לימפומה על שם הודג'קין - טיפול באדסטריס בחולים עם הישנות לאחר השתלת מח עצם - Hodgkin's lymphoma - Adcetris for treatment of patients with relapse after bone marrow transplant

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

ימפומה על שם הודג'קין - טיפול באדסטריס בחולים עם הישנות לאחר השתלת מח עצם
Hodgkin's lymphoma - Adcetris for treatment of patients with relapse after bone marrow transplant
יוצר הערך	ד"ר מירב קדמי

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה

לימפומה מסוג הודג'קין היא מחלה נדירה המהווה כ-15% מכלל מקרי הלימפומה.

התא האופייני למחלה הוא תא ריד-סטרנברג (Reed-sternberg). מדובר בגידול של לימפוציטים מסוג B, המבטאים לרוב אנטיגן בשם CD30 על פני הממברנה בנוסף לאנטיגנים נוספים. המחלה מאופיינת במיעוט יחסי של תאי גידול וריבוי תאי דלקת באזור הגידול. המחלה נחלקת למספר תתי סוגים כשהשכיח ביותר הוא Nodular Sclerosis.

יש שני שיאים להופעה המחלה:

• האחד בעשור השלישי לחיים
• השני בעשור השמיני

מופע קליני אופייני בצעירים הוא מחלה גושית במיצר. לעיתים נדירות יותר המחלה מופיעה בשלבים מתקדמים יותר עם בלוטות מעל ומתחת לסרעפת ובאתרים חוץ נודליים.

כ-80%-90% מהחולים עם לימפומה מסוג הודג'קין (HL) בשלבים מוקדמים (I-II) יחלימו ממחלתם עם טיפול במשלב כימותרפי וקרינתי סטנדרטי (ABVD - ‏ adriamycin, bleomycin vinblastine dacarbazine). במקרים של מחלה מפושטת באבחנה (שלב III-1V) שיעורי הריפוי עם פרוטוקולים כגון ABVD נמוך יותר ועומד על 60%-66%. טיפולים כימותרפיים אינטנסיביים כגון Escalated BEACOPP הניתנים לעיתים כמקרים של מחלה מתקדמת משיגים שעורי ריפוי של מעל 80%, אך כרוכים ברעילות ניכרת, הן מיידית והן מאוחרת.

במקרים בהם המחלה לא הגיבה לטיפול ראשוני או, לחילופין, חזרה למרות הטיפול שניתן, עדיין ניתן להציל כשליש עד מחציה מהחולים על ידי טיפול כימותרפי מקו שני(פרוטוקולים שונים המבוססים בד׳יכ על פלטינום או גמזר) ולאחריו השתלת מח עצם עצמיתג. חולים שנשנו לאחר פחות משנה מאז הטיפול, כאלו שהיו עמידים מלכתחילה לטיפול ובאלו שנשנו עם מחלה בשלב 111-1V או מחלה חוץ נודלית, נחשבים בעלי סיכון גבוה וסיכויי ההצלחה בטיפול קו שני אצלם נמוכה5. כחולים שמחלתם התקדמה או חזרה לאחר טיפול קו שני, או בחולים קשישים שלא יכולים לעמוד בטיפול אינטנסיבי שכולל השתלה עצמית, הטיפול המוצע הוא פליאטיבי. הישרדותם של חולים באלו פחותה לרוב משנתיים.

בשנת 2011 אישר מנהל המזס והתרופות האמריקאי (FDA), בהליך מזורז, טיפול חדשני בנוגדן נושא כימותרפיה לטיפול בחולי HL שנשנו לאחר השתלה עצמית או בחולים שאינם מועמדים להשתלה עצמית - ברנטוקסימב ודוטין (Adcetris /(BV. האישור התבסס על נתונים של מחקר מפאזה שנייה שהדגים הגובה טובה ב-75% מהחולים, באשר 34% מהם הגיבו בתגובה מלאה. הטיפול ניתן אחת ל-3 שבועות במינון של 1.8 מ׳׳ג/ק״ג(4.5). מבנה, פעילות ותופעות לוואי של ברנטוקסימב ודוטין (BV) ברנטוקסימב ודוטין הוא דוגמא לתרופה המשלבת נוגדן עם כימותרפיה. תפקידו של הנוגדן לשאת אה התרופה הכימותרפית אל תאי המטרה, במקרה שלנו לתאים הנושאים CD30, תאי ריד-סטרנברג. CD30 הוא חלבון טרנס ממברנלי ממשפחת TNF Receptors-n. הוא מבוטא על תאי T ו-8 משופעלים אך לא נייחים. ביטדו ברקמות בריאות הוא מינימלי ובתאי גידול ביטויו מוגבר, כך שהוא מהווה מטרה טובה לטיפול. הפעלת ה-30ס0 באמצעות ליגנד מביאה לטרימריזציה שלו ויכולה להביא לתופעות שונות, ביניהן גם שגשוג ופרוליפרציה של תאים או אפופטוזיס(בתלות במולקולות הקוסטימולטריות). נסיונות קודמים לשפעל את האנטיגן עם נוגדן בלבד (שאינו נושא כימותרפיה) הקרוי 30-SGN לא צלחו. התרופה SGN-35) BV) שפותחה כהמשך SGN-30-V מכילה 3 מרכיבים: נוגדן מסוג 1GG1, חלקו אנושי וחלקו עכברי, מונומתיל - אאוריסטטין MMAE) E) - מולקולה של אנטי-טובולין, ומחבר (לינקר) - המקשר קוולנטית בין הנוגדן לבין 6 עד 8 מולקולות של MMAE, ונחתך על ידי פרוטאזה (איור 1). הניגזץ הנושא את המולקולות MMAE-n לתאי ההודגיקץ (החיוביים, כאמור, ל-30ם0) פועל במספר מנגטנים: ראשית, ככל הנראה, עצם הקישור של הנוגדן לרצפרטור מעביר מסר אפופטוטי לגרעין, שכמובן מסייע לפעילות של התרופה הכימותרפיה. שנית, הקומפלקס אנטיגן נוגדן עובר אנדוציטודם ומתאחה עם הליזוזומים, התתפה MMAE משתחררת ומונעת אח פעילותם של מיקרוטובולי הדרושים בתהליך התקין של חלקות התא. במו כן התרופה מופרשת מהתא למיקרו-םביבה של הגידול (התאים התומכים בגידול) ומונעת גם את התרבותם ואת האפקט התומך שיש להם על תאי הגידול6. הטיפול Bv-a ניתן באופן אמבולטורי אחת ל-3 שבועות במינון של 1.8 מ״ג/ק״ג. תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הן הגובה אלרגית, נוירופתיה פריפירית(תופעת לוואי מוכרת של אנטי-טובולין), עייפות, תופעות גסטרואינטסטינליות, UT1, חום וכמו כן ירידה בספירות. ככלל זוהי תרופה שנסבלת היטב ומרבית המטופלים לא מהקשים לקבל אותה. למידע בטיחותי מלא, ניתן לעיין בעלון לרופא כפי שאושר ע״י משרד הבריאות10. מתקדים קליניים והתוויות בסל התרופות לברנטוקסימב ודוטין התרופה BV רשומה כיום בארץ וכלולה בסל התרופות למטופלים עם HL שכשלו קו טיפולי שני לאחר השתלה עצמית או מטופלים שאינם מועמדים להשתלה עצמית כקו שלישי, בהתאם למחקר פאזה שניה שפורסם ב-2013־. יש לציין שהטיפול מאושר גם כטיפול קו שני בחולים עם Anaplastic T cell lymphoma, מחלה נדירה המבטאת CD30 שגם בה הוכחה יעילות ניכרת של הטיפול במחקר פאזה שניה7. הטיפול ניתן למשך 16 מחזורים לכל היותר (כשנה של טיפול) אחה ל-3 שבועות. לעיתים בחולים צעירים הטיפול בתרופה משמש כגשר להשתלה אלוגנאית. החולה מטופל במספר מצומצם של מחזורי טיפול,־־3, ואם השיג תגובה טובה על פי הדמיה ויש הורם מח עצם ומין ניתן להפנותו להשתלח מח עצם אלוגנאית*. מחקר ETHERA-H שפורסם במרץ 2015 בעיתון The Lancet הוא מחקר פרוםפקטיבי, רנדומלי ועיוור שבדק את השפעתו של טיפול קונסולידציה (מיצוק) BV-n מול פלצבו בחולים עם HL מיד לאחר השתלה עצמית. המחקר עסק אך ורק במטופלים המצויים בסיכון גבוה לחזרה המחלה לאחר ההשתלה,. במחקר זה השתתפו 329 חולי HL מ-78 מרכזים רפואיים בארה״ב ואירופה. החולים קיבלו אה הטיפול לאחר השתלת מח עצם עצמית ובתנאי שהיה להם לפחות גורם סיכון אחד מן הבאים: עמידות ראשונית לטיפול כימותרפי, הישנות לאחר פחות משנה מסוף טיפול או הישנות עם מעורבות חוץ נודליח. החולים חולקו

באופן רנדומלי ועיוור לזרוע של 16 BV מחזורים או פלצבו ביחס של 1:1. סה׳׳כ עברו 329 חולים רבדומיזציה, 164 לפלצבו ו-165 $-BV. המטרה של המחקר הייחה להראות שיפור משמעותי 1-PFS (Progression Free Survival) בזרוע של ^BV לעומת פלצבו. זמן זה הוגדר כזמן מהרנדומיזציה לתיעוד ראשון של התקדמות המחלה או מוות מכל סיבה. לאחר זמן מעקב חציוני של 30 חודשים נמצא שיפור ניכר ומשמעותי סטטיסטית של ^PFS בקבוצה שקיבלה BV לעומת פלצבו של כ-43% (איור 2). ^PFS החציוני היה 42.9 חודשים בקבוצת BV-H לעומת 24.1 חודשים בקבוצת הפלצבו, HR של 0.57 (0.40-0.81, 0.001=p>, בלומר הפחתה של 43% בסיכון להישנות המחלה. לא נמצא הבדל בץ הקבוצות בהשרדות הכללית(9(Overall survival - OS. בכנס ^13-ICML שנערך לאחרונה בלוגנו שוויץ, עודכנו עוד מספר תוצאות ממחקר זה. נעשתה אנליזה נפרדת מתוך מחקר זה של הקבוצה עם הפרוגנוזה הגרועה ביותר - חולים שהיו עמידים מלכתחילה לטיפול ראשוני. מדובר בקבוצה של חולים שמעולם לא היו ברמיסיה בשום שלב של הטיפול המהווה כ-60% מהאוכלוסיה המקורית שעברה רנדומיזציה (329 חולים). גם בקבוצה זו הראו החוקרים שיפור ניכר בהישרדות בחולים שקיבלו BV לעומת חולים שקיבלו פלצבו: ^PFS בשנתיים השתפר מ-42% ל-60%. גם כאן לא נמצא הבדל ב-05. סיכום למרות היא לימפומה נדירה ובעלת פרוגנוזה טובה, ישנם מקרים של מטופלים עמידים לטיפול כימותרפי סטנדרטי או מקרים בהם המחלה נשנית למרות טיפול. כיון שלרוב מדובר במטופלים צעירים יש לשאוף לרפא את החולים גם כשמחלתם חזרה באמצעות כימותרפיה אגרסיבית והשתלת מח עצם עצמית. הישנות לאחר השתלה או עמידות ראשונית לטיפול כולל השתלה מהוות גורם פרוגנוםטי גרוע. בחולים עם הישנות לאחר השתלה, מהווה BV אפשרות טיפולית טובה ויעילה היכולה לעיתים