חלבון - Protein - S

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
חלבון S
Protein S
שמות אחרים	S-protein
מעבדה	קרישה
תחום	בירור בעיות של קרישיות יתר
טווח ערכים תקין	סך (toal) רמת protein S: בגברים-70-160% (משקף אחוז של רמה תקינה בעיכוב קרישה), בנשים-(בגיל פחות מ-50 שנה)- 65-155% של עיכוב הקרישה ובנשים מעל גיל 50 שנה-70-155% של עיכוב הקרישה. יש המבטאים רמה תקינה של סך protein S כ-0.67-1.25 יחידות למ"ל, או גם כ-21-42 מיקרוגרם למ"ל. רמתprotein S חופשי (free): בגברים-65-160%, בנשים-(בגיל פחות מ-50 שנה)- 50-140%, ובנשים מעל גיל 50 שנה-65-160%. יש המבטאים רמה תקינה של protein S חופשי כ-0.23-0.49 יחידות למ"ל, או גם כ-7.2-16.4 מיקרוגרם למ"ל. יש המבטאים את הרמה הנורמאלית בגברים מעל 73 U/dL, ובנשים מעל 63 U/dL. בילודים בריאים לאחר הריון תקין, או בפגים בריאים רמת סך protein S יכולה להיות נמוכה (15-50%), אך כיוון שיש להם רמות נמוכות של C4bBP, רמת protein S חופשי יכולה להיות תקינה או כמעט תקינה כמו במבוגרים (רמה שווה או גבוהה מ-50%). רמת סך protein S מגיעה במלואה לרמתה במבוגרים בין 90-180 יום לאחר הלידה. תקופת מחצית החיים של protein S היא כ-42 שעות (Lijfering וחב' ב-Blood משנת 2009).
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בדיקת דרג שני לאבחון של חסר מולד או נרכש של protein S, לדוגמה כבדיקה נלווית לבדיקה מקדימה המבוססת על התוצאות של המבדק של רמת האנטיגןprotein S החופשי כמו גם של סך החלבון (החופשי והקשור). הבדיקה נועדה גם להערכה של מטופלים עם רקע של תסחיף פקקתי ורידי (VTE), או באלה עם סיפור משפחתי של יצירת קרישי דם. הבדיקה נועדה גם לקרובי משפחה מדרגה ראשונה של מטופלים עם חסר ידוע של protein S. לעתים בדיקה זו נדרשת לבחינת הסיבות להפלות חוזרות.

קיום דרישה למדידת protein S

בדיקה זו עשויה לסייע בהבנת תרחישים כ-VTE או DVT, בעיקר אם אלה מופיעים באנשים יחסית צעירים (מתחת לגיל 50 שנה) או כאשר אלה מופיעים באתרים בלתי מקובלים כגון ורידים המוליכים לכבד או לכליות, וכן בכלי דם מוחיים. מדידת protein S יכולה להיות מוזמנת כאשר ביילודים או בתינוקות בימי חייהם הראשונים מופיע חשד למפגע קרישתי חמור, כגון DIC או purpura fulminans. אם מזוהה חסר נרכש של החלבון, מתבקשת בדיקה תקופתית שלו כדי לנטר את רמתו אם התרחיש מחמיר או מתפוגג.

Protein S

Protein S הוא חלבון נוגד קרישה בעל משקל מולקולארי של כ-70,000 דלטון התלוי בפעילותו בוויטמין K, שהתגלה בשנת 1979 בסיאטל-וושינגטון, ועל כן כונה במקור על שם עיר זו. תפקידו העיקרי של חלבון S הוא כקו-פקטור לא-אנזימטי לסייע לפעילות של נוגד-קרישה אחר, protein C משופעל (activated protein C, להלן APC) על מצעיו, פקטור קרישה V משופעל (להלן FVa) ופקטור קרישה VIII משופעל (להלן FVIIIa). באנשים בריאים בערך 30-40% מסך חלבון S נמצא כפרקציה חופשית. רק חלבון S חופשי יכול לפעול כקו-פקטור במערכת protein C. חסר בחלבון S, הוא אחד הגורמים לקרישת יתר ויצירת פקקת. Protein S הוא גליקופרוטאין מונומרי המסונתז בכבד בתאי האנדותל ובמֶגָה-קריוציטים, ומופיע גם בטסיות-דם. בצירקולציה מופיע protein S ב-2 תצורות: כחלבון חופשי, או כחלבון הקשור באופן לא קו-ולנטי אך בזיקה גבוהה למרכיבC4b-BP של המשלים. מולקולת C4BP מורכבת מ-7 שרשראות α הנקשרות ל-C4b, ומשרשרת β אחת. שרשרת β של מולקולות C4bBP מכילה את אתרי הקישור לחלבון S. התפקיד של חלבון S בוויסות פעילות המשלים על ידי C4BP אינו ברור במלואו.

תפקוד חלבון S

חלבון S יכול להיקשר לפוספוליפידים טעונים שלילית דרך השייר שעבר קרבוקסילציה-Gla. תכונה זו של חלבון S, מאפשרת להם להרחיק תאים העוברים אפופטוזיס, בהם חלים שינויים ממברנאליים כמו עלייה בריכוז של פוספוליפידים על פני ממברנת תאים אלה, ובעיקר עליה ברמת פוספטידיל סרין. בתאים בריאים, מערכת אנזימטית התלויה ב-ATP, מרחיקה את הפוספוליפידים משטח פני התאים, תאים בעלי אופי פגוציטי כמו מקרופאגים מזהים את עודף הפוספוליפדים על פני תאים שעברו אפופטוזיס ובולעים אותם. לחלבון S יש תפקיד בתהליך זה בהיקשרו לפוספוליפידים ובשמשו מעין גשר המקשר בין התאים הפגומים לבין מקרופאגים.

חלבון S נקשר גם לקומפלקס המשלים C5,6,7 הנוצר בתהליך זה, ומונע מקומפלקס זה חדירה אל תוך ממברנת התאים, ובכך נמנע השפעול הלא-רצוי של מערכת המשלים, מה שעלול היה לגרום דלקת סיסטמית בלתי נשלטת (Padock וחב' ב-J Immunol משנת 1977).

בעת תרחיש של קרישת דם, תלכידים רב-מולקולאריים נוצרים על פני ממברנות של טסיות דם משופעלות, ותלכידים אלה הם בעלי פעילות של prothrombinase בגין פעילותם בשפעול של פקטור X ושל פרותרומבין. שני גורמים מרכזיים בפעילות זו הם הצורות המשופעלות של פקטורVIII ושל פקטור V. מעניין לציין שאותו אנזים החיוני לתהליך קריש הדם, תרומבין, עובר לפעילות נוגדת-קרישה על פני האנדותליום, והוא שמשפעל את חלבון C, לצורתו הפעילה אנזימטית-APC. אלא ש-APC זקוק לחלבון S כקו-פקטור לצורך פעילותו האנזימטית על 2 מצעיו, FVa ו-FVIIIa. תהליך זה נועד לדכא את שני פקטורי הקרישה הללו, אלא שחלבון S ו-APC מספיקים לגרום לאינאקטיבציה של FVa, ולצורך האינאקטיבציה של FVIIIa, נזקקים APC וחלבון S לעזרה של גורם קרישה בלתי-משופעל, פקטור V.

הגורם המשופעל FVa עובר אינאקטיבציה בכך שהוא מבוקע על ידי APC, והפועל היוצא החשוב של הפעילות הדואלית של פקטור V בסיוע לקרישה ובמניעתה, הוא בכך שבאלה עם מוטציית Leiden בפקטור V שעמיד לביקוע על ידי APC, פקטור V הפגום אינו יכול להפגין את פעילותו כנוגד קרישה. בנוסף לתפקידו כקו-פקטור במערכת protein C, חלבון S פועל באופן בלתי תלוי ב-protein C לעכב ישירות את הקומפלקס המשפעל את גורם הקרישה X, וכן לעכב את הקומפלקס המשפעל את פרותרומבין. יתרה מכך, חלבון S מגיב עם מערכת המשלים, ועשוי לשחק תפקיד בפגוציטוזה של תאים שמתו בתהליך אפופטוזיס. נמצא שחלבון S נקשר לפוספטידיל-סרין על פני תאים אפופטוטיים, ובכך מעודד את תהליך הפגוציטוזה שלהם כבר בשלבי אפופטוזיס מוקדמים. המשמעות הפיזיולוגית של פעילויות משניות אלו של חלבון S אינה ברורה.

כאמור חלבון S הוא גליקופרוטאין התלוי בפעילותו בוויטמין K, וכמו חלבונים אחרים התלויים בוויטמין K. הוא מסונתז כזימוגן או או קדם-חלבון, המכיל מקטע פרו-פפטידי ייחודי, המשמש כיעד לאנזים תלוי-ויטמין, הידוע כγ-carboxylase, אנזים הממיר שייר של חומצה גלוטמית הממוקם ליד אותו פרו-פפטיד והופך אותה לשייר של חומצה קרבוקסי-גלוטמית (Gla). שיירי Gla אחראיים לקישור התלוי-בסידן למשטחי ממברנות. מחקרים סטרוקטוראליים מצביעים על כל שחלבון S מכיל 10-12 שיירי Gla, כמו גם אזור של לולאה הרגישה לתרומבין (ידועה כ- TSR או thrombin-sensitive region), ובנוסף 4 יחידות פפטידיות קטנות עם דמיון ליחידות דומות על פני גורם גדילה אפידרמלי (EGF), וכן אזור קרבוקסי-טרמינאלי שהוא הומולוגי לאזור זה ב-SHBG או sex hormone-binding globulin.