האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן הכבד - Liver cancer"

מתוך ויקירפואה
שורה 69: שורה 69:
 
עד כה אף טיפול כימותרפי מערכתי לא הוכח כיעיל. Nexavar הוא מולקולה קטנה, מעכבת קינאזות רבות, הניתנת פומית להפחתת חלוקת תאים. מחקרים מבוקרים אקראיים מהתקופה האחרונה הראו עלייה של עד 37% בהישרדות הכללית בהשוואה לאינבו בחולי ס"כ עם שחמת מפוצה{{הערה|שם=הערה17|Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236.}}. פריחה בידיים ובכפות הרגליים, [[שלשול]] וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות. יש עבודות להערכת Nexavar בשילוב עם TACE. קיימות תרופות חדישות כמו [[Brivanib]] ו-Tarceva {{כ}}([[Erlotinib]]) ונוגדנים חד-שבטיים כגון Avastin {{כ}}([[Bevacizumab]]) ו-Erbitux {{כ}}([[Cetuximab]]), אך תוצאותיהן המקדימות טרם הוצגו.
 
עד כה אף טיפול כימותרפי מערכתי לא הוכח כיעיל. Nexavar הוא מולקולה קטנה, מעכבת קינאזות רבות, הניתנת פומית להפחתת חלוקת תאים. מחקרים מבוקרים אקראיים מהתקופה האחרונה הראו עלייה של עד 37% בהישרדות הכללית בהשוואה לאינבו בחולי ס"כ עם שחמת מפוצה{{הערה|שם=הערה17|Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236.}}. פריחה בידיים ובכפות הרגליים, [[שלשול]] וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות. יש עבודות להערכת Nexavar בשילוב עם TACE. קיימות תרופות חדישות כמו [[Brivanib]] ו-Tarceva {{כ}}([[Erlotinib]]) ונוגדנים חד-שבטיים כגון Avastin {{כ}}([[Bevacizumab]]) ו-Erbitux {{כ}}([[Cetuximab]]), אך תוצאותיהן המקדימות טרם הוצגו.
  
−
טיפול חדשני נוסף שנמצא כמשפר שרידות ב-HCC מתקדמת הוא [[Nivolumab]] {כ}}(Opdivo){{כ}}. Nivolumab היא נוגדן אנושי (IgG4) מונוקלונלי המעכב את הקולטן PD-1{{כ}}  (Programed death 1) והמחזיר את הפעילות נוגדת הגידול של תאי T. בטיחותה ויעילותה של Nivolumab לטיפול ב-HCC מתקדמת נבדקה לאחרונה במחקר ה-CheckMate-040. מחקר זה הוא מחקר פרוספקטיבי אקראי מסוג פאזה 1/2 שהדגים שהתרופה מביאה לאחוזי שרידות (OS) של 83% ו-74% לאחר 6 ו-9 חודשים בהתאמה בקבוצה גדולה של חולים עם HCC וציון Child-pugh של 7 או פחות. זמן השרידות החציוני של החולים שטופלו עם Nivolumab היה 13 חודשים ושיעור זה גבוה מהשיעור שנצפה עם הטיפולים הקיימים. בנוסף, לאחר תשעה חודשים נמצא שהתרופה הביאה לנסיגת המחלה ב-20% ו-45% מהחולים נותרו עם מחלה יציבה. שיעורי תגובה אלו גבוהים מאשר שיעורי התגובה שהושגו במחקרים קודמים עם Sorafenib{{כ}} (2-3%) ו-regorafenib{{כ}} (7%). החולים במחקר זה חולקו לארבע קבוצות: חולים שלא טופלו ב-Sorafenib ללא הפטיטיס ויראלית, חולים שקיבלו בעבר Sorafenib אך מחלתם התקדמה עם טיפול זה (ללא הפטיטיס ויראלית), חולי HBV וחולי HCV. תגובה לטיפול לא נמצאה כתלויה בביטוי הקולטן PD-1 על גבי תאי הגידול, ללא קשר לסטטוס ה-HBV וה-HCV של החולים וללא קשר לטיפול קודם כך שככל הנראה שהתרופה יכולה לשמש הן כתרופת קו-ראשון והן כתרופת קו שני לחולים שמחלתם מתקדמת תחת טיפול במעכבי מולטי-קינאז. התרופה ניתנה בתחילה במינון של 0.1-10 מ"ג/ק"ג עם עליית מינון כל שבועיים ולאחר מכן במינון של 3 מ"ג/ק"ג כל שבועיים. Nivolumab נמצאה כבעלת פרופיל בטיחות מספק והחולים במחקר דיווחו על מדדי איכות חיים יציבים מתחילת המחקר ועד שבוע 25 כאשר תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו היו עייפות (21%), גרד (15%), פריחה (12%) ושלשול (9%). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר מדרגה 3-4 היו עלייה ב-AST (4%), עלייה בליפאז ו-ALT (3%) ועלייה בעמילאז (2%). {{כ}}Nivolumab מאושרת לטיפול ב[[מלנומה]], RCC מתקדמת, לימפומת הודג'קין, קרצינומה קשקשית של הראש והצוואר וקרצינומה אורתליאלית אך בימים אלה מתבצע מחקר פאזה 3 המעריך את היעילות של Nivolumab לטיפול בחולים עם HCC מתקדם שטרם קיבלו טיפול סיסטמי (CheckMate 459).
+
טיפול חדשני נוסף שנמצא כמשפר שרידות ב-HCC מתקדמת הוא [[Nivolumab]] {כ}}(Opdivo){{כ}}. Nivolumab היא נוגדן אנושי (IgG4) מונוקלונלי המעכב את הקולטן PD-1{{כ}}  (Programed death 1) והמחזיר את הפעילות נוגדת הגידול של תאי T. בטיחותה ויעילותה של Nivolumab לטיפול ב-HCC מתקדמת נבדקה לאחרונה במחקר ה-CheckMate-040. מחקר זה הוא מחקר פרוספקטיבי אקראי מסוג פאזה 1/2 שהדגים שהתרופה מביאה לאחוזי שרידות (OS) של 83% ו-74% לאחר 6 ו-9 חודשים בהתאמה בקבוצה גדולה של חולים עם HCC וציון Child-pugh של 7 או פחות. זמן השרידות החציוני של החולים שטופלו עם Nivolumab היה 13 חודשים ושיעור זה גבוה מהשיעור שנצפה עם הטיפולים הקיימים. בנוסף, לאחר תשעה חודשים נמצא שהתרופה הביאה לנסיגת המחלה ב-20% ו-45% מהחולים נותרו עם מחלה יציבה. שיעורי תגובה אלו גבוהים מאשר שיעורי התגובה שהושגו במחקרים קודמים עם Sorafenib{{כ}} (2-3%) ו-regorafenib{{כ}} (7%). החולים במחקר זה חולקו לארבע קבוצות: חולים שלא טופלו ב-Sorafenib ללא הפטיטיס ויראלית, חולים שקיבלו בעבר Sorafenib אך מחלתם התקדמה עם טיפול זה (ללא הפטיטיס ויראלית), חולי HBV וחולי HCV. תגובה לטיפול לא נמצאה כתלויה בביטוי הקולטן PD-1 על גבי תאי הגידול, ללא קשר לסטטוס ה-HBV וה-HCV של החולים וללא קשר לטיפול קודם כך שככל הנראה שהתרופה יכולה לשמש הן כתרופת קו-ראשון והן כתרופת קו שני לחולים שמחלתם מתקדמת תחת טיפול במעכבי מולטי-קינאז. התרופה ניתנה בתחילה במינון של 0.1-10 מ"ג/ק"ג עם עליית מינון כל שבועיים ולאחר מכן במינון של 3 מ"ג/ק"ג כל שבועיים. Nivolumab נמצאה כבעלת פרופיל בטיחות מספק והחולים במחקר דיווחו על מדדי איכות חיים יציבים מתחילת המחקר ועד שבוע 25 כאשר תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו היו עייפות (21%), גרד (15%), פריחה (12%) ושלשול (9%). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר מדרגה 3-4 היו עלייה ב-AST (4%), עלייה בליפאז ו-ALT (3%) ועלייה בעמילאז (2%){{כ}}{{הערה|Nivolumab Dose Escalation and Expansion in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: the CheckMate 040 Study  Ignacio Melero,1 Bruno Sangro,1 Thomas Yau,2 Chiun Hsu,3 Masatoshi Kudo,4 Todd S. Crocenzi,5 Tae-You Kim,6 Su-Pin Choo,7 Jörg Trojan,8 Tim Meyer,9 Theodore H. Welling, III,10 Winnie Yeo,11 Akhil Chopra,12 Jeffrey Anderson,13 Christine dela Cruz,13 Lixin Lang,13 Jaclyn Neely,13 Hao Tang,13 Anthony B. El-Khoueiry14 }}. {{כ}}Nivolumab מאושרת לטיפול ב[[מלנומה]], RCC מתקדמת, לימפומת הודג'קין, קרצינומה קשקשית של הראש והצוואר וקרצינומה אורתליאלית אך בימים אלה מתבצע מחקר פאזה 3 המעריך את היעילות של Nivolumab לטיפול בחולים עם HCC מתקדם שטרם קיבלו טיפול סיסטמי (CheckMate 459).
  
 
== ביבליוגרפיה ==
 
== ביבליוגרפיה ==

גרסה מ־09:33, 16 במאי 2017


קרצינומה הפטוצלולרית
Hepatocellular carcinoma
שמות נוספים סרטן הכבד
ICD-10 C22.9
ICD-9 155.2
MeSH D008113
יוצר הערך פרופ' ריפעת ספדי
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – גידולי כבד

סרטן הכבד (ס"כ) הוא הגידול הסרטני החמישי בשכיחותו בגברים והשביעי בנשים. מדי שנה מאובחנים כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית. מקור מרבית התחלואה הוא ממדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי בדלקת כבד נגיפית B ‏(HBV ,‏Hepatitis B Virus). שכיחות ס"כ עולה בקרב גברים, ושיא ההיארעות הוא בגיל 70 שנה. ס"כ המיוחס לזיהום בדלקת כבד נגיפית C ‏(HCV ,‏Hepatitis C Virus) אחראי לסיבת המוות התלויה בסרטן המובילה בארצות הברית.

אפידמיולוגיה

יותר מחצי מיליון אנשים מאוכלוסיית העולם מאובחנים כסובלים מסרטן הכבד (ס"כ) מדי שנה, מתוכם כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית[1][2]. ס"כ הוא החמישי בשכיחותו בגברים והשביעי בנשים. מרבית התחלואה (85%) מקורה במדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי של ‏HBV‏ מספר מחקרים פרוספקטיביים גדולים שבוצעו באסיה ומערב אירופה מצאו כי הגיל הממוצע בעת התייצגות המחלה הוא בן-50-60. באפריקה הסאב-סהרית הגיל הממוצע של התייצגות המחלה יורד ונמצא כרגע על 33 שנים. שכיחות ס"כ בקרב גברים גבוהה פי 4-2 מזו שבנשים. ס"כ המיוחס לזיהום ב-‏HCV אחראי לסיבת המוות התלויה בסרטן המובילה בארצות הברית. בעוד שהיארעות ס"כ בארצות הברית עלתה בשני העשורים האחרונים, ממוצע ההישרדות ל-5 שנים נשאר מתחת ל-12%‏‏[2].

אטיולוגיה וגורמי סיכון

גורמי הסיכון העיקריים לס"כ כוללים זיהומים של HBV או HCV ומחלת כבד שומני אלכוהולית ולא אלכוהולית. גורמי סיכון שכיחים פחות כוללים המוכרומטוזיס, חסר באלפא-1-אנטי טריפסין, דלקת כבד אוטואימונית, חלק מהפורפיריות ומחלת ווילסון. קיים שוני רב בפיזור של גורמי סיכון אלו בארצות שונות[1]. שחמת נמצאה ב-90%-80% מחולי ס"כ. הסיכון המצטבר לחמש שנים להופעת ס"כ בחולים עם שחמת הוא 30%-5%. השכיחות תלויה במחלת הרקע (כאשר HCV הוא הגורם המוביל)[1], באזור או במוצא (17% בארצות הברית לעומת 30% ביפן) ובחומרת השחמת[3].

בעולם כולו זיהום HBV כרוני מהווה גורם למחצית מקרי ס"כ באופן כללי ולכל המקרים בילדות. אמנם HBV יכול לגרום לס"כ ללא שחמת, אך מדובר במיעוט המקרים, וברובם קיימת שחמת. הסיכון לס"כ בנשאי HBV גובר בקרב גברים או במבוגרים עם זיהום ממושך, שנחשפו לאפלאטוקסין, שצרכו אלכוהול או עישנו, שנדבקו בזיהום נוסף ב-HCV או בדלקת כבד נגיפית D, או שהעומס הנגיפי שלהם גבוה[4][5].

סממני HCV נמצאו חיוביים בקרב 90% מחולי ס"כ ביפן, עד 66% באיטליה ועד 50% בארצות הברית[5], וצפויה עלייה נוספת. גורמי סיכון לס"כ בנשאי HCV כוללים גיל מבוגר בעת ההדבקה, גברים, זיהום נוסף עם HIV או HBV, וככל הנראה סוכרת או השמנה[4][5][6]. הוכח שצריכה כבדה וממושכת של אלכוהול היא גורם מגביר סיכון להופעת ס"כ הן בצורה תלויה והן בצורה בלתי תלויה בזיהום HCV, ובאחוזים נמוכים יותר בזיהום HBV‏[7].

בנוסף לזיהומים ויראליים, הפתוגנזה של HCC קשורה ככל הנראה במטבוליזם שונה בתאי הגידול. קיימים מספר אונקוגנים וגנים מדכאי גידול (tumor suppressor genes) שמוטציות בהן נפוצות ב-HCC כדוגמת פקטור השעתוק HIF1 המקודד לחלבון הטרודימרי. החלבון המורכב מהיחידות HIF1α ו-HIF1β ומופעל על ידי היפוקסיה, דלקת ועקה חמצונית. נמצא כי תאי הפטומה ללא HIF1β הופכים לגידולים סולידיים בעכברים. בנוסף, גם הגן P53 נמצא כקשור בשינויים במטאבוליזם התאי.

מניעה

מאז תחילת תוכנית החיסון כנגד HBV נצפתה ירידה של 75% בשכיחות ס"כ בילדים[7]. קיימת גם עדות חזקה שטיפול מרסן זיהום ב-HBV או טיפול מסלק HCV מוריד את הסיכון לס"כ[4][5][6][8]. טיפול ממושך באינטרפרון בחולי HCV ללא שחמת, בהיעדר תגובה לטיפול, לא הוריד סיכון לס"כ[4].

בדיקות סקר - Surveillance

על פי הנחיות הארגון האמריקאי לחקר הכבד מומלץ לסקור חולים הנמצאים בסיכון מוגבר לפתח ס"כ[1]. ההמלצה המקובלת[2] היא שיש צורך בסקר לס"כ בעזרת בדיקת על-קול של הבטן ורמת חלבון עוברי (AFP -‏Alpha Fetoprotein) פעם בשישה חודשים בכל החולים עם שחמת כבד או פיברוזיס מתקדמת, ללא קשר למחלת הרקע. לעל-קול של הבטן רגישות של 94% לאבחון HCC אך הרגישות יורדת ל-63% לגילוי גידולים מוקדמים וסגוליות של מעל 90% לגילוי מוקדם[6]. הקריאות לנטישת ניטור רמות AFP עדיין נמהרות אך אין לבצע ניטור AFP ללא זמינות על-קול לאור הרגישות והסגוליות הנמוכות של הבדיקה. ניסיון להערכת סממנים ביולוגיים אחרים נכשל[8][9][7]. טומוגרפיה ממוחשבת (CT - ‏Computed Tomography) ודימות תהודה מגנטית (MRI ,‏Magnetic Resonance Imaging) אינן מומלצות לשימוש בסקירת ס"כ מוקדמת.

אבחנה

אבחנת ס"כ היא הדמייתית בדרך כלל. במקרים של שחמת והופעת גוש כבדי גדול מ-2 סנטימטר בקוטר, האבחנה יכולה להתבסס על נוכחות מאפייני הדמיה טיפוסיים של האדרה עורקית מוקדמת ושטיפה מהירה בשלב הורידי או בשלב המאוחר של CT רב-שלבי (המורכב מהדמיה ללא חומר ניגוד, הדמיה בשלב העורקי של הזרקת חומר הניגוד, בשלב הורידי ובשלב המאוחר) או של MRI דינמי עם גדוליניום. שינויי הדמיה המראים האדרה מוקדמת מתבססים על העשרת הגוש הגידולי בכלי דם שמקורם בעורק הכבד. כאשר קוטר הנגע בכבד של חולה עם שחמת הוא של 2-1 ס"מ, מומלץ לקבל תימוכין בעזרת שתי שיטות דימות דינמיות.

יש לשקול ביופסיה מגוש בכבד בהדרכת רנטגן כאשר התנהגותו לא טיפוסית או כשיש סתירה בין הדמיות דינמיות, או בנגעים חשודים בהעדר שחמת. ביופסיה שלילית לממאירות עדיין לא שוללת סרטן, ונדרש מעקב לאותה קשרית (או קשריות) כל 6-3 חודשים עד להיעלמותה, להגדלתה או להפיכתה לטיפוסית לס"כ[10]. סיכון פיזור הגידול לאורך תעלת ביופסיית מחט הוא קטן (2.7%)‏[6]. קיים קושי לאפיין בבטחה נגעים שגודלם קטן מ-10 מילימטר באמצעי הדמיה, ובמקרה זה מומלץ לשלב מעקב סונוגרפי עם אמצעי הדמיה נוסף כל 6-3 חודשים למשך שנה עד שנתיים[11].

טיפול

ראו גם – היבטים כירורגיים בסרטן הכבד

יש כמה גישות לטיפול פליאטיבי או הבראתי בס"כ[3]. בשל מיעוט מחקרים עם תכנון מיטבי ובעקבות חוסר בתיעוד מדעי חזק, ההנחיות העולמיות הסתמכו על ממצאים של עבודות תצפיתיות או על דעות מומחים. מתוך כמה הצעות להערכת טיפול מונחה שלב, השיטה הספרדית מברצלונה (BCLC ,‏Barcelona Clinic Liver Cancer), היא מקובלת. מודל BCLC הוא כלי חשוב המשלב מדדי מצב וביצוע של החולה, מספר וגודל הקשריות, תסמיני סרטן ותפקוד כבדי, כשהחלוקה נקבעת בשיטת הניקוד על שם Child-Pugh‏[4]. כך חולי ס"כ מחולקים לאלה בשלב מוקדם מאוד, מוקדם, בינוני, מתקדם וסופני.

  • שלב מוקדם מאוד - לרוב קשה לאבחן ס"כ בשלבים המאוד מוקדמים כי נדרש צירוף של נגע יחיד, א-תסמיני, שקוטרו קטן מ-2 ס"מ, ללא גרורות בכלי הדם או גרורות מרוחקות. נגעים קטנים מסוג זה מטופלים בכריתה כירורגית עם שיעור הישרדות כללי של 90%.
  • שלב מוקדם - ס"כ בשלב מוקדם עם תפקוד כבדי שמור (Child-Pugh בדרגה A או B) מוגדר על פי הקריטריונים על שם מילאן (Milan criteria): נגע אחד שקוטרו עד 5 ס"מ או לא יותר משלושה נגעים שקוטרם המירבי 3 ס"מ. טיפול הבחירה נקבע על פי חומרת חוסר תפקוד הכבד, מידת יתר לחץ הדם הפורטלי ומצבו הכללי של החולה, לרבות נוכחות מחלות גופניות אחרות. כריתה כירורגית מוצעת לחולים עם נגע בודד וללא יתר לחץ דם פורטלי[1][2]. אחרת, הטיפול המועדף במקרים אלו הוא השתלת כבד, הכרוכה בשיעור הישרדות לחמש שנים של 75%. אם ההשתלה אינה זמינה, אבלציה מקומית נחשבת לטיפול בחירה. סיכון הישנות הגידול במהלך חמש השנים לאחר הכריתה מגיע עד 75% מכיוון שמחלת הכבד שברקע ממשיכה להיות גורם סיכון לצמיחת ס"כ. בארצות הברית, פחות מ-5% מחולי ס"כ מתאימים לכריתה כירורגית.
  • שלב בינוני - חולים עם שחמת מפוצה, ללא תסמיני ס"כ וללא פלישה לכלי דם אך עם ס"כ גדול או רב מוקדי נחשבים לחולים בשלב בינוני. בחולים אלו, כימו-אמבוליזציה בגישה עורקית (TACE -‏Transcatheter Arterial Chemoembolization) משפרת את שיעור ההישרדות למשך שנתיים ב-25% בהשוואה לטיפול שמרני.
  • שלב מתקדם - ס"כ עם תסמינים קלים ופלישה לכלי דם או התפשטות חוץ-כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם שאינה מתאימה לטיפול קיצוני. ‏TACE הראה שיפור בהישרדות במקרים נבחרים, וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים הוא Nexavar ‏(Sorafenib) כשמדובר ב-Child-Pugh דרגה A.
  • שלב סופני - חולים עם מחלה סופנית מציגים לרוב תסמיני ס"כ עד כדי אי ספיקת כבד, מעורבות כלי דם או התפשטות חוץ-כבדית. שיעור ההישרדות לשנה בחולים סופניים אלו הוא פחות מ-10%, והם לא נהנים מקשת הטיפול הנ"ל[12].

השתלת כבד

השתלת כבד מתורם מת היא טיפול הבחירה בחולים נבחרים עם ס"כ ושחמת, והיא כרוכה בסיכון נמוך של הישנות הגידול. כל שאר האפשרויות הטיפוליות כרוכות בסיכון מוגבר לחזרת הגידול, ולא משפיעות על מהלך מחלת הכבד הבסיסית שממשיכה להיות גורם סיכון מתמיד. לחולי ס"כ העונים על הקריטריונים להשתלה על שם מילאן צפויה הישרדות של 85% לארבע שנים לאחר ההשתלה ושיעור של 92% של הישרדות בלי חזרת גידול. הגישה הניתוחית לפי הקריטריונים על שם מילאן אומתה ואומצה בארצות הברית על ידי ה-UNOS ‏(United Network for Organ Sharing)‏[9]. מדדי ההעדפה להשתלה בארצות הברית מתבססת מאז 2001 על המודל למחלות כבד סופניות (MELD ,‏Model for End-Stage Liver Disease) המחשבת את הרמות בסרום של בילירובין, של קריאטינין ושל היחס הבינלאומי המתוקנן (INR - ‏International Normalized Ratio) לחיזוי חומרת מחלת הכבד. חולי ס"כ מקבלים תוספת ניקוד מצטברת בהמתנה להשתלה, דבר אשר העלה את מספר המושתלים על רקע ס"כ. במקביל, פותחו באוניברסיטת סן פרנסיסקו מדדים להרחבת מאגר המועמדים עם ס"כ להשתלה מעבר לקריטריונים על שם מילאן[7].

טיפולי אבלציה מקומיים

אבלציה בגלי רדיו (RFA - ‏Radio Frequency Ablation) הפכה לשיטה המועדפת בסרטן כבד בשלב מוקדם, כשהשתלה או כריתה אינן זמינות. מחקרי רנדומיזציה שונים הראו שטיפול RFA יעיל יותר מהשיטה הישנה יותר של הזרקת אתנול בגושים עד קוטר של 3-2 ס"מ, עם שיעור נמוך יותר של חזרה מקומית ועלייה בשיעור הישרדות ללא חזרת גידול[13]. תוצאות קצרות טווח בטיפול זה הראו שיעורי הישרדות של 100% ו-98% במעקב של שנה ושל שנתיים, בהתאמה. לעומת זאת, מעקב ארוך טווח עד 5 שנים הראה שיעור של 70%. תוצאות שני מחקרים שהשוו בצורה אקראית בין RFA לבין כריתה כירורגית הראו תוצאות דומות מבחינת הישרדות ללא חזרת גידול, אך כצפוי RFA היה כרוך בשיעור מופחת של סיבוכים ואשפוזים[14][15].

כימו-אמבוליזציה תוך-עורקית ורדיו-אמבוליזציה

מטה-אנליזה של סדרות מבוקרות אקראיות שהעריכו את השימוש באמבוליזציה, בכימו-אמבוליזציה, או בשתיהן כטיפול ס"כ פליאטיבי הראו שיפור בשיעורי הישרדות לשנתיים בהשוואה לטיפול שמרני[16]. לא ברורה תרומתו הפרוגנוסטית של TACE כטיפול להקטנת נפח הסרטן לפני השתלה. תסמונת האיסכמיה הכבדית שלאחר TACE נשקפת למחצית המטופלים. במחקרים עם קבוצות ביקורת‏[17][18], השימוש ב-‏Drug-eluting bead המשחרר תרופה בצורה מבוקרת במהלך TACE היה כרוך בירידה בתופעות הלוואי ובעלייה בתגובה המקומית. רדיו-אמבוליזציה עם מיקרוספרות של 90-Yttrium בחולי שחמת בדרגת Child-A נמצאת בבדיקה[19]. טרם התבצעו עבודות השוואה בין רדיו-אמבוליזציה לבין TACE או טיפול אחר.

קריואבלציה

קריואבלציה היא הפעלה של מחזורי הקפאה-הפשרה באמצעות שימוש בגשש מיוחד המוחדר לגידול. שימוש בשיטה זו נעשה בעיקר לגידולים שהוגדרו כבלתי-נתיחים במהלך ניתוח. ייתכן וטיפול זה הוא תואם יותר מאבלציית גלי רדיו (RFA) כשיש סיכון גבוה לנזק תרמי לרקמה הסמוכה או כאשר הלזיה הגידולית נמצאת במיקום פריפרי

הקרנות

טיפולי הקרנות (RT) מראים יעילות מסויימת בטיפול ה-HCC אך תפקידם בטיפול בגידולים לא-נתיחים בשילוב עם הטיפולים האחרים אינו ברור. מאחר והכבד הוא איבר הרגיש לקרינה, ככלל ניתן להשתמש בעוצמת קרינה עד 20 גריי. גישה הקרנתית נוספת המשמשת לטיפול בגידולי HCC גרורתיים היא SBRT - ‏(Stereotactic body radiation therapy). בגישה זו מספר קטן של מנות קרינה בעוצמה גבוהה ניתנות לאזור קטן ומדויק באמצעות מספר רב של קרני קרינה לא-מקבילות.

טיפולים על בסיס מולקולרי

עד כה אף טיפול כימותרפי מערכתי לא הוכח כיעיל. Nexavar הוא מולקולה קטנה, מעכבת קינאזות רבות, הניתנת פומית להפחתת חלוקת תאים. מחקרים מבוקרים אקראיים מהתקופה האחרונה הראו עלייה של עד 37% בהישרדות הכללית בהשוואה לאינבו בחולי ס"כ עם שחמת מפוצה[20]. פריחה בידיים ובכפות הרגליים, שלשול וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות. יש עבודות להערכת Nexavar בשילוב עם TACE. קיימות תרופות חדישות כמו Brivanib ו-Tarceva ‏(Erlotinib) ונוגדנים חד-שבטיים כגון Avastin ‏(Bevacizumab) ו-Erbitux ‏(Cetuximab), אך תוצאותיהן המקדימות טרם הוצגו.

טיפול חדשני נוסף שנמצא כמשפר שרידות ב-HCC מתקדמת הוא Nivolumab {כ}}(Opdivo)‏. Nivolumab היא נוגדן אנושי (IgG4) מונוקלונלי המעכב את הקולטן PD-1‏ (Programed death 1) והמחזיר את הפעילות נוגדת הגידול של תאי T. בטיחותה ויעילותה של Nivolumab לטיפול ב-HCC מתקדמת נבדקה לאחרונה במחקר ה-CheckMate-040. מחקר זה הוא מחקר פרוספקטיבי אקראי מסוג פאזה 1/2 שהדגים שהתרופה מביאה לאחוזי שרידות (OS) של 83% ו-74% לאחר 6 ו-9 חודשים בהתאמה בקבוצה גדולה של חולים עם HCC וציון Child-pugh של 7 או פחות. זמן השרידות החציוני של החולים שטופלו עם Nivolumab היה 13 חודשים ושיעור זה גבוה מהשיעור שנצפה עם הטיפולים הקיימים. בנוסף, לאחר תשעה חודשים נמצא שהתרופה הביאה לנסיגת המחלה ב-20% ו-45% מהחולים נותרו עם מחלה יציבה. שיעורי תגובה אלו גבוהים מאשר שיעורי התגובה שהושגו במחקרים קודמים עם Sorafenib‏ (2-3%) ו-regorafenib‏ (7%). החולים במחקר זה חולקו לארבע קבוצות: חולים שלא טופלו ב-Sorafenib ללא הפטיטיס ויראלית, חולים שקיבלו בעבר Sorafenib אך מחלתם התקדמה עם טיפול זה (ללא הפטיטיס ויראלית), חולי HBV וחולי HCV. תגובה לטיפול לא נמצאה כתלויה בביטוי הקולטן PD-1 על גבי תאי הגידול, ללא קשר לסטטוס ה-HBV וה-HCV של החולים וללא קשר לטיפול קודם כך שככל הנראה שהתרופה יכולה לשמש הן כתרופת קו-ראשון והן כתרופת קו שני לחולים שמחלתם מתקדמת תחת טיפול במעכבי מולטי-קינאז. התרופה ניתנה בתחילה במינון של 0.1-10 מ"ג/ק"ג עם עליית מינון כל שבועיים ולאחר מכן במינון של 3 מ"ג/ק"ג כל שבועיים. Nivolumab נמצאה כבעלת פרופיל בטיחות מספק והחולים במחקר דיווחו על מדדי איכות חיים יציבים מתחילת המחקר ועד שבוע 25 כאשר תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו היו עייפות (21%), גרד (15%), פריחה (12%) ושלשול (9%). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר מדרגה 3-4 היו עלייה ב-AST (4%), עלייה בליפאז ו-ALT (3%) ועלייה בעמילאז (2%)‏[21]. ‏Nivolumab מאושרת לטיפול במלנומה, RCC מתקדמת, לימפומת הודג'קין, קרצינומה קשקשית של הראש והצוואר וקרצינומה אורתליאלית אך בימים אלה מתבצע מחקר פאזה 3 המעריך את היעילות של Nivolumab לטיפול בחולים עם HCC מתקדם שטרם קיבלו טיפול סיסטמי (CheckMate 459).

ביבליוגרפיה

  • El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2011; 365:1118-1127.
  • Singal A, Volk ML, Waljee A, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37-47.
  • Sherman M. Serological surveillance for hepatocellular carcinoma: time to quit. J Hepatol 2010;52:614-615.
  • Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, et al. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:493-502.
  • Marrero JA, Feng Z. Alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:400-401.
  • Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JA, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57:1592-1596.
  • El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;134:1752-1763.
  • Forner A, Reig ME, de Lope CR, Bruix J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.
  • Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-1440.
  • Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-699
  • Pelletier SJ, Fu S, Thyagarajan V, et al. An intention-to-treat analysis of liver transplantation for hepatocellular carcinoma using Organ Procurement Transplant Network data. Liver Transpl 2009;15:859-868
  • Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology 2009;49:453-459
  • Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243:321-328
  • Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008;47:82-89
  • Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S179-S188.
  • Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52.
  • Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138:52-64.
  • Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390
  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. International Agency for Research on Cancer CancerBase no. 5. Lyon, France: IARC Press, 2001.
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database: incidence — SEER 9 Regs research data, Nov 2009 Sub (1973-2007). Bethesda, MD: National Cancer Institute, April 2010.
  3. ↑ 3.0 3.1 World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. (http://globocan.iarc.fr).
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557-2576.
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 Donato F, Tagger A, Gelatti U, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol 2002;155:323-331.
  6. ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S35-S50 [1] Chen CJ, Yang HI, Iloeje UH. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49:Suppl:S72-S84.
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.
  8. ↑ 8.0 8.1 Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:1134-1143.
  9. ↑ 9.0 9.1 Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-521.
  10. ↑ Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:181-200
  11. ↑ Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-1403
  12. ↑ Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;52:762-773 .
  13. ↑ Moller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994;30:344-350.
  14. ↑ Zanetti AR, Van Damme P, Shouval D. The global impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine 2008;26:6266-6273.
  15. ↑ Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531
  16. ↑ Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC, Chan HL. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-1077.
  17. ↑ Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-288.
  18. ↑ Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, et al. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:192-199.
  19. ↑ Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008;359:2429-2441.
  20. ↑ Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236.
  21. ↑ Nivolumab Dose Escalation and Expansion in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: the CheckMate 040 Study Ignacio Melero,1 Bruno Sangro,1 Thomas Yau,2 Chiun Hsu,3 Masatoshi Kudo,4 Todd S. Crocenzi,5 Tae-You Kim,6 Su-Pin Choo,7 Jörg Trojan,8 Tim Meyer,9 Theodore H. Welling, III,10 Winnie Yeo,11 Akhil Chopra,12 Jeffrey Anderson,13 Christine dela Cruz,13 Lixin Lang,13 Jaclyn Neely,13 Hao Tang,13 Anthony B. El-Khoueiry14


פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, נובמבר 2013, גיליון מס' 177, מדיקל מדיה עמ' 16-23


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' ריפעת ספדי - מנהל היחידה למחלות כבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, האגף לרפואה פנימית, בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם