רפואה מותאמת אישית בחולים אונקולוגים - Personalized medicine in oncologic patients

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

רפואה מותאמת אישית בחולים אונקולוגים
Personalized medicine in oncologic patients
יוצר הערך	שם הרופא

עמוד 30, הערות לעורכים: ויקיזציה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן

פרופ׳ סלומון עןטמר היסטוריה של התפתחות הטיפול ה״מחויט״ I ן בסרטן מרוצפת באבני דרך מכוננות, I !שהובילו לפיתוח טיפולים משפרי איכות חיים ובמקרים של סרטן השד, סרטן הערמונית ולויקמיה כרונית, אף לשיפור תוחלת החיים: כך במקרה של טמוקסיפן, מעכבי ארומטז, פולבסטרן ותרופות אחרוה הפועלות ישירות כנגד הרצפטור לאסטרוגן, מקטינות את הסביבה ההורמונלית המהדלקת אה הגידול הסרטני, או מקטינות ישירות או בעקיפץ אה הסביבה האנדרוגניה בסרטן הערמונית (Enzulatamide). כך גם במקרה של לרקמיה מיאלואידיה כרונית, כשבריאן הדקר זיהה את ההפעלה הבלחי מבוקרת של האנזים טירוזין קינז BCR-AU כמנוע הצמיחה של התהליך הגידולי והתאים לו מעכב (אימטיניב מסלט) שהביא לשינוי מהותי במהלך המחלה ובתוחלת החיים הקשורה בה. גילוי הגנום האנושי והבנה מקומן של המוטציות התורשתיות (Germ line) והמוטציות הנרכשות (סומטיוח) בגידל, הביא עימו תקווה גדולה להכחדה מחלת הסרטן בעתיד הנראה לעץ. אחד מביטויי הציפייה מתגלם בריבוי השמות והתיאורים שניתנו למהלך היסטורי זה של טיפול על בסיס המידע הגנומי החדש: ,Personalized Medicine Precise Medicine, Molecular Targeted Therapy - כל ביטוי ודגשיו, תיאורים שהעצימו את תקוות המדענים, הקהילה הרפואית, חברות התרופות וכמובן המטופלים המשוועים למזור. העיתונות חגגה את האירוע בכתבות המבשרות אה סיום מגיפת מחלת הסרטן. אק, התובנה המדעית לבסיס המולקולרי של הגידול מתעצמת: ניתן כיום לרצף גנטית ולאתר מוטציות המשפעל־ת האי גידול, מונעות את פעילותן של תרופות המחויטות כנגד הגידול ומתפתחות או מובלטות תוך טיפל ״מחויט״.

הדרכים והמנגנונים שבהם מתפתחות עמידויות חדשות גלויים עתה יותר לעינינו. הגנטיקה התורשתית וריבוי מחלות ממאירות במשפחות, מציבות בפנינו אתגר נוסף: נשאי BRCA הם בעלי סיכץ יתר לפתח ממאירות של השד, שחלה, ערמונית, לבלב וממאירויות אחרוה, דבר הדורש התייחסות מתחרה לעומק הגידול מחד ולרוחב הסביבה (בני משפחתו של המטופל) מאידך. מעכבי oiaparib, Veiiparib) PARP) המונעים תיקון ^DNA בנשאיות BRCA נמצאו יעילים בחולות סרטן שחלות ומהווים פריצת דרך גם בחולים וכחולות עם ממאירויות אחרות הנגרמות עקב נשאוח גנטית של BRCA. היכולת הקיימת לרצף מולקולרית אה גנום הגידל הביאה לזיהוי של מוטציות 1־BRCA הגידולי גם אצל חולי סרטן שאינם נשאים. בחלק ממצבים אלה, מעכבי PARP יכולים להקטין את הגידול1. טרסטוזומב, ובהמשך תרופות חדשות נוספות הפועלות במנגנון דומה, שינו את פני הרפואה לחולות סרטן שד שביטאו ביתר 2-HER. תרופות מחויטות כנגד אמפליפיקציה זו, כשניתנות בטיפול מניעתי, משנות מהותית את סיכויי הריפוי בחולות אלה ומשלשות את משך ההישרדות במחלה זו כשהיא גרורהית. בניסיץ לשפר אה הטיפול המחויט בסרטן, נמצא לאחרונה שבב-10% מגידולי הקיבה קיים ביטוי יתר של 2-HER. גם בגידולים אלה טיפול מחויט כנגד 2-HER הביא לשיפור משמעותי בהישרדות. עם זאת, ידוע שקיימים גם גידולים במו סרטן ריאה ואחרים, שבהם קיים ביטוי יתר של 2-HER, אולם הטיפול כנגדו אינו מביא לתגובה. מנגנון פעולה חדש ומבטיח בחולות סרטן שד גרורתי עם רצפטורים חיוביים לאסטרוגן ופרוגסטרון הוא עיכוב של Cyclin-dependent kinase (4/6 (CDK ע״י מולקולה קטנה (Palbociclib)'. שילוב של מעכבים אלה עם תרופות הורמונליות מאט באופן משמעותי אה התקדמות הגידול, מה שעשוי להתבטא גם בהארכת משך ההישרדות. אחת התוכנות המרכזיות שהביא איתו המידע המולקולרי נוגעת ל״חציית הקורם״ בגידולים ראשוניים, ומבטלת במידת מה אה החפיסה המקובלת לעניין השיבוהו של המיקום האנטומי של הגידול. נמצא שלעיתים קיימים גם הבדלים משמעותיים בממצאים המולקולריים שבגידול כשהוא מופיע באזורים שונים של הגוף, וגם בין הגידול הראשוני לגרורותיו. דרך הריצוף המולקולרי, עומק הריצוף ומקור דגימות ^DNA (דם החולה, הגידול, גרורה) עשויים להתבטא בהוצאות שונות, להן השלכות שונות על חיוט הטיפול המתאים לחולה. אולם ראוי לציין: רובו של המידע המולקולרי הקיים היום, אינו בא לביטוי בחיוט הטיפול. דרכי הטיפול בסרטן הריאות התפתחו מאוד בעשור האחרץ עם זיהוי מוטציות גנטיות ברצפטור ^EGFR, אמפליפיקציה 1־ALK ומוטציות אחרות. חולים שלהם מוטציות אלה, המהורם ב-10%-15% מסך בל חולי סרטן ריאה שלא מסוג תאים קטנים (NSCLC), מרוויחים ממגוון הולך וגדל של תרופות כנגד המוטציה הראשונית, וביום קיימות תרופות הפועלות בנגד מוטציה נרכשת ^EGER (AZD9291, כנגד מוטציה 1־T790M-EGFR} ^ALK, שמאריכות משמעותיה אה תוחלת החיים. בזכות הסמן הביולוגי ניתן לאתר אח החולים להם סיבר גבוה להגיב לטיפול המחויט, ובכך למנוע מהם טיפול תרופתי אחר שיעילותו מוגבלת, על התחלואה הקשורה בכךנ. לאחרונה התווספו כלים מולקולריים אבחוניים ומנבאים לשאלת הסיכון לחזרת הסרטן ולשאלה

האם טיפול כימותרפי יקטץ אה הסיכון להישנות מחלת הסרטן. לדוגמא, נמצא שבסרטן שד מוקדם המבטא ביתר רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון ללא ביטוי ביתר של 2-HER, בדיקות מולקולריוה של הגידול מנבאות פרוגנוזה טובה ללא טיפול כימותרפי. מידע זה מאפשר לחסוך טפול כימותרפי מכשני שלישים מהנשים. מניעה טיפול על בסים אבחון מולקולרי מחויט, חוסכת, אם ק, בטיפול מיותר על התחלואה הפידת והנפשית הכרוכה בו, ומקטינה צריכת בריאות מיותרת.

התייחסות למאכסן

רפואה מותאמת אישית, או כפי שהיא נקראה לעתים: Personalized Medicine, מתרכזת למעשה בגידול ״האישי״, אך אינה מתייחסת אל ״המאכסן״, החולה. המאכסן הוא כמובן עולם ומלואו העומד גם בפני עצמו, וגם ביחס הישיר להתנהגות הגידול בסביבה בה הוא מוצא את עצמו. הדבר נכון מהפן הפידולגי הבריא, ובודאי שבקשר למערכת החיסונית של החולה, מחלותיו האחרות, תרופות שהוא נוטל, ההליכים נפשיים העוברים עליו, אמונתו, משפחתו וגורמי סביבה, חברה וכלכלה. קיימת ספרות נקודתית ענפה הנוגעת בכל אחת מנקודות אלו, אך טרם השכלנו לשקלל את המגוון הרב של המשתנים לתמונה אהודה. במסגרת הרפואה המותאמת אישית נובעת גם חשיבות רבה לטיפול התומך המחויט על פי צורכי החולה. במאמר פורץ דרך שבודק חולים עם סרטן ריאה גרורתי שקבלו טיפול כימותרפי מקובל, נמצאה הארכה חיים אצל אלו שזכו במקביל בטיפול תומך פרו אקטיבי המחויט על פי צרכיהם, לעומת חולים שלא זכו בו. שאלה מעניינת היא אם הארכת החיים נבעה מעצם הטיפול התומך המחויט, או מכך שבזכות הטיפול התומך המחויט ניתן היה לחסוך בטיפול כימותרפי לתחלואה הנובעת ממנו4.

הטיפול האעזומלוגי

הדיון במכלול הרפואה המותאמת אישית אינו שלם ללא התייחסות לטיפול האימונולוגי בסרטן שהופך להיות מרכזי בו: לחולים עם מלנומה הנושאת מוטציה 1־BRAF יותאם טיפול מחויט ומותאם אישית, אולם מחלתם של רוב חולים אלה תשוב ותתקדם לאחר שהגיבה. בנוסף, אצל חלק מחולי המלבומה לא קיימת מוטציה BRAF-D. טיפולים בעד IPDL ו/או IPD ו/או טיפולים המשפעלים ההליכים חיסוניים אחרים מטייבים אה סיכויי ההישרדות, ואולי לראשונה בטיפול בממאירות מוצקה עשויים לרפא חולה הסובל מסרטן גרורתי. הבסיס הביולוגי מובן עתה יותר וקיימות תרופות (Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab) וכלים מבוססי תאי מערכת החיסון, המפעילים אה המערבת החיסונית כעד הגידול. שימוש בבלים אלה מדגים יתרון בהישרדות אצל חולים עם מלנומה ועם סרטן ריאה קשקשי. תרופות נוספות נמצאות בשלבים שונים של ניסוי קליני כמעט בכל המחלות הממאירות, הן כשניתנות לבד, והן בשילוב עם תרופות כימותרפיות5־5. ועם זאת, למרות ההצלחה, התחכום והתקווה הגלומה בתוצאות הטיפול בגישה זו, טרם נמצא מדד מנבא אמין להצלחה או לכישלון הטיפולים מבוססי מערכת החיסון. ייתכן שניסויים במודל עכבר שבו מגדלים את התאים הממאירים של חולה בתווך של מערבת החיסון שלו, המושתלת באותו עכבר(טרימרה), יוכלו לשפוך אור על יחסי הגומלץ שבץ הגידול, מערכה החיסון של החולה והתרופות המופעלות עליה. בדרך זו ייתכן שיקל לנבא את תוצאות הטיפול אצל חולה ספציפי ולהתאים לו טיפול אישי בהתאם. כ-50 תרופות לטיפול בממאירויות אושרו מתחלה שנה 2013 ע״י הרשות האמריקאית לתרופות ומזון (FDA), כתרופות חדשות, או בתוספת התוויה לתרופה קיימת. מרביתן מהסוג ה״מחוייט״ שפועלות בהקשר למנגנון מולקולרי ידוע לכאורה. תרופות בודדות אושרו כטיפול מחויט בהקשר של אתר פעילות ידוע (EGFR, ALK, BRAF), במרביחם של מקרים אלה תהיה ההטבה זמניה ולבסוף יתקדם הגידול למרוח הכרה האחר הפעל של התרופה. בהתייחס למגבלות טיפולים אלה ובכלל למתן טיפול ייעודי בסרטן, ראוי לבחון את השימוש בהם בסוף החיים במצב תפקודי ירוד. מהלך כזה עלול שלא להועיל ואף להזיק הן בהארכת החיים והן בבחינת איכות החיים הנובעת מהארכה כזו9. עידן חדש ומרתק ניצב לפנינו בעידן הרפואה המותאמת אישית באונקולוגיה. עלינו לנסות להסתכל על המכלול: על החולה ולא רק על המחלה, השפעות גוף ונפש ואינטראקציות בין מצבים, מחלות ותרופות, ולהבין שלצערנו עדיין רב הנסתר על העלה. אל לה לרוחנו שתיפול חלילה, אולם עלינו להפנים אח מורכבות התהליכים ולא להסתפק בחיפוש הפתרונות הצרים תחת פנס המיקרוסקופ. יש להרחיב את היריעה כמיטב יכולתנו והבנתנו.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד״ר סלומון שטמר, פרופ׳ חבר קליני באונקולוניה, מנהל יחידת מחקר, מכון אונקולוגי, מרכז דווידוף, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה, מסונף לפקולטה לרפואה ע״ט סאקלר, אוניברסיטת חל-אביב

I.OIaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, Poole C, Mathijssen RH, Sonke GS, Colombo N, Spacek J, Vuylsteke P. Hirte H. Mahner 5, Plante M, Schmalfeldt B, Mackay H, Rowbottom J, Lowe ES. Dougherty B. Barrett JC, Friedlander M., Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):87-97.doi: 10.1016/S1470-2045(14171135-0. Epub 2014 Dec4. Erratum in: Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):e55. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):e6 2, N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):209-19, doi: 10.1056/NEJMoa1505270. Epub 2015 Jun 1. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. Turner NCI, Ro J, Andre F, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Loibl 5, Huang Bartlett C, Zhang K, Giorgetti C, Randolph 5, KoehlerM, Cristofanilli M 3. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. Janne PA, Yang JC, Kim DW, Planchard D, Ohe Y, Ramalingam SS, Ahn MJ, Kim SW. Su WC, Horn L. Haggstrom D. Felip E, Kim JH. Frewer P, Cantarini M, Brown KH. Dick¬inson PA, Ghiorghiu S, Ranson M״ N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(181:1689-99. doi: 10.1056/NEJMoa1411817 4, Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. Temel JS, Greer J A, Muzikansky A, Gallagher ER, Admane S, Jackson VA. Dahlin CM, Blinderman CD, Jacobsen J, Pirl WF, Billings JA, Lynch TJ., N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42.doi:10.l056/NEJMoa1000678 5. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. Brahmer J, Reckamp KL. Baas P. Crino L. EberhardtWE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D. Ready N. Gainor J, Aren Frontera O. Havel L. Steins M, Garassino MC. Aerts JG, Domine M. Paz-Ares L. ReckM. Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR., N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/ NEJMoal504627. Epub 2015 May 31 6. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. LeDT, UramJN, Wang H. Bartlett BR, Kemberling H. Eyring AD.Skora AD, Luber BS. Azad NS. Laheru D, Biedrzycki B. Donehower RC. Zaheer A, Fisher GA. Crocenzi TS, LeeJJ, Duffy SM. Goldberg RM. de la Chapelle A, Koshiji M,BhaijeeF, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA. Eshleman JR. Vogelstein B. Diaz LA Jr., N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30. PMID: 26028255 7. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L. Carcereny E. Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD. Hamid O, Goldman JW. Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J Lunceford JK, Rang-wala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L: KEYNOTE-001 Investiga¬tors. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21|:2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19. PMID; 25891174 8. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Caud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, BlankCU, Hamid O, Mateus C, Sha-pira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N, Ebbinghaus S, Ribas A: KEYNOTE-006 investigators. N Engl J Med. 2015 Jun 25:372(26)12521-32. doi: 10.1056/NEJMoal 503093. Epub 2015 Apr1 9. www.fda.gov/Drugs/lnformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm