האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מחלת גושה - Gaucher's disease"

מתוך ויקירפואה

שורה 32: שורה 32:
 
#'''מחלת גושה מסוג 1''' - non neuropathic gaucher disease  - אשר אינה מערבת את מערכת העצבים ומהווה 94% ממקרי הגושה. שכיחותה בקרב האוכלוסיה היהודית אשכנזית היא 1:850 בקירוב ,לעומת 1:40,000-60,000 בעולם. המחלה מתאפיינת בסימפטומים: אנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם הכוללת אוסטיאופניה, אוסטיאופרוזיס, שברים, משברי עצמות, עיוותי שלד והסננה של מח העצם בתאי גושה. שכיחותה של מחלת גושה מסוג 1 בקרב האוכלוסיה האשכנזית גבוהה משכיחותן של ממאירויות המטולוגיות (Mistry 2011).
 
#'''מחלת גושה מסוג 1''' - non neuropathic gaucher disease  - אשר אינה מערבת את מערכת העצבים ומהווה 94% ממקרי הגושה. שכיחותה בקרב האוכלוסיה היהודית אשכנזית היא 1:850 בקירוב ,לעומת 1:40,000-60,000 בעולם. המחלה מתאפיינת בסימפטומים: אנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם הכוללת אוסטיאופניה, אוסטיאופרוזיס, שברים, משברי עצמות, עיוותי שלד והסננה של מח העצם בתאי גושה. שכיחותה של מחלת גושה מסוג 1 בקרב האוכלוסיה האשכנזית גבוהה משכיחותן של ממאירויות המטולוגיות (Mistry 2011).
  
'''מחלת גושה מסוג 2 -''' acute infantile neuropathic Gaucher disease - מחלה עם מעורבות קשה של מערכת העצבים המרכזית המהווה כ-1% ממקרי הגושה {{הערה|שם=הערה5|}}. שכיחותה מוערכת כ-1:150,000 ותוחלת החיים אינה עולה על שלוש שנים. במחלה זו מתגלים הסימנים הנוירולוגיים במהירות והתקדמות המחלה מהירה עם מוות כעבור תשעה חודשים בממוצע. הסימפטומים האופייניים כוללים: ניוון מהיר של חלקו הקדמי של גזע המוח, פיגור פסיכומוטורי קשה, התקפים הכוללים רעידות ופרכוסים, פזילה או חוסר תיאום של העיניים, אשר יכול לגרום להפסד בחדות ראייה, כמו גם סימנים בולברים (bulbar signs) הכוללים התקפי חנק, דום נשימה וקושי בבליעה וסימנים פירמידליים הכוללים opisthotonus (גב קמור), retroflexion (כיפוף לאחור) וצביטת לסתות. בחולים אלה נראה גם הגדלה של הכבד והטחול ולעתים גם אנמיה ותרומבוציטופניה. חולים אלה לא סובלים ממחלת העצם האופיינית לגושה מסוג 1 או 3.
+
#'''מחלת גושה מסוג 2 -''' acute infantile neuropathic Gaucher disease - מחלה עם מעורבות קשה של מערכת העצבים המרכזית המהווה כ-1% ממקרי הגושה {{הערה|שם=הערה5|}}. שכיחותה מוערכת כ-1:150,000 ותוחלת החיים אינה עולה על שלוש שנים. במחלה זו מתגלים הסימנים הנוירולוגיים במהירות והתקדמות המחלה מהירה עם מוות כעבור תשעה חודשים בממוצע. הסימפטומים האופייניים כוללים: ניוון מהיר של חלקו הקדמי של גזע המוח, פיגור פסיכומוטורי קשה, התקפים הכוללים רעידות ופרכוסים, פזילה או חוסר תיאום של העיניים, אשר יכול לגרום להפסד בחדות ראייה, כמו גם סימנים בולברים (bulbar signs) הכוללים התקפי חנק, דום נשימה וקושי בבליעה וסימנים פירמידליים הכוללים opisthotonus (גב קמור), retroflexion (כיפוף לאחור) וצביטת לסתות. בחולים אלה נראה גם הגדלה של הכבד והטחול ולעתים גם אנמיה ותרומבוציטופניה. חולים אלה לא סובלים ממחלת העצם האופיינית לגושה מסוג 1 או 3.
  
'''מחלת גושה מסוג 3 -''' מחלה המערבת את מערכת העצבים המרכזית אך מתפתחת לאט. פנוטיפ זה יופיע אצל כ-5% מחולי הגושה {{הערה|שם=הערה5}}. חומרת המחלה הנה וריאבילית. לעתים יאובחנו חולים אלה כחולים עם Type-1 ויפתחו סימנים נוירולוגיים אופייניים רק בהמשך החיים. בחולים אלה ניכרת מחלה ויסרלית הדומה לזו המופיעה בחולים מסוג 1 (כולל מחלת עצם). הסימפטומים הנוירולוגיים כוללים: שיתוק של עצב הראייה, עיניים מרצדות, התקפי עוויתות ואפילפסיה מיוקלונית מתקדמת אשר עלולים להופיע בחלק מהחולים. דמנציה ואטקסיה נצפו בשלבים המאוחרים יותר {{הערה|שם=הערה6|}}.
+
#'''מחלת גושה מסוג 3 -''' מחלה המערבת את מערכת העצבים המרכזית אך מתפתחת לאט. פנוטיפ זה יופיע אצל כ-5% מחולי הגושה {{הערה|שם=הערה5}}. חומרת המחלה הנה וריאבילית. לעתים יאובחנו חולים אלה כחולים עם Type-1 ויפתחו סימנים נוירולוגיים אופייניים רק בהמשך החיים. בחולים אלה ניכרת מחלה ויסרלית הדומה לזו המופיעה בחולים מסוג 1 (כולל מחלת עצם). הסימפטומים הנוירולוגיים כוללים: שיתוק של עצב הראייה, עיניים מרצדות, התקפי עוויתות ואפילפסיה מיוקלונית מתקדמת אשר עלולים להופיע בחלק מהחולים. דמנציה ואטקסיה נצפו בשלבים המאוחרים יותר {{הערה|שם=הערה6|}}.
  
 
תת סוג של מחלה זו אופייני לחולים הומוזיגוטים למוטציה D409H ומתאפיין בהסתיידות של המסתמים המיטרליים והאורטליים, הגדלה של הטחול, עכירות של הקרנית ו-supranuclear ophthalmoplegia{{כ}}{{הערה|שם=הערה4}}. תועדו מספר מקרים של מחלה זו בקרב ערביי ישראל.
 
תת סוג של מחלה זו אופייני לחולים הומוזיגוטים למוטציה D409H ומתאפיין בהסתיידות של המסתמים המיטרליים והאורטליים, הגדלה של הטחול, עכירות של הקרנית ו-supranuclear ophthalmoplegia{{כ}}{{הערה|שם=הערה4}}. תועדו מספר מקרים של מחלה זו בקרב ערביי ישראל.

גרסה מ־10:10, 17 באפריל 2016


מחלת גושה
Gaucher's disease
Acid beta glucosidase.png
Acid beta-glucosidase
ICD-10 Chapter E 75.2‏ (ILDS E75.220)
ICD-9 272.7
MeSH D005776
יוצר הערך פרופ' איין כהן
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמחלות אגירה

מחלת גושה היא מחלת אגירה ליזוזומלית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. זוהי מחלה פן-אתנית עם שכיחות גבוהה במיוחד ביהודים אשכנזים. למרות שכיחותה הגבוהה יחסית באוכלוסיה היהודית אשכנזית ומודעות בקרב הקהילה הרפואית, עדיין ניתן להיתקל במקרים של אבחון מאוחר.

מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגם בתפקוד האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז (glucocerebrosidase). פגיעה זו גורמת לאגירה של חומר שומני סוכרי בשם גלוקוצרברוזיד (glucocerebrosidase) בתאים מקרופאג'יים, הנקראים תאי גושה. תאי גושה מצטברים בעיקר בטחול, בכבד ובעצמות וגורמים לתסמיני המחלה המתאפיינים באנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם המתבטאת בכאבי עצמות, אוסטיאופרוזיס, שברים, עיוותי עצם ותמת של עצמות עקב נקרוסיס.

משנת 1991 הטיפול המקובל במחלת גושה הוא הטיפול באנזים חליפי. טיפול זה שינה את פני המחלה והיווה פריצת דרך מדעית בתחומו. מאז, התפתחו טיפולים נוספים באנזים חליפי למחלות שונות ואף למחלת גושה. בשנה האחרונה אושר בעולם טיפול חדשני נוסף למחלת גושה. טיפול פומי במעכב סובסטרט. אבחון המחלה הוא פשוט ומבוצע על ידי בדיקת דם פשוטה הבודקת את רמת פעילות האנזים בתאי הדם. לאור שכיחותה הגבוהה בקרב יהודים והטיפול היעיל והבטוח, יש חשיבות גבוהה לרמת חשד גבוהה על ידי הרופאים בישראל.

פתופיזיולוגיה

מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגיעה בייצורו של האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז. אנזים זה אחראי לפירוקו של הגלוקוצרברוזיד. הגלוקוצרברוזיד הוא ספינגוליפיד המהווה מרכיב חשוב של ממברנות התאים. בתאים נורמליים יפורק הגלוקוצרברוזיד לגלוקוז וצרמיד בליזוזום התא. הפגיעה בגלוקוצרברוזידאז גורמת לאגירת הגלוקוצרברוזיד בעיקר במקרופאג'ים המשמשים כנקאים (scavengers) של הגוף ובולעים ומפרקים תאים מתים. המקרופאג'ים העמוסים בחומר שומני נקראים תאי גושה והם נאגרים בכבד, בטחול במח העצם ולעתים אף בריאות. כתוצאה מכל סובלים חולי גושה מסימפטומים כמו הגדלה של הכבד והטחול, אוסטיאופורוזיס, כאבי עצמות, תמת של מפרק הירך וקריסת חוליות עמ"ש, אנמיה ותרומבוציטופניה. עדיין לא ברור כיצד, אבל נראה כי הגלוקוצרמיד שלא פורק הופך לחומר בשם גליקוזילספינגוזין (Lyso-GL-1) אשר רמתו גבוהה במיוחד בפלזמה של חולי גושה [1]. חומר זה גורם לירידה בפעילותם של תאים שונים.

מחלת גושה משפיעה על תאי מערכת החיסון ונמצא כי חולי גושה סובלים יותר ממיאלומה נפוצה וממצבים של גאמופאתיה (מונוקלונלית או פוליקלונלית) [2]. בחולי גושה יש ירידה בפעילותם של אוסטיאובלסטים, המתבטאת בדלדול מסת העצם ובהופעת עיוותי שלד כמו ה-Erlenmeyer flask deformity. עדות להשפעתם הטוקסית של הליפידים הנאגרים בפלזמה של חולי גושה ניתן למצוא במחלת גושה המערבת את מערכת העצבים (סוג 2 ו-3) בה נראה כי ההשפעה על המוח נובעת מהשפעתם הטוקסית של ליפידים ביואקטיביים [1].

גנטיקה ופנוטיפ

מחלת גושה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. מזוהות היום למעלה מ-300 מוטציות בגן כאשר הקשר בין הגנוטיפ לפנוטיפ הוא חלקי[1], [3].

למחלה שלושה פנוטיפים עיקריים המתחלקים על בסיס רמת המעורבות של מערכת העצבים המרכזית (תמונה מס' 1). הפנוטיפים הקשים מתאפיינים במוטציות חסר הגורמות לירידה חמורה ברמת פעילות האנזים גלוקוצרברוזידאז. כאשר לפחות אחד האללים נושא מוטציה קלה המאפשרת פעילות שאריתית משמעותית תופיע תמיד מחלה קלה (מסוג 1).

  1. מחלת גושה מסוג 1 - non neuropathic gaucher disease - אשר אינה מערבת את מערכת העצבים ומהווה 94% ממקרי הגושה. שכיחותה בקרב האוכלוסיה היהודית אשכנזית היא 1:850 בקירוב ,לעומת 1:40,000-60,000 בעולם. המחלה מתאפיינת בסימפטומים: אנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם הכוללת אוסטיאופניה, אוסטיאופרוזיס, שברים, משברי עצמות, עיוותי שלד והסננה של מח העצם בתאי גושה. שכיחותה של מחלת גושה מסוג 1 בקרב האוכלוסיה האשכנזית גבוהה משכיחותן של ממאירויות המטולוגיות (Mistry 2011).
  1. מחלת גושה מסוג 2 - acute infantile neuropathic Gaucher disease - מחלה עם מעורבות קשה של מערכת העצבים המרכזית המהווה כ-1% ממקרי הגושה [4]. שכיחותה מוערכת כ-1:150,000 ותוחלת החיים אינה עולה על שלוש שנים. במחלה זו מתגלים הסימנים הנוירולוגיים במהירות והתקדמות המחלה מהירה עם מוות כעבור תשעה חודשים בממוצע. הסימפטומים האופייניים כוללים: ניוון מהיר של חלקו הקדמי של גזע המוח, פיגור פסיכומוטורי קשה, התקפים הכוללים רעידות ופרכוסים, פזילה או חוסר תיאום של העיניים, אשר יכול לגרום להפסד בחדות ראייה, כמו גם סימנים בולברים (bulbar signs) הכוללים התקפי חנק, דום נשימה וקושי בבליעה וסימנים פירמידליים הכוללים opisthotonus (גב קמור), retroflexion (כיפוף לאחור) וצביטת לסתות. בחולים אלה נראה גם הגדלה של הכבד והטחול ולעתים גם אנמיה ותרומבוציטופניה. חולים אלה לא סובלים ממחלת העצם האופיינית לגושה מסוג 1 או 3.
  1. מחלת גושה מסוג 3 - מחלה המערבת את מערכת העצבים המרכזית אך מתפתחת לאט. פנוטיפ זה יופיע אצל כ-5% מחולי הגושה [4]. חומרת המחלה הנה וריאבילית. לעתים יאובחנו חולים אלה כחולים עם Type-1 ויפתחו סימנים נוירולוגיים אופייניים רק בהמשך החיים. בחולים אלה ניכרת מחלה ויסרלית הדומה לזו המופיעה בחולים מסוג 1 (כולל מחלת עצם). הסימפטומים הנוירולוגיים כוללים: שיתוק של עצב הראייה, עיניים מרצדות, התקפי עוויתות ואפילפסיה מיוקלונית מתקדמת אשר עלולים להופיע בחלק מהחולים. דמנציה ואטקסיה נצפו בשלבים המאוחרים יותר [5].

תת סוג של מחלה זו אופייני לחולים הומוזיגוטים למוטציה D409H ומתאפיין בהסתיידות של המסתמים המיטרליים והאורטליים, הגדלה של הטחול, עכירות של הקרנית ו-supranuclear ophthalmoplegia‏[3]. תועדו מספר מקרים של מחלה זו בקרב ערביי ישראל.


הפנוטיפים של מחלת גושה

המוטציות השכיחות ביותר בישראל הן: N370S, 84GG, IVS2+1, D409H, L444P, V394L[6] כאשר הנפוצה ביותר היא ה-N370S המצויה בקרב 70% מנושאי המוטציות בגן. מוטציה זו גם מגנה מפני פנוטיפ עם מעורבות נוירולוגית. לעומתה, המוטציה L444P, המופיעה ללא מוטציה נוספת מסוג N370S, תגרום בהכרח למחלת גושה מסוג 3.

אבחנה

  • כדי להגיע לאבחון במחלת גושה יש צורך לבדוק את רמת האנזים Glucocerebrosidase. לחיזוק האבחנה ואפשרות לאבחון בני משפחה נשאים מבצעים אבחון גנטי לנוכחות מוטציות בגן GBA. אצל נשאי המחלה יש ירידה ברמת האנזים בערך לחצי מרמתו, אך לעתים יש אזור אפור שמקשה על האבחון בין חולים לנשאים. במצב זה נוכחות שתי מוטציות תוכיח מחלה, ונוכחות מוטציה בודדת תתאים יותר לנשאות. מובן שיש צורך במתאם קליני לאבחון הסופי היות ולא בכל החולים ניתן להוכיח נוכחות שתי מוטציות.
  • יש מספר בדיקות עזר שיכולות לסייע לרופא הילדים בהחלטה אילו ילדים כדאי להפנות לבדיקות האבחנתיות. מבדיקות עזר אלו אפשר לקבל חיזוק לחשד שמטופל אשכנזי סובל ממחלת גושה:
  1. צילום רגל - נועד לאבחן את ה-Erlenmeyer flask deformity.
  2. כיום אפשר לבדוק סמנים שידועים כמשתנים במחלת גושה:
    1. רמת פוספטזה חומצית (Acid phosphatase) - בחולי גושה הרמה תמיד גבוהה מ-6U/L. בעבר בדיקה זו הייתה זמינה בכל המעבדות ככלי מעקב אחרי סרטן הערמונית (פרוסטטה), אלא שהיום הוחלפה בדיקת הפוספטזה החומצית בבדיקת האנטיגן הסגולי של הערמונית ((PSA)‏ Prostate specific antigen), ולכן בדיקת פוספטזה חומצית מבוצעת רק במעבדות העוקבות אחרי חולי גושה.
    2. רמת פריטין (Ferritin) - התברר שבחולי גושה רבים יש עליה ברמת הפריטין.
    3. אימונוגלובולינים - בחולים רבים עם מחלת גושה יש עלייה ברמה הכללית של אימונוגלובולינים, והמעניין הוא שממצא זה בולט אצל ילדים יותר מאשר אצל מבוגרים.
    4. שומנים בדם - ידוע שלחולי גושה יש ירידה ברמות הכולסטרול (Cholesterol) וגם כולסטרול מסוג LDL ‏(Low-density lipoprotein) ו-HDL‏ (High-density lipoprotein). תצפית בחולים הראתה שבחולים עם מוטציות קשות יותר, כדוגמת N370S/84GG ו-N370S/L444P, רמת הכולסטרול מסוג HDL הייתה פחות מ-mg/d l04.
    5. רמת כיטוטריוזידז (Chitotriosidase) - זהו אנזים צמחי שנמצא במקרופגים, ונמצא במתאם ישר לחומרת מחלת הגושה. במרפאות העוקבות אחרי חולי גושה, בודקים את רמתו שמעידה גם על החמרה קלינית וגם על התגובה לטיפול.
  • בדיקת מוח עצם גם היא יכולה להדגים שינויים טיפוסיים למחלת גושה, שלעתים מתגלים בעת אבחון מחלות אחרות הגורמות לירידה בספירת הדם. חשוב לדעת שלמרות המספר הקטן של תאי גושה שניתן לראות בדגימת מוח עצם (תמונה 3), יש החלפה של חלל מוח העצם על ידי תאי גושה שאותה ניתן להדגים בעת ביצוע ביופסיית מוח עצם (תמונה 4).

טיפול

לשמחתנו, כיום יש טיפול יעיל ביותר למחלת גושה, המונע את רוב הסיבוכים של המחלה. חברת ג'נזיים (Genzyme) הצליחה לייצר באופן רקומביננטי את האנזים Glucocerebrosidase החסר, ולחשוף את מולקולות המאנוז (Mannose) שבו, דבר המאפשר את כניסתו של האנזים לליזוזום (Lysosome), שם פעילותו דרושה. למקרופגים יש קולטנים (רצפטורים) למאנוז, ואי לכך האנזים מגיע באופן סלקטיבי למקום בו נמצא ה-Glucocerebroside. הטיפול באנזים הוא במתן תוך-ורידי, שהופך את החולה ל"בריא", אך מצד שני הטיפול יקר מאוד (עד 200,000 דולר לשנה למטופל). בחולים המקבלים טיפול אנזימטי, ישנה הקטנה של הכבד והטחול, שיפור בספירת דם, שגשוג והתבגרות ותיקון גיל עצמות (2). חולים אלו מפסיקים להתלונן על דימום מהאף, ואף שהתקפי כאבים יכולים להמשיך להופיע, הם יהיו פחות חזקים ופחות שכיחים. החשוב מכל הוא שלא מופיעים שברים חדשים וכך נמנע נזק בלתי הפיך. כיום מספר חברות נוספות: שייר (Shire) ופרוטליקס (Protalix) מייצרות תרופות הדומות לאנזים Cerezyme‏ (Imigluceraze) של חברת ג'נזיים. הרקמות המשמשות לייצור האנזים החדש עשויות מתאים של בני אדם או מתאים צמחיים, בהתאמה. הטיפול של חברת שייר קיבל את האישורים הדרושים לטיפול בארץ ובעולם. הטיפול של חברת פרוטליקס נמצא בהליכים לקבלת אישורים אילו.

ניתן לתת טיפול בביספוספונטים (Bisphosphonates) כדי לחזק את העצמות במיוחד כשממשיכים להיות כאבים בעצמות למרות טיפול אנזימטי. בהתקף החריף טיפול ב-Prednisolone פומי במינון גבוה (High dose) מפסיק את הכאבים תוך מספר שעות (3).

בשל המגבלה של מתן האנזים דרך הווריד, נמצאות בבדיקה תרופות חדשות שניתנות למתן דרך הפה. התרופות נחלקות לשתי קבוצות:

  1. תרופות שמקטינות את יצירת ה-Glucocerebroside‏ (Substrate reduction therapy) - כגון Zavesca‏ (Miglustat), שהנה מולקולה קטנה שהיא אנלוג לשייר הסוכרי ומהווה מעכב תחרותי ל-Glucosylceramide synthase. בשל תופעות לוואי הופסק הטיפול בתרופה זו. כעת נמצאת בפיתוח בחברת ג'נזיים תרופת דור שני של Substrate reduction therapy שהיא אנלוג לשייר הצרמיד וגם היא מעכבת תחרותית ל-Glucosylceramide synthase.
  2. חלבוני צ'פרון (Chaperone proteins) - חברת אמיקוס (Amicus) פיתחה תרופה מקבוצת חלבוני צ'פרון המתגברים על הכיפוף הלא נכון של המולקולה, ומעבירים את האנזים המתוקן לאתר הרצוי שהוא הליזוזום.

אין ספק שהצלחות בטיפול במחלת הגושה עם גישות אלו יהיו בסיס לפיתוח תרופות דומות לטיפול במחלות אחרות שכיום אין להן מענה. מבטיחות במיוחד הן התרופות מקבוצת חלבוני הצ'פרון שהן מולקולות קטנות העוברות את המחסום דם-מוח, ויכולות להיות בסיס לפיתוח תרופות נגד למחלות, כגון מחלת נימן פיק (Niemann–Pick disease), מחלת קנבן (Canavan disease).

נזק שכבר קיים, כגון תמט של ראש עצם הירך או שברים בחוליות, הוא נזק בלתי הפיך שלא ייעלם עם הטיפול התרופתי. עדיין יש צורך בהתערבות אורתופדית בחולים שלא זכו לקבל טיפול אנזימטי בזמן ופיתחו סיבוכים אלו.

בישראל הטיפול האנזימטי החליפי ממומן על ידי משרד הבריאות וועדה מטעמו מחליטה לאילו חולים תהיה תועלת מקבלת האנזים. כמובן, דבר זה דורש אבחון על ידי רופא ילדים בזמן כדי למנוע נזקים בלתי הפיכים טרם התחלת הטיפול. בארץ יש מספר מרפאות גושה ייחודיות המסייעות באבחון המחלה, במעקב ובטיפול.

פרוגנוזה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. Katz K, Cohen IJ, Ziv N, et al. Fractures in children who have Gaucher’s disease. J Bone Joint Surg 1987;69:1361-1369
  2. Baldellou A, Andria G, Campell PE, et al. Paediatric non-neuronopathic Gauchers disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163:67-75
  3. Cohen IJ, Kornreich L, Mekhmandarov S, et al. Effective treatment of painful bone crises in type 1 Gaucher’s Disease with high dose oral prednisolone. Arch Dis Children 1996;75:218-222

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איין כהן - מרפאת גושה, המכון הגנטי ע"ש רקאנטי, המרכז הרפואי בילינסון

  1. 1.0 1.1 1.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
  2. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
  3. 3.0 3.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
  4. 4.0 4.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
  5. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6
  6. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7