מחלה בגברים, התייצגות קלינית חריפה והיעדר נוגדנים. במקרים מיוחדים אלה רבע עד מחצית מהחולים יאובחנו רק אם ייעשה שימוש בשיטת הניקוד המורחבת{{הערה|שם=הערה35|}}.
  
−
בדיקות המעבדה צריכות לכלול אנזימי כבד, בילירובין, חלבון כללי ואלבומין, רמות גמה-גלובולינים ונוגדנים אוטואימוניים כגון ANF ,ASM ,LKM ,Anti-liver cytosol type 1.
+
[[קובץ:Autoimmune hepatitis1.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|]]
  
−
בדרך כלל העלייה ברמות האמינוטרנספרזות הרבה יותר מרשימה מהעלייה בבילירובין ובפוספטזה אלקלית. עם זאת עדיין יתכנו מקרים בהם קיים מרכיב חסימתי מרשים. במקרים כאלו יש לשלול חסימה חוץ כבדית, דלקת נגיפית כבדית עם מרכיב חסימתי, דלקת עקב תרופות, [[PBC]] ו-[[PSC]].
+
==טיפול==
  
−
בנוסף לעליה בטרנסאמינזות קיימת  עליה מרשימה ברמת הגמה-גלובולינים, בעיקר IGG. במידה והנוגדנים המסורתיים (הקלאסיים) נעדרים אבחנה יכולה להיות מבוססת גם על נוכחות נוגדנים אחרים כמו P-ANCA ,Anti-SLA. לפעמים קיימים גם נוגדנים למיטוכונדריה.
+
[[קובץ:Autoimmune hepatitis2.png|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|]]
  
−
יש להדגיש שבמחלות כבד רבות קיימים בדם נוגדנים שונים ועצם קיומם של הנוגדנים לא בהכרח מוכיח שמדובר במחלת כבד אוטואימונית.
+
דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה כרונית הניתנת לטיפול במרבית המקרים ב[[סטרואידים]] או במשלב של סטרואידים ו-[[Imuran]] {{כ}}(Azathioprine). התגובה הקלינית, מעבדתית והיסטולוגית לרוב טובה. שיעורי השרידות ל-20-10 שנים של חולים שלא פיתחו שחמת ובהם הייתה תגובה טובה לטיפול דומים לאוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה31}}. ניתוח נתונים רטרוספקטיבי הראה כי בחולים א-תסמיניים עם דלקת קלה אפשר להסתפק במעקב צמוד בלבד{{הערה|שם=הערה36|}}. חולים שפיתחו שחמת אך בביופסיה לא קיים מרכיב דלקתי אינם צפויים להגיב לטיפול נוגד דלקת, ובקרב אוכלוסייה זו יש לשקול גישה טיפולית שונה כגון הכנה ל[[השתלת כבד]]. עם זאת, חולי שחמת מפוצה ואף שחמת לא מאוזנת שבהם קיים מרכיב דלקתי פעיל בביופסיה צפויים להגיב לטיפול המקובל ולהשיג אחוזי שרידות של 90% ל-10 שנים{{הערה|שם=הערה37|}}.
−
 
−
===היסטולוגיה===
 
  
−
המאפיין ההיסטולוגי החשוב הוא Interface hepatitis עם הסננה אופיינית של תאי פלזמה. למרות זאת יש להדגיש כי אין ממצא היסטולוגי ספציפי לדלקת כבדית אוטואימונית והיעדרות תאי פלזמה לא שוללת את האבחנה. בנוסף יתכנו דלקת לובולרית, אאוזינופילים, Bridging necrosis. בדרך כלל יש לייפת (פיברוזיס). נדיר למצוא גרנולומות.
+
האתגרים הטיפוליים בדלקת כבד אוטואימונית רבים וכוללים את ההחלטה על מועד התחלת הטיפול ועל מועד הפסקתו והמשלב התרופתי; התאמת טיפול לאוכלוסיות מיוחדות כגון נשים בהיריון וחולי שחמת; טיפול בתופעות לוואי מהתרופות; כיצד לטפל בהתלקחויות והחלטה על הצורך בהשתלה.
  
−
===טבלה מספר 1 - קריטריונים לאבחנת המחלה===
+
החברה האמריקאית לחקר הכבד פרסמה קווים מנחים לטיפול בדלקת כבד אוטואימונית{{הערה|שם=הערה21}}.
  
−
{| border="1" align="center"
+
הטיפול המקובל כולל [[Prednisone]] בלבד [מנה של 60 מיליגרם (מ"ג) ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 20 מ"ג ליום] או שילוב של Prednisone {{כ}}(30 מ"ג ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 10 מ"ג) ו-Imuran (מינון קבוע של 50 מ"ג){{הערה|שם=הערה21}}. שני הטיפולים דומים ביעילותם והשוני העיקרי הוא בתופעות הלוואי. לרוב ננסה להימנע משימוש ב-Imuran בנשים בהיריון ובאלו המתכננות להרות בזמן הקרוב, בחולים עם [[ממאירות]] פעילה ובמטופלים עם סמנים לדיכוי מוח עצם או חסר של אנזים TPMT {{כ}}(Thiomethylpurinetransferase){{כ}}. בחולים עם [[סוכרת]] לא מאוזנת, [[יתר לחץ דם]] קשה לשליטה, [[אוסטאופורזיס]] וכדומה נעשה מאמץ לצמצם את השימוש בסטרואידים.
−
|-
 
−
! מין
 
−
|| אישה
 
−
|| 2+
 
−
|-
 
−
! יחס AP/AST
 
−
|| 3<
 
−
||
 
−
|-
 
−
||
 
−
|| 1.5>
 
−
|| +2
 
−
|-
 
−
! רמת גמהגלובולינים
 
−
|| 2<
 
−
|| +3
 
−
|-
 
−
||
 
−
|| 1.5-2.0
 
−
|| 2+
 
−
|-
 
−
||
 
−
|| 1.0-1.5
 
−
|| 1+
 
−
|-
 
−
! טיטר נוגדנים של ANF, ASM,ANTI LKM
 
−
|| 1/80<{{ש}}1/80{{ש}}1/40{{ש}}1/40>
 
−
|| +3{{ש}}+2{{ש}}+1{{ש}}0
 
−
|-
 
−
! AMA
 
−
|| חיובי
 
−
|| 4-
 
−
|-
 
−
! סמנים וירליים
 
−
|| חיובי
 
−
|| שלילי
 
−
|-
 
−
||
 
−
|| 4-
 
−
|| 1+
 
−
|-
 
−
! תרופות
 
−
|| כן
 
−
|| לא
 
−
|-
 
−
||
 
−
|| -4
 
−
|| 1+
 
−
|-
 
−
! צריכת אלכוהול
 
−
|| מתחת ל-25 גרם ליום
 
−
|| מעל 60 גרם ליום
 
−
|-
 
−
||
 
−
|| 2+
 
−
|| -2
 
−
|-
 
−
! HLA
 
−
|| DR3-4
 
−
|| 1+
 
−
|-
 
−
! מחלות אימוניות נוספות
 
−
|| לדוגמא-תירואידיטיס,קוליטיס
 
−
|| +2
 
−
|-
 
−
! מרקרים אחרים
 
−
|| PANCA,ANTI SLA,ANTI ACTIN ANTILC1
 
−
|| +2
 
−
|-
 
−
! ממצאים היסטולוגיים
 
−
|| NTERFACE HEPATITIS{{ש}}PLASMACYTIC{{ש}}ROSETTES{{ש}}אף לא אחד מאלו{{ש}}שינויים ביליארים{{ש}}אחר
 
−
|| +3{{ש}}+1{{ש}}+1{{ש}}5-{{ש}}3-{{ש}}3-
 
−
|}
 
  
−
*לפני טיפול -
+
השיפור הקליני והמעבדתי הוא לרוב מהיר, אולם השיפור ההיסטולוגי מפגר אחריהם וצפוי להופיע רק לאחר 3-8 חודשים. משך הטיפול הוא לפחות שנתיים. אפשר לשקול הפסקת טיפול ברמיסיה מלאה, עמידות מלאה/חלקית או תופעות לוואי קשות.
−
**ניקוד > 15 - אבחנה וודאית
 
−
**ניקוד 10-15 - חשד סביר
 
−
*לאחר טיפול -
 
−
**ניקוד > 17 - אבחנה וודאית
 
−
** ניקוד 12-17 - חשד סביר
 
  
−
===סיווג דלקת כבד אוטואימונית===
+
שימוש ממושך בסטרואידים עשוי לגרום ל[[עלייה במשקל]], אקנה, "פני ירח" (Moon face), [[גלאוקומה]], [[קטרקט]], [[כיב פפטי]], שברים אוסטיאופורוטיים ויציאה מאיזון של סוכרת ויתר לחץ דם. תופעות לוואי אלו יביאו להפסקת הטיפול בעד 13% מהמטופלים.
  
−
;קיימת חלוקה של דלקת כבד אוטואימונית ל-3 תת קטגוריות:
+
בשנים האחרונות נכנס לשימוש גם [[Budesonide]], סטרואיד העובר מטבוליזם של 90% בעת המעבר הראשון בכבד ולכן פרופיל תופעות לוואי הסיסטמיות נוח יותר בהשוואה ל-Prednisone. במחקר קליני כפול-סמיות שנכללו בו יותר מ-200 חולי דלקת כבד אוטואימונית, שילוב של Budesonide {{כ}}(3 מ"ג, 3 פעמים ביום) עם Imuran נמצא כיעיל יותר מהטיפול המקובל ב-Prednisone ו-Imuran מבחינת שיעורי התגובה ותופעות הלוואי{{הערה|שם=הערה38|}},{{הערה|שם=הערה39|}}. עם זאת ה-Budesonide לא היה יעיל כתחליף בחולים שלא הגיבו לטיפול ראשוני או בחולים התלויים בסטרואידים. יש לזכור שבחולים שחמתיים עם דלף מהמערכת הפורטלית לסיסטמית עלולות להתפתח תופעות לוואי סיסטמיות גם תחת טיפול ב-Budesonide. בחולי שחמת שטופלו ב-Budesonide נצפתה עלייה בשכיחות קריש בווריד הפורטלי ואף קיימת אזהרה לשימוש ב-Budesonide בחולי שחמת{{הערה|שם=הערה38}},{{הערה|שם=הערה40|}}.
−
 
−
*סוג 1, השכיח ביותר, מתאפיין בהופעת נוגדנים לגרעין התא ולשריר חלק. ניתן למצוא סוג זה בכל קבוצות הגיל והוא נמצא בהקשר ל-HLA מסוג DR3-4, באשכנזים ממוצא צפון אירופאי וצפון אמריקאי.
 
−
*סוג 2 מאופיין בהמצאות נוגדני 1-LKM. וריאנט זה שכיח יותר באירופה ומאופיין בשכיחות HLA מעט שונה.
 
−
*סוג 3 מאופיין בשכיחות נוגדני SLA/LP.
 
  
−
===וריאנטים של המחלה===
+
Budesonide מהווה חלופה טובה ל-Prednisone בעיקר בחולים עם התוויות נגד חלקיות לטיפול.
  
−
בחלק מהחולים קיימים תסמינים של מחלה מרתית עם סמנים של דלקת כבד אוטואימונית, כאשר הסימנים המרתיים מתאימים ל-[[PBC]] או [[PSC]]. בחולים אלו לצד הסימנים הקלאסיים של דלקת אוטואימונית נמצא עליה בפוספטזה אלקלית, נוכחות נוגדנים למיטוכונדריה או עדות לפגיעה בצינורות מרה תוך וחוץ כבדיים.  
+
בעת ירידה בטיפול או אחרי השריית רמיסה המחלה יכולה להתלקח. התלקחויות של המחלה יתבטאו בעלייה ניכרת באנזימי כבד. התלקחויות תופענה ב-50-86% מהמחולים, ובכמחצית מהחולים בחצי שנה הראשונה לאחר הפסקת הטיפול. ביתר החולים עשויה ההתלקחות להופיע גם לאחר רמיסיה ממושכת{{הערה|שם=הערה41|}}. מסיבה זו מומלץ המשך מעקב במסגרת מרפאת כבד לכל החיים. התלקחויות תטופלנה באופן דומה במשלב של סטרואידים ו-Imuran אך בתום הקורס הטיפולי מומלץ על המשך טיפול באחת מהתרופות בלבד. אפשר לשקול ניסיון גמילה חוזר מהתרופות לאחר ההתלקחות הראשונה, אולם במטופלים שבהם הייתה התלקחות נוספת מומלץ המשך טיפול כרוני. התלקחויות מרובות (מעל שתי התלקחויות בשנה) הן סימן פרוגנוסטי רע.
−
לפירוט בנושא הוריאנטים של המחלה ניתן לקרוא בערך העוסק בצמקת מרתית ראשונית
 
−
{{הפניה לערך מורחב|צמקת מרתית ראשונית - Primary biliary cirrhosis}}
 
  
−
==טיפול==
+
לחולים אשר פיתחו אי סבילות לטיפול המקובל, היעדר תגובה מספקת לטיפול ובאלו שפיתחו שחמת על סיבוכיה, אפשר להציע השתלת כבד{{הערה|שם=הערה42|}},{{הערה|שם=הערה43|}},{{הערה|שם=הערה44|}},{{הערה|שם=הערה45|}}. דלקת כבד אוטואימונית היא ההתוויה להשתלת כבד ב-4-6% מהשתלות הכבד בעולם המערבי.
  
−
הטיפול העיקרי במחלה מבוסס על מתן סטרואידים במינונים גבוהים בהתלקחויות ומקביל הוספת טפול מדכא מערכת החיסון (אימונוסופרסיבי) כמו [[Imuran]] {{כ}} ([[Azathioprine]]) (אימורן;[[אזתיופרין]]) והורדה הדרגתית של הסטרואידים במטרה להישאר עם טפול אימונוסופרסיבי בלבד.  
+
MELD הוא מודל מתמטי להערכת שרידות של חולי שחמת. המודל עושה שימוש בערכי בילירובין, [[INR]] ו[[קריאטנין]] (Creatinine). טיפול תרופתי מקובל בפרדניזון ו-Imuran צפוי להיכשל ב-97% מחולי דלקת כבד אוטואימונית עבורם מחושבים ערכי MELD גדולים מ-12 בעת האבחנה. כשל טיפולי בחולים אלו הוגדר כהמשך עליית AST או בילירובין תחת טיפול{{הערה|שם=הערה46|}}. חולים אלו צפויים להזדקק לטיפול ממושך או להשתלת כבד. שיעורי השרידות ל-5 ול-10 שנים לאחר השתלת כבד הם 80-90% ו-75% בהתאמה. התלקחות של מחלה אוטואימונית בכבד המושתל שכיחה וצפויה ב-42%. הטיפול במקרים של חזרת המחלה בשתל יבוצע לרוב על ידי התאמת הטיפול נוגד הדחייה. באופן מפתיע עשויה להופיע דלקת כבד אוטואימונית בכבד המושתל גם בחולים שעברו השתלה באינדיקציה אחרת.
  
−
קיימת בעיה בטפול בוריאנט של המחלה כאשר חלק מהחוקרים מציעים בנוסף לטפול בסטרואידים ואימורן טפול ב-[[Ursolit]] {{כ}} ([[Ursodeoxycholic acid]]) (אורסוליט;חומצה אורסודאוקסיכולית). המידע לגבי יעילות השילוב לא ברור.
+
===טיפולים חדשים===
  
−
===התוויות לטיפול===
+
במקרים שבהם הטיפול המקובל כשל בשל תופעות לוואי או היעדר יעילות מספקת יש לשקול תרופות אחרות. [[Myfortic]]{{כ}} (Mycophenolic acid) משמשת למניעת דחייה לאחר השתלת איברים ולטיפול במחלות אוטואימניות נוספות כגון זאבת. מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב יצור פורינים (Purines) בלימפוציטים. משלב של Prednisone ו-Myfortic הוכח כיעיל ב-39-84% מהחולים שנכשלו בטיפול קודם, אולם השימוש מוגבל עקב תופעות לוואי{{הערה|שם=הערה47|}},{{הערה|שם=הערה48|}}.
  
−
יש להדגיש כי רמת הטרנסאמינזות ורמת הגמה-גלובולינים לא נמצאות בהכרח בקורלציה לחומרת הפגיעה ההיסטולוגית והם לבדם אינם מהווים בהכרח התוויה להתחיל, להמשיך או לשנות טפול. לא כל דלקת אוטואימונית מחייבת טפול תרופתי. התוויות מוחלטות לטיפול כוללות עליה ברמת [[AST]] מעל פי 10 מהנורמה, או עליה מעל פי 5 מהנורמה עם רמה השווה או עולה על פי 2 מהנורמה של גמה-גלובולינים, או ממצאים היסטולוגיים קשים או תלונות קליניות קשות.  
+
[[Ciclosporin]] מעכב קלצינוירין (Calcineurin) ומפריע בשפעול תאי T במנגנון תלוי 2-IL. גם תרופה זו משמשת למניעת דחייה ולטיפול במחלות דלקתיות כגון [[פסוריאזיס]] ודלקת כיבית של המעי. קיימים דיווחים על יעילות של טיפול משולב ב-Prednisone ו-Ciclosporin בחולים שבהם לא הושגה רמיסיה בטיפול סטנדרטי{{הערה|שם=הערה49|}}. [[Tacrolimus]] מעכב קלצינוירין נוסף, עשוי להוות אפשרות טיפולית נוספת, אולם נבדק בחולים מועטים בלבד{{הערה|שם=הערה50|}}.
  
−
ההחלטה על הפסקת טיפול נעשית לאחר ביופסיית כבד תקינה בתום 24-18 חודשי טיפול.
+
[[Ursodeoxycholic acid]] משנה את מסיסות מלחי המרה ומשמשת לטיפול צמקת מרתית ראשונית. תרופה זו לא נמצאה יעילה בטיפול בדלקת כבד אוטואימונית{{הערה|שם=הערה51|}}.
  
−
==פרוגנוזה==
+
== פרוגנוזה ==
−
 
−
הסיבוכים של מחלת כבד אוטואימונית הם כמו של כל מחלת כבד כרונית כולל [[שחמת]] ו[[הפטומה]].
 
−
התמותה ללא טיפול עומדת על 40% בתוך חצי שנה מהאבחנה. [[שחמת]] תתפתח ב-40% מהנותרים.
 
  
−
==הריון ודלקת אוטואימונית של כבד==
+
== דגלים אדומים ==
−
 
−
רב המחקרים מורים שהריון ותרופות לדלקת כבדית אוטואימונית נסבלים היטב על ידי האם והילוד. הסכנה העיקרית היא [[לידה מוקדמת]]. הסיכון להפלה ולידת מת גבוה מאשר בהריון רגיל אך לא יותר מאשר בכל הריון אחר במחלה כרונית. מומלץ ייעוץ לפני הריון תוך ניסיון להפסיק [[אזתיופרין|אימורן]]. אימורן מוגדרת לפי ה-FDA כתרופה מקבוצה D. היא נמצאה קשורה למלפורמציות בעכברי מעבדה. אין דיווחים על טרטוגניות בנשים הרות שקיבלו אימורן. לא נמצאו גם דיווחים לגבי השפעות שליליות של אימורן בנשים מיניקות. למרות זאת כיוון שאין מחקרים מבוקרים על השפעת אימורן בנשים הרות ההמלצה היא להפסיק במידת האפשר. דלקת אוטואימונית יכולה להשתפר במהלך הריון עד כדי הורדה משמעותית במינוני הטיפול התרופתי. החמרות מדווחות לאחר הלידה בשעורים של 12-86%.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==  
 
==ביבליוגרפיה==  
 
<blockquote>  
 
<blockquote>  
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
−
 
+
{{הערות שוליים}}
−
#Edward L. Krawitt, M.D. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med 2006; 354:54-66
 
−
#AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and management of autoimmune hepatitis
 
−
#Buchel E, Van Steenbergen W, Nevens F, Fevery J. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery. Am J Gastroenterol 2002; 97:3160-3165
 
 
</div>
 
</div>
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
  
−
{{ייחוס|ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}
+
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יולי 2013, גיליון מס' 176, מדיקל מדיה'''</center>
 +
{{ייחוס|ד"ר מתי שנל - יחידת הכבד המכון למחלות מערכת העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי}}
 +
 
  
−
{{רישיון cc}}
 
  
 
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
 
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
 
[[קטגוריה:פנימית]]
 
[[קטגוריה:פנימית]]
−
[[קטגוריה:הדסה|*, דלקתכבד]]
 
−
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]
 

גרסה אחרונה מ־08:27, 25 באוגוסט 2015


דלקת כבד אוטואימונית
Autoimmune hepatitis
ICD-10 Chapter K 75.4
ICD-9 571.42
MeSH D019693
יוצר הערך ד"ר מתי שנל
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס

דלקת כבד אוטואימונית (Autoimmune hepatitis) היא תהליך דלקתי כרוני הפוגע בכבד. המחלה עשויה להופיע בכל גיל ומתאפיינת בהפרעה באנזימי כבד, נוכחות נוגדנים עצמיים, גמא-גלובולינים (Gamma globulin) גבוהים ודלקת, נמק, פיברוזיס (Fibrosis) או שחמת בביופסיה. דיווחים ראשונים על המחלה בספרות הרפואית מופיעים משנת 1942‏[1], ולאורך השנים כונתה המחלה בשמות שונים כגון דלקת כבד כרונית היפרגאמאגלובלינמית (Chronic hepatitis hypergammaglobulinemia) והפטיטיס לופואידית (Lupoid hepatitis), עד שלבסוף בשנות השישים התקבע השם דלקת כבד אוטואימונית[2].

המחלה יכולה להופיע ככשל כבדי חריף או כהתפתחות שחמת לאחר מחלה ממושכת. היה מקובל להתייחס למחלה כבעלת פרוגנוזה טובה תחת טיפול, אולם דיווחים מתחילת המאה ה-21, מצביעים על תמותה מוגברת בהשוואה לאוכלוסייה בריאה מבחינת גיל ומין[3].

אפידמיולוגיה

שיעור ההיארעות של דלקת כבד אוטואימונית הוא כ-1-2/100,000‏[4],[5] והיא שכיחה יותר בנשים צעירות (3.6:1)‏[6],[7].

נהוג לחלק את דלקת הכבד האוטואימונית לתתי סוגים על סמך המהלך קליני ונוגדנים עצמיים שונים. סוג 1 הוא תת הסוג השכיח יותר ומייצג כ-80% מהחולים. הוא מופיע ב-75% מהמקרים בנשים[8] ויכול להופיע בכל גיל. בקבוצה זו הנוגדנים השכיחים הם - ANA ‏(Anti-Nuclear Antibodies) ו-ASMA‏ (Anti Smooth Muscle Antibodies). המהלך הקליני עשוי לנוע בין מחלה קלה שאינה דורשת טיפול ועד שחמת מתקדמת. התגובה לטיפול היא לרוב טובה ובחלק מהחולים אפשר להפסיק את הטיפול לאחר הגעה לרמיסיה (Remission)[9],[10].

סוג 2 מופיע בנשים צעירות באופן כמעט בלעדי. הנוגדן השכיח בתת-סוג זה הוא Anti LKM1‏ (Anti liver Kidney microsomal). ההסתמנות הקלינית לרוב סוערת יותר מסוג 1 עם פגיעה היסטולוגית מתקדמת יותר. הפרוגנוזה במחלה זו טובה פחות, יש שיעורי תגובה נמוכים יותר לטיפול וצורך בטיפול ממושך עם סבירות גבוהה להתלקחויות[11],[12].

קיימים סוגים נוספים של המחלה ובהם חפיפה למחלות אוטואימוניות אחרות בכבד כגון חפיפה עם צמקת מרתית ראשונית (PBC, Primary biliary cirrhosis), דלקת אוטואימונית בכבד מושתל ופגיעה אידיוסינקראטית (Idiosyncrasy) מתרופות[13].

אטיולוגיה

לא ידוע מה הגורם לדלקת כבד אוטואימונית אולם מקובל לחשוב כי בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות מדובר בשילוב של חשיפה לגורמים סביבתיים וכשל של מערכת החיסון לפתח סבילות לאנטיגנים עצמיים בחולים עם נטייה גנטית לכך. התגובה האוטואימונית במחלה זו ספציפית לכבד.

הכבד הוא חלק מהמערכת הלימפטית ואפשר למצוא לימפוציטים (Lymphocytes) רבים במרווחים הפורטליים ובתוך הפרנכימה של כבד בריא. דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה דלקתית המערבת תאי T, תאי B וציטוקינים (Cytokines). תאי כבד המבודדים מחולים במחלה זו מכוסים באימונוגלובלינים (Immunoglobulin) וחשופים לנזק ציטוטוקסי (Cytotoxic) מתאי מערכת החיסון המבטאים רצפטור Fc[14].

Anti LKM1 המאפיין את תת הסוג השני של המחלה מכוון כנגד האנזים CYP2D6. השריית ביטוי של גן זה על ידי הדבקת עכברים באמצעות וירוס או פלסמיד מביאה להתפתחות פנוטיפ של מחלה אוטואימונית ולייצור נוגדנים עצמיים, עלייה באנזימי כבד ושינויים היסטולוגיים מתאימים[15],[16]. בחולי דלקת כבד אוטואימונית נמצאו בדם עד פי 10 יותר תאי T ספציפיים לכבד בהשוואה לאוכלוסייה בריאה[17].

תפקידם של תאי T רגולטוריים הוא לווסת את התגובה הדלקתית. בחולי דלקת כבד אוטואימונית מרכיב זה נפגע על ידי ירידה במספר תאי הרגולטורים מחד גיסא ותפקוד לקוי שלהם מאידך גיסא. מחקרים הראו שמספר התאים הרגולטוריים נמצא ביחס הפוך לטיטר Anti LKM1 ו-Anti SLA ‏(Anti Solubale Liver Antigen) ובזמן רמיסיה מספרם עולה, אם כי אינו מגיע לטווח התקין[18].

דלקת כבד אוטואימונית קשורה בגנים רבים. הנחקרים ביותר הם גנים ממשפחת HLA הנמצאים על כרומוזום 6. אללים ספציפיים שכיחים יותר בקרב קבוצות אתניות שונות ואף בשני תת-הסוגים של המחלה[19],[20].

קליניקה

ההתבטאות הקלינית של דלקת כבד אוטואימונית נעה על פני ספקטרום רחב. רבע עד שליש מהחולים יתייצגו עם הפרעה א-תסמינית באנזימי כבד. לעומתם, בעד 40% מהחולים תתבטא המחלה במהלך חריף יותר[21]. דלקת סוערת עם צהבת עמוקה ומהלך קליני מהיר וקשה יופיעו במיעוט מהמקרים. שחמת על סיבוכיה או פיברוזיס מתקדם יופיעו בחולים מבוגרים יותר ומייצגים לרוב מחלה תת-קלינית ממושכת.

התסמינים השכיחים אינם ספציפיים וכוללים חולשה, תשישות, עייפות, כאבי פרקים, גרד, בחילה, כאבי בטן וירידה בתיאבון. מרבית החולים יפתחו לבסוף תסמינים של מחלת כבד כרונית ושחמת כולל דימום מדליות, מיימת ואנצפלופתיה. ממצאים בבדיקה גופנית עשויים להיות דלים בשלביה הראשונים של המחלה. בהמשך עשויים להופיע ממצאים המאפיינים מחלת כבד כרונית - אודם בכפות הידיים, סימני גרד, הגדלת טחול, צהבת ומיימת. מהלך המחלה איטי אך כמחצית מהחולים הלא מטופלים יפתחו שחמת תוך 15 שנים.

רמז לאבחנה של דלקת כבד אוטואימונית עשוי להיות אבחנה קודמת של מחלה אוטואימונית אחרת. מחלות אוטואימוניות אחרות מלוות בדלקת כבד אוטואימונית בעד כ-20% מהחולים[22]. עם מחלות אלו נמנות דלקת בלוטת התריס על שם השימוטו, סוכרת מסוג 1, דלקת מפרקים ראומטואידית, זאבת (Lupus), מחלת מעי דלקתית וצליאק[23],[24]. דלקת כבד אוטואימונית עשויה להתגלות לראשונה במהלך היריון ובתקופה שלאחר הלידה[25].

אבחנה

התסמינים הלא ספצפיים והממצאים הדלים בבדיקה גופנית מקשים לבסס אבחנה קלינית. מסיבה זו עיקר האבחנה מבוסס על ממצאים מעבדתיים, היסטולוגיים ושלילת מחלות כבד כרוניות אחרות.

  • מעבדה
ההפרעה האופיינית היא הפטוצלולרית וכרוכה בעלייה בעיקר ב-AST ‏(Aspartate transaminase) וב-ALT ‏(Alanine transaminase). טווח הערכים רחב ונע בין עלייה קלה בלבד מהנורמה ועד ערכים של פי מאות מהנורמה. העלייה לרוב תהיה נמוכה מ-500 יחידות בין לאומיות. עליית בילירובין (Bilirubin) או Alkaline phosphatase עשויות להיות חלק מהתמונה המעבדתית אך מחייבות שלילת אטיולוגיה אחרת או סינדרום חופף של דלקת כבד אוטואימונית עם צמקת מרתית ראשונית או דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis)[26].
נוגדנים עצמיים עוזרים באבחנת דלקת כבד אוטואימונית ובחלוקה לתת-הסוגים השונים. הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג הראשון והשכיח יותר הם ANA ו-ASMA, רמה מעל ל-1:80 נחשבת לחיובית[27]. הנוגדנים הספציפיים ביותר לתת-הסוג הראשון הם Anti SLA ונוכחותם בעלת ערך פרוגנוסטי שלילי ומנבאת התלקחויות לאחר הפסקת טיפול[28]. נוגדן ANCA‏p ‏(Perinuclear Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) אטיפי יכול גם הוא לעזור באבחנת דלקת כבד אוטואימונית מתת-הסוג הראשון אולם לרוב לא יופיע כנוגדן יחיד[29]. נוגדנים מסוג Anti Actin הם בעלי רגישות נמוכה אך סגוליות גבוהה לתת-הסוג הראשון. הם אינם נמצאים בשימוש קליני נרחב.
הנוגדנים השכיחים בתת-הסוג השני הם Anti LKM 1 ו-1 Anti LiverCytosole. הראשון מכוון לאנזים CYP2D6 ועשוי להופיע גם בזיהום כרוני בנגיף HCV ‏(Hepatitis C Virus). הנוגדן השני מזהה אנזים מטבולי ייחודי לכבד בשם Formiminotransferase Cyclodeaminase ורמתו משתנה בהתאם לפעילות המחלה[30]. למרות ריבוי הנוגדנים המפורט, מעריכים כי עד 15% מהחולים המאובחנים עם דלקת כבד אוטואימונית אינם מבטאים נוגדים עצמיים בזמן האבחנה. ממצא מעבדתי נוסף האופייני לדלקת כבד אוטואימונית הוא ערכי גמא-גלובולינים גבוהים, זהו ממצא לא ספציפי.
  • ביופסיה
המראה ההיסטולוגי של דלקת כבד אוטואימונית הוא של דלקת כבד כרונית. אמנם קיימים שינויים היסטולוגיים אופיינים למחלה זו אולם שינויים אלו אינם ספציפיים ובלעדיים. המאפיין השכיח ביותר הוא הסננה של המרווח הפורטלי על ידי לימפוציטים, תאי פלזמה ואאוזינופילים וחדירה של התסנין הדלקתי את שכבת ההפטוציטים ההיקפית - Interface Hepatitis. ממצא אופייני נוסף הוא ה"צברים" (Rosette) - כמה תאי כבד סביב צינורית מרכזית יוצרים תהליך דלקתי. בהסתמנויות קליניות סוערות ימצא לרוב מרכיב בולט של נמק. היקף הפיברוזיס, חדירת התהליך הדלקתי ואף נמק מצביעים על חומרת המחלה. נוכחות נמק רב אונתי מנבאת התקדמות לשחמת בעד 82% מהמקרים ושיעור תמותה תוך חמש שנים של 45%‏[31].
  • הדמיה
אין בדיקת הדמיה המאשרת את האבחנה של דלקת כבד אוטואימונית. אפשר להיעזר בבדיקת אולטרסאונד על מנת להעריך שחמת וסמני יתר לחץ דם פורטלי. בחולי מחלות מעי דלקתיות עם הפרעה באנזימי כבד ובחולים עם הפרעה משולבת באנזימי כבד יש מקום להדמיית דרכי מרה עם MRCP ‏(Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) לשלילת דלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה או סינדרום חופף בין דלקת כבד אוטואימונית לדלקת צלקתית ראשונית של דרכי המרה.

שיטות ניקוד

אבחנה של דלקת אוטואימונית עשויה להיות קשה ולהתבסס על ממצאים משולבים רבים. קושי זה הביא לפיתוח שיטות נקוד המסייעות לאבחן דלקת כבד אוטואימונית. השיטה המורחבת הוצעה ב-1993‏[32] ועודכנה ב-1999‏[27]. השיטה כוללת מאפיינים מעבדתיים, דמוגרפיים, גנטיים, היסטולוגיים ואת התגובה לטיפול והתלקחות חוזרת לאחר הפסקתו. שיטה זו מסורבלת יותר ומתאימה בעיקר למקרים מורכבים וכחלק מתכנון מחקרים קליניים.

שיטה פשוטה יותר (טבלה 1) פורסמה ב-2008‏[33] וכוללת ארבעה קריטריונים בלבד: נוגדנים עצמיים, רמת IgG מוגברת, שלילת זיהום ויראלי כרוני וממצאים בביופסיה. לשיטת ניקוד זו רגישות של 85% בלבד בהשוואה לשיטה המורחבת שהיא בעלת רגישות של כ-100%, אולם לשיטה המקוצרת סגוליות של 99% לעומת 93% של השיטה המורחבת[34]. השיטה המקוצרת אינה יעילה במקרים לא שגרתיים כגון מחלה בגברים, התייצגות קלינית חריפה והיעדר נוגדנים. במקרים מיוחדים אלה רבע עד מחצית מהחולים יאובחנו רק אם ייעשה שימוש בשיטת הניקוד המורחבת[35].

Autoimmune hepatitis1.png

טיפול

Autoimmune hepatitis2.png

דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה כרונית הניתנת לטיפול במרבית המקרים בסטרואידים או במשלב של סטרואידים ו-Imuran ‏(Azathioprine). התגובה הקלינית, מעבדתית והיסטולוגית לרוב טובה. שיעורי השרידות ל-20-10 שנים של חולים שלא פיתחו שחמת ובהם הייתה תגובה טובה לטיפול דומים לאוכלוסייה הכללית[31]. ניתוח נתונים רטרוספקטיבי הראה כי בחולים א-תסמיניים עם דלקת קלה אפשר להסתפק במעקב צמוד בלבד[36]. חולים שפיתחו שחמת אך בביופסיה לא קיים מרכיב דלקתי אינם צפויים להגיב לטיפול נוגד דלקת, ובקרב אוכלוסייה זו יש לשקול גישה טיפולית שונה כגון הכנה להשתלת כבד. עם זאת, חולי שחמת מפוצה ואף שחמת לא מאוזנת שבהם קיים מרכיב דלקתי פעיל בביופסיה צפויים להגיב לטיפול המקובל ולהשיג אחוזי שרידות של 90% ל-10 שנים[37].

האתגרים הטיפוליים בדלקת כבד אוטואימונית רבים וכוללים את ההחלטה על מועד התחלת הטיפול ועל מועד הפסקתו והמשלב התרופתי; התאמת טיפול לאוכלוסיות מיוחדות כגון נשים בהיריון וחולי שחמת; טיפול בתופעות לוואי מהתרופות; כיצד לטפל בהתלקחויות והחלטה על הצורך בהשתלה.

החברה האמריקאית לחקר הכבד פרסמה קווים מנחים לטיפול בדלקת כבד אוטואימונית[21].

הטיפול המקובל כולל Prednisone בלבד [מנה של 60 מיליגרם (מ"ג) ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 20 מ"ג ליום] או שילוב של Prednisone ‏(30 מ"ג ליום עם ירידה לאורך חודש למינון של 10 מ"ג) ו-Imuran (מינון קבוע של 50 מ"ג)[21]. שני הטיפולים דומים ביעילותם והשוני העיקרי הוא בתופעות הלוואי. לרוב ננסה להימנע משימוש ב-Imuran בנשים בהיריון ובאלו המתכננות להרות בזמן הקרוב, בחולים עם ממאירות פעילה ובמטופלים עם סמנים לדיכוי מוח עצם או חסר של אנזים TPMT ‏(Thiomethylpurinetransferase)‏. בחולים עם סוכרת לא מאוזנת, יתר לחץ דם קשה לשליטה, אוסטאופורזיס וכדומה נעשה מאמץ לצמצם את השימוש בסטרואידים.

השיפור הקליני והמעבדתי הוא לרוב מהיר, אולם השיפור ההיסטולוגי מפגר אחריהם וצפוי להופיע רק לאחר 3-8 חודשים. משך הטיפול הוא לפחות שנתיים. אפשר לשקול הפסקת טיפול ברמיסיה מלאה, עמידות מלאה/חלקית או תופעות לוואי קשות.

שימוש ממושך בסטרואידים עשוי לגרום לעלייה במשקל, אקנה, "פני ירח" (Moon face), גלאוקומה, קטרקט, כיב פפטי, שברים אוסטיאופורוטיים ויציאה מאיזון של סוכרת ויתר לחץ דם. תופעות לוואי אלו יביאו להפסקת הטיפול בעד 13% מהמטופלים.

בשנים האחרונות נכנס לשימוש גם Budesonide, סטרואיד העובר מטבוליזם של 90% בעת המעבר הראשון בכבד ולכן פרופיל תופעות לוואי הסיסטמיות נוח יותר בהשוואה ל-Prednisone. במחקר קליני כפול-סמיות שנכללו בו יותר מ-200 חולי דלקת כבד אוטואימונית, שילוב של Budesonide ‏(3 מ"ג, 3 פעמים ביום) עם Imuran נמצא כיעיל יותר מהטיפול המקובל ב-Prednisone ו-Imuran מבחינת שיעורי התגובה ותופעות הלוואי[38],[39]. עם זאת ה-Budesonide לא היה יעיל כתחליף בחולים שלא הגיבו לטיפול ראשוני או בחולים התלויים בסטרואידים. יש לזכור שבחולים שחמתיים עם דלף מהמערכת הפורטלית לסיסטמית עלולות להתפתח תופעות לוואי סיסטמיות גם תחת טיפול ב-Budesonide. בחולי שחמת שטופלו ב-Budesonide נצפתה עלייה בשכיחות קריש בווריד הפורטלי ואף קיימת אזהרה לשימוש ב-Budesonide בחולי שחמת[38],[40].

Budesonide מהווה חלופה טובה ל-Prednisone בעיקר בחולים עם התוויות נגד חלקיות לטיפול.

בעת ירידה בטיפול או אחרי השריית רמיסה המחלה יכולה להתלקח. התלקחויות של המחלה יתבטאו בעלייה ניכרת באנזימי כבד. התלקחויות תופענה ב-50-86% מהמחולים, ובכמחצית מהחולים בחצי שנה הראשונה לאחר הפסקת הטיפול. ביתר החולים עשויה ההתלקחות להופיע גם לאחר רמיסיה ממושכת[41]. מסיבה זו מומלץ המשך מעקב במסגרת מרפאת כבד לכל החיים. התלקחויות תטופלנה באופן דומה במשלב של סטרואידים ו-Imuran אך בתום הקורס הטיפולי מומלץ על המשך טיפול באחת מהתרופות בלבד. אפשר לשקול ניסיון גמילה חוזר מהתרופות לאחר ההתלקחות הראשונה, אולם במטופלים שבהם הייתה התלקחות נוספת מומלץ המשך טיפול כרוני. התלקחויות מרובות (מעל שתי התלקחויות בשנה) הן סימן פרוגנוסטי רע.

לחולים אשר פיתחו אי סבילות לטיפול המקובל, היעדר תגובה מספקת לטיפול ובאלו שפיתחו שחמת על סיבוכיה, אפשר להציע השתלת כבד[42],[43],[44],[45]. דלקת כבד אוטואימונית היא ההתוויה להשתלת כבד ב-4-6% מהשתלות הכבד בעולם המערבי.

MELD הוא מודל מתמטי להערכת שרידות של חולי שחמת. המודל עושה שימוש בערכי בילירובין, INR וקריאטנין (Creatinine). טיפול תרופתי מקובל בפרדניזון ו-Imuran צפוי להיכשל ב-97% מחולי דלקת כבד אוטואימונית עבורם מחושבים ערכי MELD גדולים מ-12 בעת האבחנה. כשל טיפולי בחולים אלו הוגדר כהמשך עליית AST או בילירובין תחת טיפול[46]. חולים אלו צפויים להזדקק לטיפול ממושך או להשתלת כבד. שיעורי השרידות ל-5 ול-10 שנים לאחר השתלת כבד הם 80-90% ו-75% בהתאמה. התלקחות של מחלה אוטואימונית בכבד המושתל שכיחה וצפויה ב-42%. הטיפול במקרים של חזרת המחלה בשתל יבוצע לרוב על ידי התאמת הטיפול נוגד הדחייה. באופן מפתיע עשויה להופיע דלקת כבד אוטואימונית בכבד המושתל גם בחולים שעברו השתלה באינדיקציה אחרת.

טיפולים חדשים

במקרים שבהם הטיפול המקובל כשל בשל תופעות לוואי או היעדר יעילות מספקת יש לשקול תרופות אחרות. Myfortic‏ (Mycophenolic acid) משמשת למניעת דחייה לאחר השתלת איברים ולטיפול במחלות אוטואימניות נוספות כגון זאבת. מנגנון הפעולה הוא דרך עיכוב יצור פורינים (Purines) בלימפוציטים. משלב של Prednisone ו-Myfortic הוכח כיעיל ב-39-84% מהחולים שנכשלו בטיפול קודם, אולם השימוש מוגבל עקב תופעות לוואי[47],[48].

Ciclosporin מעכב קלצינוירין (Calcineurin) ומפריע בשפעול תאי T במנגנון תלוי 2-IL. גם תרופה זו משמשת למניעת דחייה ולטיפול במחלות דלקתיות כגון פסוריאזיס ודלקת כיבית של המעי. קיימים דיווחים על יעילות של טיפול משולב ב-Prednisone ו-Ciclosporin בחולים שבהם לא הושגה רמיסיה בטיפול סטנדרטי[49]. Tacrolimus מעכב קלצינוירין נוסף, עשוי להוות אפשרות טיפולית נוספת, אולם נבדק בחולים מועטים בלבד[50].

Ursodeoxycholic acid משנה את מסיסות מלחי המרה ומשמשת לטיפול צמקת מרתית ראשונית. תרופה זו לא נמצאה יעילה בטיפול בדלקת כבד אוטואימונית[51].

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Reuben, A., A sheep in wolf's clothing. Hepatology, 2003. 386: p. 1596-601.
  2. ↑ Mackay, I.R., S. Weiden, and J. Hasker, Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci, 1965. 1242: p. 767-80.
  3. ↑ Ngu, J.H., et al., Mortality and the risk of malignancy in autoimmune liver diseases: a population-based study in Canterbury, New Zealand. Hepatology, 2012. 552: p. 522-9.
  4. ↑ Boberg, K.M., et al., Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol, 1998. 331: p. 99-103.
  5. ↑ Werner, M., et al., Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol, 2008. 43(10): p. 1232-40.
  6. ↑ Al-Chalabi, T., et al., Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol, 2008. 481: p. 140-7.
  7. ↑ Czaja, A.J. and P.T. Donaldson, Gendereffects and synergisms with histocompatibility leukocyte antigens in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol, 2002. 978: p. 2051-7.
  8. ↑ Krawitt, E.L., Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006. 3541: p. 54-66.
  9. ↑ Manns, M.P. and D. Vergani, Autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis, 2009. 293: p. 239-40.
  10. ↑ Vergani, D., et al., Autoimmune hepatitis. Semin Immunopathol, 2009. 313: p. 421-35.
  11. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  12. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
  13. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13
  14. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
  15. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
  16. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
  17. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
  18. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
  19. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19
  20. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20
  21. ↑ 21.0 21.1 21.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21
  22. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22
  23. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23
  24. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24
  25. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25
  26. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26
  27. ↑ 27.0 27.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27
  28. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28
  29. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה29
  30. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה30
  31. ↑ 31.0 31.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה31
  32. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה32
  33. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה33
  34. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה34
  35. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה35
  36. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה36
  37. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה37
  38. ↑ 38.0 38.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה38
  39. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה39
  40. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה40
  41. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה41
  42. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה42
  43. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה43
  44. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה44
  45. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה45
  46. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה46
  47. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה47
  48. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה48
  49. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה49
  50. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה50
  51. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה51


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יולי 2013, גיליון מס' 176, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מתי שנל - יחידת הכבד המכון למחלות מערכת העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי