נוגדי קרישה חדשים - בטיחות הטיפול - New oral anticoagulants - safety of treatment

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול
New oral anticoagulants – Safety of treatment
יוצר הערך	ד"ר אהרן לובצקי

הערות לעורכים: ויקיזציה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תרופות נוגדות קרישה חדשות

—לשימוש כנוגד קדשה החל לפני כ-60 שגה ומאז הפכה קומתן לתרופת הקדשה הפומית w w השטיחה ביותר בעלן. השימוש דה בעיקר בחלים עם פקקת ודרים תסחיפית ונחלים עם מםתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80וזז־90 החלו להופיע מחקתם שתאד את תעלות של קומתן בהלם עם פרפור עלות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקתם אלז סוכמו במטא-אנליזהי אשר הוכיחה את היתרון העצום של קומתן לעומת תעדר טיפל םזודדת הסיע־ן לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלז השתנה הטיפול בפרפור עליות וחתתה זו הפכה, נבון להיום, להתתה השכיחה בתתו״ למתן קומתן לערך % מן המטופלים). עם זאת הטיפול בקומתן אינו מושלם. טיפל זח כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור *מער שתה מאדם לאדם, כרוך באיזמראקציות רבות עם תחפות ומזון ומחייב היענות טובה של החלם לטיפול. מסיכות אלז, לנרות העדויות על יעלות הקומדין, הטיפול 16 ניתן *ל המטופלים זלא רק למחציתם" ומתוך האנשים שטופלו בקומתן, ברבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפל אחת*. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו קומתן ודבקו בטיפל לא דד מאוזנים היטב עם ערכי INR מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זח נמצא נםון גם לגבי מטופלים בישראל, במחקר גדל אשר פורסם לאחתנה". בתר, איפה, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל״נישה״ זו מספר תחפות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחםחגו־ת הכתבים כטיפול בקומתן, בד בבד עם יתתן פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תחפות חדשות נבדקו במחקדם גתלים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מק שלש תחפות קיימות בשימוש באח. המאפיין של התרופות חינו שכולן הינן מעכבות ישיתת של חלבון המטרה שלהן(ואינן זקוקות ליתידוך׳ של חלבונים אחדם במו אנטיתרומבין! והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תחפות (תבחוקסק ובשמה המסחד קםרלמו ואפיקסבן, אליקוויס בשם המםחת) היכן מעכבות ישירות של פקטור x לקדשת הדם בעוד שדבמטק(פרדקםה) הינה מעכבת תרומבין. תרופות אלה נבדקו במספר מחקתם גחלים מאד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות! בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפל בנוגדי קדשה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, קומתן. ככלל, נמצא במחקדם אלה כי ודתה ידדה משמעותית בשיעוד אוטם מוחי המודגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איםכמי5.

בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים

המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התחפות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו תאים כשנים האחרונות ידדה ממשית כשימוש בקומתן ועלייה משמעותית בשימוש כתתפות נוגדות הקתשה החדשות. בד כבד עם השינוי מסתבר כי התפאים המטפלים מוטרתם מאד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט גדול מדנמרק נשאלו התפאים לגבי המדמים אשר משפיעים על בחירת קומדץ או תתפות נוגדות קתשה חדשות (הבחירה במחקר זה היתה פררקםה) לטיפול בפרפור. מתוך ששה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל- גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשדד הלב' וכי לנוכח גורמי סיכון(חולים מבוגרים מגיל 80) בחת התפאים בחכם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. כמחקר אחרז לכשנשאל רופאים לגבי המחסומים המפריעים לזם לתשום של תחפות נוגדות קדשה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעתים העיקריים החשש מפני תופעות דמם ותיעדר אנטיתט לנטרול אפקט התחפה. בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קדשה בב%) נמדדת בשלוש שאלות מדברות: מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכתך בטיפולי אם מתרחש *רתע דמם - מהי התוצאה שלה כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה(כמו לפני ניתוח דחוף)? על שאלות

אלו אענה בהמשך ואתמקד בטיפול בפרדקסה, שהיא התרופה הראשונה ששווקה, ולק בה נצבר הנסיץ הגדול ביותר והמידע לגביה רב יותר.

הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול וכיצד הוא משתווה לסיכון לדמם תחת טיפול בקומדין

הסיכון לדמם נבדק כמובן במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה5. כאשר מדובר בדמם מגישי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת קומדין(בחלק p התרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של קומדין. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאד ומובהק לעומת בקרב נוטלי קומדין. יש לציין כי גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג׳ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת קומדין8. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר נסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר איש שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק p המחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה השצאים באופן טבעי בסיכון מושר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף שוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדושא, המחקר הגדול ביותר היה minisentineW האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על פרדקסה9. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של פרדקסה במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאד בתמותה (שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי פרדקסה במינון 300 מ׳׳ג ליממה) תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסימן לדמם מוחי (לעומת קומדין) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי אשר פורסם לאחרונה10 ונערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם לפרדקסה ולקסרלטו היה סימן שוך יותר לדמם מדרכי עימל בהשוואה לקומדין למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא מ לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת קומדץ היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת פרדקסה(300 מ׳׳ג ליממה) ו-4.3 תחת קסרלטו.

תוצאת הדמם

על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה" אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי פרדקסה או קומדין אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הומחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי קומדין. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת2■ נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסימן לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46%(ללא טיפול באנטידוט).

טיפול במקרה טל דמם או בצורך בהפסקה דחופה טל הטיפול

לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מלל החשש מתופעות דמם והסתיגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נמן להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומp (וגם למעכבי פקטור x). חברת מרינגר (מפתחת פרדקסה) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור דביגטרן באפיניות מאד שוהה (פי 350 p האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלמני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של דביגטרן על תתמבין תוך דקות ספורות״. שמו של הנוגדן idarucizumab. מיח הנוגח האופטימלי שדק במחקר שנערך על 110 מתנדמם בריאים14 במחקר אקראי כפול סמיות אשר קיבלו טווח מינונים 20 p מ״ג ועד 8 שם של הנוגח(לעומת פלסמ) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות מרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השניה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגח לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קמצה של המחקר קיבלו 47 מתנדמם בריאים טיפול מקדים בפרדקסה במינון מקדים של 220 מ׳׳ג ליממה למשך 3 ימים רצופים" ושם שדקה בטיחות מתן הנוגח כמו ש פעולתו לניטרול פרדקסה. נמצא כי מתן של הנוגח נטרל לחלוטין את האפקט של פרדקסה תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה ששרקו) כאשר מינון הנוגח היה גדול מ-2 שם. לנוגח היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מש נוספת של נוגח. בבדיקה של הנוגח באוכלוסיות pro דמם מושר - חולים ממשים וחולים עם ירידה בתפקש כלייתי, נמצא מ עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של פרדקסה תוך דקות ספורות16 וכי לאחר עירוי הנוגח אץ שום השראה של ״תנגודת״ לפרדקסה, וחידוש פרדקסה בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה. מבחיש בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד ממן קבלת הנוגח. יעילות ובטיחות הנוגח שדקה גם בחיים ה״אמיתיים״. בדיווח ראשון של מחקר 17RE-VERSED מתוארות תוצאות של עירוי הנוגח ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיץ ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמש או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של פרדקסה בצורה מהירה מאד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הטה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה. זמני הקרישה ״התשמלו״ תוך דקות ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה ירדה לערכים נמוכים וחסה משמעות קלינית ברוב החולים תוך (p קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול פרדקסה דווחה המוסטזיס תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה ורק בחולה בודד (אשר לא קבל טיפול מחודש בנוגה קהשה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול בפרדקסה) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציץ כי מחקר זה עהין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל. מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portok מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו andexanet alfa) אשר נמצא עהץ במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט.יש לציין בי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי(aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תתפה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאד.

סיכום

תרופות נוגדות קרישה חדשות אק נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקהשה בחולים עם פרפור עליות. בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה עם שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים p המחקהם הקליניים. קיום של אנטידוט למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחץ בטיפול ולק נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים. ד״ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר

(רטינות מקורות) 46:857ו;2007 Ann Int Med .ו 2. Stroke 2006:37:1075 5:2689ו1;2007 3. Circulation 4.JAHA2015;4:e001486 5. BMJ open 2014;4: e004301 7:77ו;5ו20 6. Europace 4;168:239ו20 7. Am Heart Journal 22וו:2ו3;2014 8. JAMA 131:157 ;2015 9.Circulation 5:350: M857ו20 0. BMJו 28:2325ו:3ו20 Circulation .וו 204ו:ו0ו;5ו20 2. Heartו 3554 :ו2ו;3ו20 3. Bloodו 2015:113:943 14.TH 386:680;5ו20 5. Lancetו American Society of Hematology meeting ״6. Glund Sו 4ו20 17. NEJM June 2015

קטגוריות: המטולוגיה, משפחה, נוירולוגיה, פנימית, קרדיולוגיה.