הבדלים בין גרסאות בדף "גנטיקה בסרטן השד - Genetics of breast cancer"
(39 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
שורה 1: | שורה 1: | ||
− | |||
− | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]] | |תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]] | ||
שורה 10: | שורה 8: | ||
|ICD-9= | |ICD-9= | ||
|MeSH= | |MeSH= | ||
− | |יוצר הערך= ד"ר רחל מייקלסון-כהן ופרופ' אפרת לוי-להד | + | |יוצר הערך= ד"ר רחל מייקלסון-כהן ופרופ' אפרת לוי-להד [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]] |
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
− | {{הרחבה| | + | {{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}} |
+ | מרבית מקרי [[סרטן השד]] המתרחשים על רקע גנטי הם ספורדיים (אקראיים), אולם ב-5-10% מהמקרים ישנו סיפור משפחתי המעלה חשד לקיום גורם סיכון תורשתי{{הערה|שם=הערה1|Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ, et al. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer. 1996 Jun; 77(1 ):2318-24}}, קרי, ריבוי מקרי סרטן שד באותה משפחה, אבחון המחלה בגיל צעיר (נמוך מ-50 שנה) והופעת מספר [[סרטן|ממאירויות]] אצל אותה חולה (לדוגמה: סרטן שד וגם [[סרטן שחלה]]). | ||
+ | |||
+ | הגורם השכיח ביותר לסרטן שד תורשתי הוא מוטציות בשני גנים הנקראים 1[[{{כ}}BRCA]] ו-BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Ford D, Easton DF, Peto J, et al. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet. 1995 Dec;57(6):1457-62.}}. גנים אלו שובטו באמצע שנות ה-90 באמצעות מחקר שבדק משפחות עם מקרים מרובים של סרטן שד ושחלה{{הערה|שם=הערה3|Easton DR Bishop DT, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breasi Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1993 Apr;52(d):678-701.}},{{הערה|שם=הערה4|Easton DR Narod SA, Ford D, Steel M. The genetic epidemiology of BRCA1. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994 Sep;344(8924):761.}},{{הערה|שם=הערה5|Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narad SA, Golgar DE. 1iisks of cancer in BRCAI-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1994 Mar 19;343(8899):692-5.}}. ממצאי המחקר הראו שהגנים BRCA1 ו-BRCA2, ממלאים תפקידים שונים וחשובים בתא [בהם תיקון נזקים לדנ"א (DNA{{כ}}, Deoxyribonucleic Acid)]{{הערה|שם=הערה6|.Scully R, Livingston DM. In search of the tumour-suppressor functions of BRCAI and BRCA2. Nature. 2000 Nov;403(6811):429-32.}},{{הערה|שם=הערה7|Deng CX, Brodie SG. Roles of BRCA1 and ts interacting proteins. Bioessays. 2000 Aug;22(8}:728-37.}}. הודות למחקרים הרבים בתחום זה, ידוע על מאות מוטציות בגנים אלה, המעלות את הסיכון להתפתחות סרטן השד וסרטן השחלה באופן משמעותי. מוטציות אלה מסבירות עד 50% ממקרי סרטן השד, המתרחשים במשפחות שבהן ידוע על סרטן שד תורשתי. משמעות נתון זה היא, שקיימים גנים נוספים הגורמים לסרטן שד תורשתי, שחלקם טרם התגלו. ישנם גם גנים שהמוטציות שלהם מעלות מעט את הסיכון לחלות בסרטן שד (גנים בעלי חדירות נמוכה), וייתכן שדווקא גנים אלה הם בעלי חשיבות במקרים הנראים כספורדיים{{הערה|שם=הערה8|Rebbeek TR. Inherited genetic predisposition in breast cancer. A population-based perspective. Cancer. 1996 Jec 1:86(11 Suppl):2493-501.}}. מעבר לשילוב המוכר של סרטן שד ושחלה, קיימים שילובים של סוגי גידולים אחרים או תופעות גופניות נלוות שונות, העלולים להצביע על קיומן של תסמונות תורשתיות אחרות, הכוללות בין השאר סיכון יתר לסרטן השד. תסמונות אלה נדירות ביותר. | ||
− | + | זיהוי הגנים הגורמים לסרטן שד תורשתי חשוב הן מבחינה מחקרית והן מבחינה קלינית. {{ש}}מבחינה מחקרית, זיהוי הגנים חשוב להבנת הפתוגנזה של סרטן השד. {{ש}} קלינית, זיהוי הגנים מאפשר לאתר נשים בריאות המצויות בסיכון גבוה במיוחד. מעקב נכון ושימוש באמצעי מניעה המפחיתים את הסיכון לסרטן השד והשחלה, עשויים להיות יעילים ביותר, עבור מרבית הנשים הנמצאות בסיכון. בנוסף, קיימות כיום השלכות טיפוליות, לזיהוי הרקע הגנטי של המחלה. | |
− | + | למרות שהבנת הבסיס הגנטי לסרטן השד אינה שלמה, ניתן כבר היום לזהות חלק משמעותי ממקרי סרטן השד התורשתיים, בפרט בארץ. בעזרת [[בדיקות גנטיות]] שהשימוש בהן גדל באופן משמעותי בשנים האחרונות, ניתן לזהות נשים בסיכון גבוה עוד בטרם חלו, ולהציע להן אמצעי מעקב ומניעה שהוכחו כיעילים בהורדת כלל התמותה, וכן בהורדת התחלואה והתמותה הספציפיים מסרטן השד והשחלה. | |
− | + | [[כריתת שחלות]] וחצוצרות מניעתית מגיל 35 ואילך, נחשבת לאמצעי המקובל והיעיל ביותר, להשגת מניעה אפקטיבית בנשאיות BRCA2/BRCA1. לאור זאת, יש חשיבות רבה באיתור נשים בסיכון גבוה, על ידי הפנייתן ל[[ייעוץ גנטי]], המבוסס על הנחיות עדכניות של ה-NCCN{{כ}} (National Comprehensive Cancer Network) מ-2013{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian [Internet]. Version 1.2014. 2014: NCCN. Available from: http:// www. nccn.org/professionals/physiciangls/pdf/ geneticsscreening.pdf}} (המלצות להפניה לייעוץ גנטי מסוכמות בטבלה מספר 2). חשוב להפנות לייעוץ גנטי כל אישה עם סיפור משפחתי של סרטן שד/שחלה במשפחת האב ו/או במשפחת האם. במשפחות בהן לא זוהתה מוטציה, מומלץ להרחיב את הבירור הגנטי על ידי בדיקות מקיפות יותר של הגנים BRCA1/2 (קביעת רצף ובדיקת חסרים והכפלות בגן), וכן על ידי בדיקת פאנל של גנים בשיטת ריצוף של הדור החדש (NGS,{{כ}} Next Generation Sequencing). גם אם לא מתבצע בירור גנטי נרחב, או שבבדיקות נוספות לא מזוהה מוטציה, ניתן להעריך את הסיכון לחלות בסרטן השד, המבוסס על הסיפור המשפחתי, ולהמליץ על אמצעי מעקב ומניעה בהתאם. | |
==צורת ההורשה== | ==צורת ההורשה== | ||
שורה 25: | שורה 26: | ||
צורת ההורשה של מוטציות בכל הגנים המוכרים לסרטן השד התורשתי היא אוטוזומלית דומיננטית (Autosomal dominant), כלומר שדי בכך שאחד משני העותקים (האללים) של הגן הוא מוטנטי מלידה, כדי שהסיכון לפתח סרטן יעלה באופן משמעותי. לנשאים יש מוטציה מורשת על אחד משני האללים בכל תאי הגוף [מוטציה בתאי הנבט (Germ cells)], והם מפתחים ממאירות כאשר באלל השני (התקין) של אותו גן, מתרחשת מוטציה נרכשת. תא שקרתה בו מוטציה נרכשת (מוטציה סומאטית) - אין בו עותק תקין של הגן, דבר ההופך את התא לממאיר ומוביל להתפתחות גידול. מכיוון שיש מיליוני תאים בסיכון, הנשא נמצא בסיכון גבוה לפתח ממאירות במהלך חייו. עם זאת, אין ודאות שתתרחש מוטציה נרכשת בעותק השני של הגן, ולכן לא כל נשא יפתח סרטן. לכל קרוב משפחה מדרגה ראשונה של נשא (צאצא, הורה ואח/ות) קיים סיכון של 50% להיות גם הוא נשא של המוטציה. | צורת ההורשה של מוטציות בכל הגנים המוכרים לסרטן השד התורשתי היא אוטוזומלית דומיננטית (Autosomal dominant), כלומר שדי בכך שאחד משני העותקים (האללים) של הגן הוא מוטנטי מלידה, כדי שהסיכון לפתח סרטן יעלה באופן משמעותי. לנשאים יש מוטציה מורשת על אחד משני האללים בכל תאי הגוף [מוטציה בתאי הנבט (Germ cells)], והם מפתחים ממאירות כאשר באלל השני (התקין) של אותו גן, מתרחשת מוטציה נרכשת. תא שקרתה בו מוטציה נרכשת (מוטציה סומאטית) - אין בו עותק תקין של הגן, דבר ההופך את התא לממאיר ומוביל להתפתחות גידול. מכיוון שיש מיליוני תאים בסיכון, הנשא נמצא בסיכון גבוה לפתח ממאירות במהלך חייו. עם זאת, אין ודאות שתתרחש מוטציה נרכשת בעותק השני של הגן, ולכן לא כל נשא יפתח סרטן. לכל קרוב משפחה מדרגה ראשונה של נשא (צאצא, הורה ואח/ות) קיים סיכון של 50% להיות גם הוא נשא של המוטציה. | ||
− | + | נשאות קיימת גם אצל גברים וגם אצל נשים, ולכן גם גבר יכול להעביר את המוטציה באותה מידה שבה אישה יכולה להעבירה. לכן בהערכת הסיכון לסרטן שד ושחלה הסיפור המשפחתי מצד האב, זהה בחשיבותו לסיפור המשפחתי מצד האם. | |
− | |||
− | |||
+ | ==מוטציות ב-BRCA1 ו-BRCA2 בישראל== | ||
בארץ, המוטציות הידועות והשכיחות ביותר (ברמת האוכלוסייה) הינן מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. מצב זה הוא ייחודי לישראל, לעומת המצב במדינות אחרות (אוכלוסיות שונות) שבהן שכיחות הנשאות מוערכת בשיעור של כ-1/300, ואילו באוכלוסייה היהודית האשכנזית, השכיחות הכוללת של מוטציות BRCA1/BRCA2 היא 1/40 או 2.5%{{הערה|שם=הערה9|Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations n BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 1996 Oct 1:14(2)185-187.}}. שוני זה נובע מקיום שלוש מוטציות שכיחות: המוטציות 185delAG {{כ}}(1.0%) ו-5382insC {{כ}}(0.1%) ב-BRCA1, והמוטציה 6174delT {{כ}}(1.4%) ב-BRCA2. המוטציה 185delAG מופיעה בשכיחות דומה (1.0%) גם ביהודים יוצאי עיראק. יש גם מוטציות אופייניות, ששכיחותן נמוכה יותר בעדות אחרות, כגון מוטציות ביוצאי תימן, אפגניסטן, פרס והקווקז. | בארץ, המוטציות הידועות והשכיחות ביותר (ברמת האוכלוסייה) הינן מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. מצב זה הוא ייחודי לישראל, לעומת המצב במדינות אחרות (אוכלוסיות שונות) שבהן שכיחות הנשאות מוערכת בשיעור של כ-1/300, ואילו באוכלוסייה היהודית האשכנזית, השכיחות הכוללת של מוטציות BRCA1/BRCA2 היא 1/40 או 2.5%{{הערה|שם=הערה9|Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations n BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 1996 Oct 1:14(2)185-187.}}. שוני זה נובע מקיום שלוש מוטציות שכיחות: המוטציות 185delAG {{כ}}(1.0%) ו-5382insC {{כ}}(0.1%) ב-BRCA1, והמוטציה 6174delT {{כ}}(1.4%) ב-BRCA2. המוטציה 185delAG מופיעה בשכיחות דומה (1.0%) גם ביהודים יוצאי עיראק. יש גם מוטציות אופייניות, ששכיחותן נמוכה יותר בעדות אחרות, כגון מוטציות ביוצאי תימן, אפגניסטן, פרס והקווקז. | ||
בקרב חולות סרטן שד עוקבות (כלומר שלא נבחרו על סמך גיל, אבחנה או סיפור משפחתי) ממוצא אשכנזי, נמצא שכ-10% הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות (כך עולה ממחקר שבוצע בארה"ב){{הערה|שם=הערה10|King MC, Marks IH: Mandell JE, et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations n BRCA1 and BRCA2. Science. 2003 Oct 24;302(5645>:643-6.}}. שכיחות המוטציות גבוהה יותר ככל שגיל האבחנה של סרטן השד צעיר יותר - עד 25% בקרב חולות שאובחנו לפני גיל 40, לעומת כ־5% בקרב המאובחנות מעל גיל 50. | בקרב חולות סרטן שד עוקבות (כלומר שלא נבחרו על סמך גיל, אבחנה או סיפור משפחתי) ממוצא אשכנזי, נמצא שכ-10% הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות (כך עולה ממחקר שבוצע בארה"ב){{הערה|שם=הערה10|King MC, Marks IH: Mandell JE, et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations n BRCA1 and BRCA2. Science. 2003 Oct 24;302(5645>:643-6.}}. שכיחות המוטציות גבוהה יותר ככל שגיל האבחנה של סרטן השד צעיר יותר - עד 25% בקרב חולות שאובחנו לפני גיל 40, לעומת כ־5% בקרב המאובחנות מעל גיל 50. | ||
− | נתונים דומים נצפים גם בארץ{{הערה|שם=הערה11|Bruchim Bar Sade R, Chetrit A, Figer A, et al. Hormone replacement therapy is more prevalent among Jewish BRCA1/2 mutation carriers. Eur J Cancer. 2006 Mar:42(5}:650-5. Epub 2006 Feb 7.}}. רוב חולות סרטן השד מאובחנות בגילאים מבוגרים, ולכן מספר הנשאיות המוחלט גבוה יותר בקבוצות הגילאים המבוגרים. מסיבה זו יש חשיבות | + | נתונים דומים נצפים גם בארץ{{הערה|שם=הערה11|Bruchim Bar Sade R, Chetrit A, Figer A, et al. Hormone replacement therapy is more prevalent among Jewish BRCA1/2 mutation carriers. Eur J Cancer. 2006 Mar:42(5}:650-5. Epub 2006 Feb 7.}}. רוב חולות סרטן השד מאובחנות בגילאים מבוגרים, ולכן מספר הנשאיות המוחלט גבוה יותר בקבוצות הגילאים המבוגרים. מסיבה זו יש חשיבות לבירור גנטי לכל אישה שחלתה בסרטן שד (אם היא ממוצא בו ידועות מוטציות), ללא תלות בהיסטוריה המשפחתית או בגיל האבחנה אצלה. |
בקרב חולות סרטן השחלה ממוצא אשכנזי, כ-40% הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות{{הערה|שם=הערה12|Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S. Founder BRCAI ana BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am 1 Hum Genet. 1997 May;60:1053-67.}},{{הערה|שם=הערה13|Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am 1 Hum Genet. 1991 Feb;48(2):232-42.}}. זיהוי מוקדם של נשאיות אלה, עשוי לאפשר איתור מוקדם ו/או מניעה של חלק ממקרי סרטן השד, וכן של חלק משמעותי ביותר מסרטן השחלה בארץ. לכן, בדומה לנשים שחלו בסרטן השד, מומלץ לכל אישה עם סרטן שחלה בישראל לבצע בירור גנטי, ללא תלות בגילה ובסיפור המשפחתי שלה. | בקרב חולות סרטן השחלה ממוצא אשכנזי, כ-40% הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות{{הערה|שם=הערה12|Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S. Founder BRCAI ana BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am 1 Hum Genet. 1997 May;60:1053-67.}},{{הערה|שם=הערה13|Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am 1 Hum Genet. 1991 Feb;48(2):232-42.}}. זיהוי מוקדם של נשאיות אלה, עשוי לאפשר איתור מוקדם ו/או מניעה של חלק ממקרי סרטן השד, וכן של חלק משמעותי ביותר מסרטן השחלה בארץ. לכן, בדומה לנשים שחלו בסרטן השד, מומלץ לכל אישה עם סרטן שחלה בישראל לבצע בירור גנטי, ללא תלות בגילה ובסיפור המשפחתי שלה. | ||
שורה 48: | שורה 48: | ||
אצל אשכנזים, לאחר שלילת המוטציות השכיחות, נותר סיכוי קטן (הנמוך מ-5%), לזיהוי מוטציה אחרת בגנים BRCA1 או BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Stadler ZK, Saloustros E, Hansen NA, et al. Absence of genomic BRCA1 and BRCA2 rearrangements in Ashkenazi breast and ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat. 2010 Sep;123(2|:581-5.}}, ולכן אין התוויה ברורה לסריקה מלאה במקרים אלה. בדיקת רצף נמצאת כיום ב[[סל הבריאות]], והיא מיועדת לחולות סרטן שד או שחלה, שיש להן סיכון של 10% או יותר, לקיום מוטציה. | אצל אשכנזים, לאחר שלילת המוטציות השכיחות, נותר סיכוי קטן (הנמוך מ-5%), לזיהוי מוטציה אחרת בגנים BRCA1 או BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|Stadler ZK, Saloustros E, Hansen NA, et al. Absence of genomic BRCA1 and BRCA2 rearrangements in Ashkenazi breast and ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat. 2010 Sep;123(2|:581-5.}}, ולכן אין התוויה ברורה לסריקה מלאה במקרים אלה. בדיקת רצף נמצאת כיום ב[[סל הבריאות]], והיא מיועדת לחולות סרטן שד או שחלה, שיש להן סיכון של 10% או יותר, לקיום מוטציה. | ||
− | |||
− | |||
היתרון הטמון בסריקה מלאה של גן, נעוץ ביכולת של בדיקה זו לגלות כל שינוי אפשרי באזורים המקודדים לחלבון. החיסרון בביצוע ריצוף של גנים לעומת בדיקת מוטציות ידועות, הוא שייתכן ויימצאו שינויים גנטיים שמשמעותם לא ידועה - שינויים אלה נקראים VOUS {{כ}}(Variants Of Unknown Significance) הסיכון למציאת VOUS בבדיקת גן בודד הוא 10-15%. כאשר מתקבלת תשובה עם VOUS, ישנה אי ודאות לגבי ההשלכות של הימצאות שינוי זה מבחינת השפעתו על תפקוד הגן, ולכן קיים קושי במתן יעוץ מעשי לנבדקים ובני משפחתם, על סמך השינוי. | היתרון הטמון בסריקה מלאה של גן, נעוץ ביכולת של בדיקה זו לגלות כל שינוי אפשרי באזורים המקודדים לחלבון. החיסרון בביצוע ריצוף של גנים לעומת בדיקת מוטציות ידועות, הוא שייתכן ויימצאו שינויים גנטיים שמשמעותם לא ידועה - שינויים אלה נקראים VOUS {{כ}}(Variants Of Unknown Significance) הסיכון למציאת VOUS בבדיקת גן בודד הוא 10-15%. כאשר מתקבלת תשובה עם VOUS, ישנה אי ודאות לגבי ההשלכות של הימצאות שינוי זה מבחינת השפעתו על תפקוד הגן, ולכן קיים קושי במתן יעוץ מעשי לנבדקים ובני משפחתם, על סמך השינוי. | ||
שורה 55: | שורה 53: | ||
===פאנלים חדשים לבדיקת הרצף של מספר גנים הקשורים בסרטן השד והשחלה=== | ===פאנלים חדשים לבדיקת הרצף של מספר גנים הקשורים בסרטן השד והשחלה=== | ||
− | מלבד הגנים שהוזכרו, ישנם גנים נוספים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן השד, שחלקם התגלו בשנים האחרונות (לדוגמה CHEK1, PALB2, RAD50 ואחרים), הודות לטכנולוגיות ריצוף חדשות, הנקראות ריצוף של הדור החדש (NGS | + | מלבד הגנים שהוזכרו, ישנם גנים נוספים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן השד, שחלקם התגלו בשנים האחרונות (לדוגמה CHEK1, PALB2, RAD50 ואחרים), הודות לטכנולוגיות ריצוף חדשות, הנקראות ריצוף של הדור החדש (NGS), ומאפשרות בדיקת רצף של גנים רבים במקביל. כיום ישנן בדיקות הכוללות פאנלים של גנים, הקשורים לנטייה משפחתית לממאירויות שונות. היתרון הבולט בטכנולוגיה זו הוא יכולת הגילוי הנרחבת הטמונה בשימוש בה. מסיבה זו מומלץ למשפחות עם נטייה תורשתית לסרטן, לבצע את הבדיקות הללו. החיסרון טמון בפוטנציאל למציאת VOUS מרובים, מכיוון שלכל בדיקת גן הנכלל בפאנל, קיים כאמור סיכון של כ־10-15% למציאת VOUS. כמו כן, חלק מהגנים הנכללים בפאנלים הם גנים בעלי חדירות נמוכה יחסית לסרטן, ולא קיימות עדיין הנחיות קליניות ברורות לנשאים עם מוטציות בחלק מהגנים הללו. בנוסף, מדובר בבדיקה שאיננה בסל הבריאות, והיא מבוצעת במעבדות פרטיות בְעלות גבוהה יחסית. |
==הסיכון לסרטן שד ושחלה בנשאיות== | ==הסיכון לסרטן שד ושחלה בנשאיות== | ||
− | נשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מצויות כאמור בסיכון גבוה לחלות בסרטן שד ובסרטן שחלה. רמת הסיכון המדוייקת תלויה בגורמים רבים, כולל גורמים סביבתיים. מורכבותם של הגורמים המשפיעים על הסיכון בשילוב עם הבדלים מתודולוגיים בין המחקרים, הוביל לטווח הערכות רחב ביותר. במחקרים שנערכו בעולם, נמצא כי הסיכון לסרטן שד עד גיל 80 מוערך ב-67-87% לנשאיות BRCA1{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה18|Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997 Mar;60(3):496-504.}} וב-28-84% לנשאיות BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}},{{הערה|שם=הערה19| Warner E, Foulkes W, Goodwin P, et al. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in unselected Ashkenazi Jewish women with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1241-7.}},{{הערה|שם=הערה20|Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998 Mar;62(3):676-89.}} (לעומת 12% באוכלוסייה הכללית). הסיכון לסרטן שחלה במהלך החיים הוא 22-44% בנשאיות BRCA1{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה18}} | + | נשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מצויות כאמור בסיכון גבוה לחלות בסרטן שד ובסרטן שחלה. רמת הסיכון המדוייקת תלויה בגורמים רבים, כולל גורמים סביבתיים. מורכבותם של הגורמים המשפיעים על הסיכון בשילוב עם הבדלים מתודולוגיים בין המחקרים, הוביל לטווח הערכות רחב ביותר. במחקרים שנערכו בעולם, נמצא כי הסיכון לסרטן שד עד גיל 80 מוערך ב-67-87% לנשאיות BRCA1{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה18|Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997 Mar;60(3):496-504.}} וב-28-84% לנשאיות BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}},{{הערה|שם=הערה19| Warner E, Foulkes W, Goodwin P, et al. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in unselected Ashkenazi Jewish women with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1241-7.}},{{הערה|שם=הערה20|Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998 Mar;62(3):676-89.}} (לעומת 12% באוכלוסייה הכללית). הסיכון לסרטן שחלה במהלך החיים הוא 22-44% בנשאיות BRCA1{{כ}}{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה13}},{{הערה|שם=הערה18}} ו-10-20% בנשאיות BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}},{{הערה|שם=הערה21|Wooster R. Neuhausen SL, Mangion J, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science. 1994 Sep 30:265(5181 ):2088-90.}} (לעומת 1.5% באוכלוסיה הכללית){{הערה|שם=הערה22|Antoniou A. Pharoah PDP, Narad S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCAI or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 222 studies. Am J Hum Genet. 2003 May:72(5):1117-30. Epub 2003 Apr 3.}},{{הערה|שם=הערה23|Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst. 2006 Dec;98(23):1694-706.}}. |
במחקר משותף של מספר מרכזים רפואיים בארץ נבדקו שיעורי התחלואה בסרטן שד ושחלה בקרובות משפחה נשאיות של נשים אשר זוהו כנשאיות BRCA1/BRCA2 במרפאות הגנטיות. נתוני מחקר זה הראו כי הסיכון לפתח סרטן שד עד גיל 75 בקרובות המשפחה הנשאיות היה 79% בנשאיות BRCA1 ו-34% בנשאיות של BRCA2. לעומת זאת, הסיכון לסרטן שחלות עד גיל 75 היה 54% בנשאיות של BRCA1, ו-59% כנשאיות של BRCA2. במחקר זה נצפה אפקט של גיל (שנת הלידה) כאשר בנשאיות צעירות שנולדו בשנים מאוחרות יותר, הסיכון היה גבוה יותר. אפקט זה מרמז על השפעתם של גורמים סביבתיים. בנוסף, נצפתה נטייה משפחתית לסוג הסרטן: קרובות משפחה נשאיות של נשים עם סרטן שחלה היו בסיכון גבוה יותר לפתח את המחלה, ובדומה לכך, קרובות משפחה נשאיות של נשים שחלו בסרטן השד היו בסיכון גבוה יותר לחלות במחלה זו. נטייה זו מרמזת על השפעתם של גורמים גנטיים אחרים על הסיכון לסוג סרטן מסויים{{הערה|שם=הערה24|Simchoni S, Friedman E, Kaufman B, et al. Familial clustering of site-specific cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006 Mar 7:103|10):3770-4. Epub 2006 Feb 28.}}. | במחקר משותף של מספר מרכזים רפואיים בארץ נבדקו שיעורי התחלואה בסרטן שד ושחלה בקרובות משפחה נשאיות של נשים אשר זוהו כנשאיות BRCA1/BRCA2 במרפאות הגנטיות. נתוני מחקר זה הראו כי הסיכון לפתח סרטן שד עד גיל 75 בקרובות המשפחה הנשאיות היה 79% בנשאיות BRCA1 ו-34% בנשאיות של BRCA2. לעומת זאת, הסיכון לסרטן שחלות עד גיל 75 היה 54% בנשאיות של BRCA1, ו-59% כנשאיות של BRCA2. במחקר זה נצפה אפקט של גיל (שנת הלידה) כאשר בנשאיות צעירות שנולדו בשנים מאוחרות יותר, הסיכון היה גבוה יותר. אפקט זה מרמז על השפעתם של גורמים סביבתיים. בנוסף, נצפתה נטייה משפחתית לסוג הסרטן: קרובות משפחה נשאיות של נשים עם סרטן שחלה היו בסיכון גבוה יותר לפתח את המחלה, ובדומה לכך, קרובות משפחה נשאיות של נשים שחלו בסרטן השד היו בסיכון גבוה יותר לחלות במחלה זו. נטייה זו מרמזת על השפעתם של גורמים גנטיים אחרים על הסיכון לסוג סרטן מסויים{{הערה|שם=הערה24|Simchoni S, Friedman E, Kaufman B, et al. Familial clustering of site-specific cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006 Mar 7:103|10):3770-4. Epub 2006 Feb 28.}}. | ||
שורה 67: | שורה 65: | ||
מעבר לסיכון המוגבר לסרטן שד ושחלה בנשאיות, לנשאים ולנשאיות של מוטציות בשני הגנים, יש עלייה בסיכון ל[[סרטן הלבלב]], אך הסיכון האבסולוטי לממאירות זו נמוך (אחוזים בודדים). בנוסף ייתכן, שלנשאי BRCA2, יש גם סיכון מוגבר ל[[מלנומה]]. לגברים נשאי BRCA2 סיכון מוגבר ל[[סרטן הערמונית]] מעל גיל 50, ול[[סרטן השד בגברים - Breast cancer in men|סרטן השד]] (כ-7%), אולם עיקר ההשלכה עבורם היא הסיכונים הקיימים לקרובות משפחתם. | מעבר לסיכון המוגבר לסרטן שד ושחלה בנשאיות, לנשאים ולנשאיות של מוטציות בשני הגנים, יש עלייה בסיכון ל[[סרטן הלבלב]], אך הסיכון האבסולוטי לממאירות זו נמוך (אחוזים בודדים). בנוסף ייתכן, שלנשאי BRCA2, יש גם סיכון מוגבר ל[[מלנומה]]. לגברים נשאי BRCA2 סיכון מוגבר ל[[סרטן הערמונית]] מעל גיל 50, ול[[סרטן השד בגברים - Breast cancer in men|סרטן השד]] (כ-7%), אולם עיקר ההשלכה עבורם היא הסיכונים הקיימים לקרובות משפחתם. | ||
− | == | + | ==מעקב ומניעה בנשאיות של מוטציות ב-BRCA1/BRCA2== |
− | + | ===[[סרטן השד]]=== | |
− | + | במקרים בהם מדובר בנשאות של מוטציות לגנים BRCA1/BRCA2 הידועים כגורמים המעלים את הסיכון ללקות בסרטן השד, יש מספר אמצעי מעקב ומניעה. | |
− | + | ====מעקב==== | |
− | ההמלצה | + | ההמלצה לנשים נשאיות, להתחיל במעקב לסרטן השד, בגיל 25-30. המעקב כולל בדיקת רופא פעמיים בשנה, הדמייה באמצעות [[ממוגרפיה]] פעם בשנה, וביצוע בדיקת סריקה מסוג [[בדיקת תהודה מגנטית של השדיים - Breast magnetic resonance imaging|בדיקת תהודה מגנטית]] (MRI{{כ}}, Magnetic Resonance Imaging) פעם בשנה. אם אין הדמייה טובה בממוגרפיה, ניתן גם לבצע מעקב באמצעות [[על-קול]] - Ultrasound (בעיקר לנשים צעירות). |
− | === | + | ההמלצה לבדיקת MRI מבוססת על מחקרים המראים שבדיקה זו רגישה יותר מאמצעי ההדמייה האחרים בגילוי מוקדם של סרטן שד{{הערה|שם=הערה26|Bermejo-Perez MJ, Marquez-Calderon S, Llanos-Mendez A. Cancer surveillance based in imaging techniques in carrier of BRCA1/2 gene mutations: a systematic review. Br J Radiol. 2008 Mar;81 (963):172-9.}},{{הערה|שם=הערה27|Robson M, Off it K. Clinical practice. Management of an inherited predisposition to breast cancer. N Engl J Med. 2007 Jul 12:357(2)154-62.}} (רגישות של 77-94% לעומת רגישות של 33-59% לממוגרפיה בנשים צעירות){{הערה|שם=הערה28| Riedl CC, Ponhold L, Flory D, et al. Magnetic resonance imaging of the breast improves detection of invasive cancer, preinvasive cancer, and premalignant lesions during surveillance of women at high risk for breast cancer. Clin Cancer Res. 2007 Oct 15:13(201:6144-52.}}. מעקב באמצעות MRI אכן מוביל לאבחון מוקדם יותר של סרטן השד{{הערה|שם=הערה29|Warner E, Hill K, Causer P, et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCAI or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol. 2011 May 1:29(13): 1664-9. Epub 2011 Mar 28.}}, והוא מומלץ על ידי איגודים בינלאומיים שונים{{הערה|שם=הערה30|Daly MB, Axilbund JE, Buys S, et al. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familia 1־igh-risk assessment: breast and ovarian. J Natl Compr Cane Netw. 2010 May:8(5):562-94.}}. בישראל, על פי המלצת משרד הבריאות וחוזר מנהל רפואה (30/2009), ישנה התוויה רפואית לביצוע בדיקת סקירה באמצעות MRI לנשאיות מוטציה בגנים BRCA1/BRCA2 (או PTEN, p53), וכן בנשים אשר להן סיכון מעל 20% להיות נשאיות מוטציה על פי מודלים מקובלים, במקרה שהאישה אינה שייכת לקבוצה אתנית בה מוכרת מוטציית מייסד (Founder). |
− | + | ====מניעה==== | |
− | + | יש שני ניתוחים מניעתיים המקטינים את הסיכון לסרטן השד בנשאיות BRCA1 ו-BRCA2: [[כריתת שד]] וכריתת שחלות. | |
− | '''כריתת | + | '''כריתת שד מניעתית, דו-צדדית''' שניתן ללוותה ב[[שחזור שד|שחזור]] (בו-זמני) של השד, מורידה משמעותית את התחלואה בסרטן שד, בשיעור של 90-100%, ואף מצמצמת את התמותה מסרטן שד בכ-80%{{הערה|שם=הערה31| Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 anc 3RCA2 gene mutation carriers.J Natl Cancer Inst. 2001 Nov 7:93(211:1633-7/}},{{הערה|שם=הערה32|Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in 3RCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group.J Clin Oncol 2004 Mar 15;22(6):1055-62. Epub 2004 Feb 23.}} לפחות. למרות היעילות הגבוהה, היחס בישראל לכריתת שד מניעתית, הוא אמביוולנטי. זהו ניתוח בעל השלכות גופניות ונפשיות, שמטרתו למנוע גידול שייתכן שכלל לא יתפתח, וגם אם יופיע, סביר שניתן לאתרו (בפרט על ידי MRI שד) בשלב מוקדם שבו הטיפול יעיל ביותר. בנוסף, קיימת לכאורה סתירה בין הגישה לטיפול בסרטן השד, שבה המגמה היא צמצום הפרוצדורה הכירורגית, לעומת הגישה המניעתית שבה מוצעת כריתת שד מלאה. הניסיון מלמד שהבחירה בכריתת שד מניעתית תלויה בנסיבות החיים האישיות של האישה, וכן ברקע התרבותי, הן של המטופלת והן של המטפלים. בהולנד, לדוגמה, כ-50% מהנשאיות עוברות כריתת שד מניעתית{{הערה|שם=הערה33|Meijers-Heijboer EJ. Verhoog LC, Brekelmans CT, et al. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in families with a BRCA1 or BRCA2 mutation. _ancet. 2000 Jun 10.355:2015-20.}}. בישראל בוצעו בעבר ניתוחים כאלה לעיתים רחוקות בלבד, אולם שכיחותם עולה בהתמדה. חלה חובה על הרופאים המטפלים ליידע את הנשאיות על קיומה של אפשרות זו הנחשבת כאמצעי מניעה. |
− | ''' | + | '''כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית''' בנשאיות, הוכחה כמורידה תמותה כללית של נשאיות בכ-75%{{הערה|שם=הערה34|Domchek SM, Fiebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in 3RCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006 Mar;7(3):223-9.}},{{הערה|שם=הערה35|Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality JAMA. 2010 Sep 1:304(9):967-75.}}, בנוסף להיותה אמצעי המניעה היעיל ביותר לסרטן השחלות. כריתת שחלות וחצוצרות מורידה את הסיכון לסרטן שד בכ-50%, ואת התמותה מסרטן שד בכ-90%{{כ}}{{הערה|שם=הערה34}}, בתנאי שהיא מתבצעת בתקופה שלפני [[גיל המעבר]] (Premenopause){{הערה|שם=הערה36| Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002 May 23:346(211:1616-22. Epub 2002 May 20.}}. יעילות המניעה לסרטן השד עולה ככל שהניתוח מבוצע בגיל צעיר יותר{{הערה|שם=הערה37|Eisen A, Lubinski J, Klijn J, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCAI and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol. 2005 Oct 20:23(301:7491-6.}}. |
− | + | '''מניעה תרופתית''': כמו בנשים המצויות בסיכון בינוני לחלות בסרטן שד, גם בנשאיות הועלתה האפשרות למתן [[t:Tamoxifen|Tamoxifen]]. מניתוח של תת-קבוצה מתוך מחקר פרוספקטיבי שנערך על ידי NSABP-P1 {{כ}}(National Breast Cancer-Prevention Trials), שבו Tamoxifen הודגם כיעיל במניעת 50% מסרטן השד בנשים בסיכון בינוני, התקבל הרושם ש-Tamoxifen יעיל בנשאיות BRCA2 אולם לא בנשאיות BRCA1{{כ}}{{הערה|שם=הערה38|King MC. Wieand HS, Hale K, etal: Tamoxifen ana breast cancer incidence among women with nherited mutations in BRCAI and BRCA2: A genomic resequencing study in the NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial (BCPT). JAMA. 2001 Nov 14:286(181:2251-6.}},{{הערה|שם=הערה39|Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and 30wel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005 Nov 16:97(221:1652-62.}}. ייתכן שהדבר נובע מכך ש-Tamoxifen מונע רק גידולים בעלי קולטנים ל[[אסטרוגן]] בעוד שאצל נשאיות BRCA1 הגידולים האופייניים הם חסרי קולטנים לאסטרוגן. במחקרים רטרוספקטיביים נמצא שטיפול ב-Tamoxifen הקטין את הסיכון לסרטן שד קונטרה-לטרלי בנשאיות, דבר המרמז, אך לא מוכיח, על יעילות במניעה ראשונית של סרטן השד{{הערה|שם=הערה40|Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 22(121:2328-35,2004}},{{הערה|שם=הערה41|Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, et al. Tamoxifer and contralateral breast cancer in BRCAI and 3RCA2 carriers: an update. Int J Cancer. 2006 May 1:118(91:2281-4.}}. תרופה נוספת שהוכחה כיעילה בהורדת הסיכון לסרטן השד היא ה-[[t:Raloxifene|Raloxifene]], אך גם היא לא נבדקה ספציפית בנשאיות BRCA1/BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה42|Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer n postmenopausal women. N Engl J Med. 2006 Jul 13:355(21:125-37.}},{{הערה|שם=הערה43|Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing nvasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) 2-כ trial. JAMA 2006 Jun 21 ;295(231:2727-41. Epub 2006 Jun 5.}}. | |
− | = | + | ניתן לומר כי מתן תרופות מונעות לנשאיות BRCA1/BRCA2 עודנו שנוי כמחלוקת, והוא מקובל בעיקר בנשאיות של מוטציות ב-BRCA2. קווים מנחים מ-2013{{הערה|שם=הערה44| National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Familial breast cancer: Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks n people with a family history of breast cancer. MICE guidelines [CGI64]. 2013 Jun; London: NICE. Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG164/ \!ICEGuidance/pdf/English ngle JN, Liu M, Wickerham DL, et al. Selective estrogen receptor modulators and pharmacogenomic variation in ZNF423 regulation of BRCAI expression: ndividualized breast cancer prevention. Cancer }iscov. 2013 Jul;3(7):812-25. Epub 2013 Jun 13.}} מורים להציע טיפול זה כאופציה לנשאיות. ממחקר שפורסם ב-2007{{הערה|שם=הערה45|Woodward ER. Sleightholme HV, Considine AM, Williamson S, McHugo JM, Cruger DG. Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and 30pulation risk women is ineffective. BJOG. 2007 3ec;114(12):1500-9. Epub 2007 Sep 27.}} עולה, כי היעילות בהפחתת הסיכון לסרטן שד בתכשירים הללו, תלויה בשינויים פולימורפיים (Polymorphic) במספר גנים, ולכן ייתכן שבעתיד הטיפול יותאם לנשים על סמך פרמטרים אישיים. |
− | + | ===[[סרטן השחלה]]=== | |
− | + | על מנת למנוע התפתחות סרטן השחלה אצל נשאיות של הגנים העלולים להעלות את רמת הסיכון לפתח מחלה זו, יש לנקוט במספר אמצעים: ביצוע בדיקות מעקב במטרה לאתר ממאירויות בשלב מוקדם, וכן ביצוע פעולות מניעה באמצעות טיפול תרופתי וניתוחים מפחיתי סיכון. | |
− | + | ====מעקב==== | |
− | = | + | עד גיל 40 הסיכון להתפתחות סרטן השחלה בנשאיות הוא נמוך, ולכן עד גיל זה (או עד להשלמת המשפחה), מומלץ לבצע בדיקות מעקב לסרטן השחלות הכוללות בדיקה גניקולוגית, על-קול וגינאלי ובדיקת הסמן [[CA 125]] בדם אחת לחצי שנה. יש לציין שיעילותו של מעקב זה מוגבלת{{הערה|שם=הערה46|Carlson JW, Miron A, Jarboe EA, et al. Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary Deritoneal serous carcinoma and serous cancer 3revention. J Clin Oncol. 2008 Sep 1;26(25):4160-5.}}. |
− | + | ====מניעה==== | |
− | + | ניתן להפחית את הסיכון ללקות בסרטן השחלה באמצעות טיפול תרופתי, או מניעה באמצעות ניתוח לכריתת השחלות והחצוצרות - ניתוח כזה מומלץ לנשאיות לקראת גיל 40, אך יש לשקול את הקדמתו להשגת מניעה מירבית של סרטן השד. כריתת החצוצרות (בחלקן החוץ-רחמי) חשובה משום שהן עשויות להיות מקור לממאירות, כפי שנצפה במחקרים אשר הדגימו כי הפימבריה (מכל צד של הרחם מתחברת חצוצרה, שאורכה כ-7.5-10 סנטימטר (ס"מ), ומסתיימת בקרבת השחלה במבנה דמוי אצבעות, הנקרא פימבריה - Fimbria) היא המקור של [[סרטן הצפק]] (Peritoneal tumors) בנשאיות מוטציות BRCA1/BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk 'educing salpingo-oophorectomy in women with 3RCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2000 May 23:346(211:1609-15. Epub 2002 May20.}}. | |
− | + | מחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים הראו כי כריתת שחלות מניעתית מורידה בכ-80-95% את התחלואה מסרטן שחלות/חצוצרות הקשורה לגנים BRCA1/BRCA2{{כ}}{{הערה|שם=הערה36}},{{הערה|שם=הערה48|Finch A, Beiner M. Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCAI or 3RCA2 Mutation. JAMA. 2006 Jul 12:296(2): 185-92}},{{הערה|שם=הערה49|Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, Nava G. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. A report of the Gilda Radner 1amilial Ovarian Cancer Registry. Cancer. 1993 May 1:71(91:2751-5.}} | |
− | + | נוסף על הירידה בתחלואה, כריתת שחלות מניעתית מורידה גם את התמותה הכללית בנשאיות בכ-75%{{כ}}{{הערה|שם=הערה34}}. לאחר כריתת שחלות וחצוצרות קיים סיכון שארי של כ-3-5% להתפתחות סרטן צפק ראשוני בעל מאפיינים קליניים ופתולוגיים דומים מאוד לזה של סרטן השחלה{{הערה|שם=הערה50|Eisen A, Lubinski J, Gronwald J, et al. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19):1361-7.}}. | |
− | + | כריתת שחלות נעשית במרבית המקרים באמצעות טכניקת לפרוסקופיה (Laparoscopy), ההתאוששות ממנה מהירה, ומאחר ומדובר בניתוח פנימי, היא קבילה על נשאיות רבות. כריתת שחלות בנשים לפני גיל המעבר גורמת ל[[מנופאוזה מוקדמת]] - מסיבה זו מומלץ לשקול מתן [[טיפול הורמונלי חליפי]] (HRT{{כ}}, Hormone Replacement Therapy). לפי הדיווחים בספרות עד כה, מתן HRT אינו מבטל את הפחתת הסיכון לסרטן אשר מושגת בעקבות הניתוח{{הערה|שם=הערה51|Carcangiu ML, Peissel B, Pasini B, et al. Incidental carcinomas in prophylactic specimens in BRCA1 and 3RCA2 germ-line mutation carriers, with emphasis on fallopian tube lesions: report of 6 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol. 2006 Oct;30(10):1222-30.}}. בכ-2-12% מהמקרים מתגלה גידול בשחלות או בחצוצרות בעת הניתוח המניעתי{{הערה|שם=הערה36|}},{{הערה|שם=הערה49}},{{הערה|שם=הערה52|Laki F, Kirova YM, This P, et al. Prophylactic salpingo-oophorectomy in a series of 89 women carrying a 3RCA1 or a BRCA2 mutation. Cancer 2007 May 1:109(91:1784-90.}},{{הערה|שם=הערה53|Movahedi-Lankarani S, Baker PM, Gilks B, Soslow RA, Oliva E. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the ovary [Internet]. Revision Ovary 3.0.0.0. Based on AJCC/UICC TNM, 7th Edition. 2009 Oct. College of American Pathologists (CAP). Available from: http:// www. cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_ כ ro toco I s/2009/Ova ry_09 p rotoco I.pdf}}, לכן חשוב לבצע שטיפות של חלל הצפק, ולוודא שתבוצע בדיקה פתולוגית מדוקדקת של השחלות והחצוצרות כדי לשלול נוכחות ממאירות מיקרוסקופית{{הערה|שם=הערה54|loriice S, Barile M, Rotmensz N, et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in 3RCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010 Aug;46(121:2275-84. Epub 2010 May 27.}}. | |
− | = | + | '''מניעה תרופתית''': יש דיווחים סותרים על יעילות הטיפול ב[[גלולות למניעת היריון]] כאמצעי למניעת סרטן השחלה. באופן מעשי, אין מניעה לשימוש בגלולות למניעת [[היריון]] כאמצעי למניעת היריון בנשאיות{{הערה|שם=הערה55|Narad SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med. 1998 Aug 13;339(7):424-8.}}, אולם אין המלצה לנטילת גלולות אלה רק כמניעה תרופתית לסרטן השחלה, בשל החשש מהעלייה בסיכון לסרטן שד, שהוא הגידול השכיח יותר בנשאיות{{הערה|שם=הערה56|Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, et al. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001 Jul 26:345(41:235-40.}},{{הערה|שם=הערה57|}}, והעובדה שממילא מומלץ לנשאיות לבצע כריתת שחלות מניעתית. |
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
− | |||
==טבלה 1 ־ אמצעי מעקב ומניעה לסרטן השד והשחלה בנשאיות BRCA1/BRCA2== | ==טבלה 1 ־ אמצעי מעקב ומניעה לסרטן השד והשחלה בנשאיות BRCA1/BRCA2== | ||
שורה 122: | שורה 115: | ||
| | | | ||
| | | | ||
− | |פרוצדורה מקובלת | + | |'''פרוצדורה מקובלת''' |
− | |תדירות ו/או משך | + | |'''תדירות ו/או משך''' |
− | |גיל התחלה | + | |'''גיל התחלה''' |
|- | |- | ||
− | |rowspan="6"|סרטן השד | + | |rowspan="6"|'''סרטן השד''' |
|rowspan="3"|מעקב | |rowspan="3"|מעקב | ||
|ממוגרפיה | |ממוגרפיה | ||
שורה 136: | שורה 129: | ||
|25 שנה | |25 שנה | ||
|- | |- | ||
− | |בדיקת שד | + | |בדיקת שד על ידי רופא |
|פעמיים בשנה | |פעמיים בשנה | ||
|25 שנה | |25 שנה | ||
|- | |- | ||
|rowspan="3"|מניעה | |rowspan="3"|מניעה | ||
− | |תרופתית: | + | |תרופתית: Tamoxifen או Raloxifene (שנוי במחלוקת, מקובל בעיקר בנשאיות BRCA2) |
|משך לא ידוע | |משך לא ידוע | ||
− | |לאחר | + | |לאחר גיל המעבר |
|- | |- | ||
+ | |כירורגית: כריתת שדיים מניעתית | ||
| | | | ||
− | |||
|מגיל 30 | |מגיל 30 | ||
|- | |- | ||
|כריתת שחלות מניעתית | |כריתת שחלות מניעתית | ||
| | | | ||
− | |גיל 40 | + | |גיל 35-40 |
|- | |- | ||
− | |rowspan="3"|סרטן השחלה | + | |rowspan="3"|'''סרטן השחלה''' |
|מעקב | |מעקב | ||
− | | | + | |על-קול וגינאלי{{ש}}CA 125 בדם |
|פעמיים בשנה | |פעמיים בשנה | ||
|30 שנה | |30 שנה | ||
|- | |- | ||
|rowspan="2"|מניעה | |rowspan="2"|מניעה | ||
− | |תרופתית: גלולות למניעת היריון (בנשאיות-שנוי במחלוקת) | + | |תרופתית: גלולות למניעת היריון (בנשאיות - שנוי במחלוקת) |
|נטילה> 6 שנים | |נטילה> 6 שנים | ||
|בגיל הפוריות | |בגיל הפוריות | ||
שורה 169: | שורה 162: | ||
|} | |} | ||
− | == | + | ==חידושים בסרטן שד ושחלה תורשתי בישראל== |
− | + | *שיפור משמעותי ביכולת הגילוי המוקדם של סרטן השד בנשאיות, עקב כניסת בדיקת הסקירה מסוג MRI לסל הבריאות לנשאיות מוטציה בגנים BRCA1/BRCA2, וכן לנשים אשר להן סיכון מעל 20% להיות נשאיות למוטציה, הנקבע לפי תוכנות לחיזוי סיכון | |
+ | *עלייה ביכולת הזיהוי של נשים הנמצאות בסיכון לסרטן השד והשחלה, בשל שתי טכנולוגיות גנומיות פורצות דרך: | ||
+ | :#ריצוף מלא ובדיקת חסרים/הכפלות בגנים BRCA1/BRCA2. בדיקה זו נכנסה ב-2012 לסל הבריאות, עבור נשים עם סיכון מעל 10% להיות נשאיות למוטציה, הנקבע לפי תוכנות לחיזוי סיכון | ||
+ | :#בדיקת פאנלים של גנים רבים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן, באמצעות טכנולוגיית NGS. בדיקה זו אמנם איננה בסל הבריאות כיום, אך ניתן לבצעה | ||
− | |||
− | |||
==טבלה 2 - למי מומלץ ייעוץ ובידוד גנטי לסרטן שד ושחלה תורשתי== | ==טבלה 2 - למי מומלץ ייעוץ ובידוד גנטי לסרטן שד ושחלה תורשתי== | ||
− | *אנשים שבמשפחתם מוטציה מזוהה - בני משפחה שבמשפחתם זוהתה מוטציה בגנים BRCA1/ | + | *אנשים שבמשפחתם מוטציה מזוהה - בני משפחה שבמשפחתם זוהתה מוטציה בגנים BRCA1/BRCA2 (או גנים אחרים הקשורים לתסמונת ממאירות תורשתית) |
*נשים שחלו בסרטן שד: | *נשים שחלו בסרטן שד: | ||
:*כל חולת סרטן שד ממוצא אשכנזי/עיראקי | :*כל חולת סרטן שד ממוצא אשכנזי/עיראקי |
גרסה אחרונה מ־07:58, 28 בנובמבר 2017
גנטיקה בסרטן השד | ||
---|---|---|
Genetics of breast cancer | ||
![]() | ||
יוצר הערך | ד"ר רחל מייקלסון-כהן ופרופ' אפרת לוי-להד האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות
מרבית מקרי סרטן השד המתרחשים על רקע גנטי הם ספורדיים (אקראיים), אולם ב-5-10% מהמקרים ישנו סיפור משפחתי המעלה חשד לקיום גורם סיכון תורשתי[1], קרי, ריבוי מקרי סרטן שד באותה משפחה, אבחון המחלה בגיל צעיר (נמוך מ-50 שנה) והופעת מספר ממאירויות אצל אותה חולה (לדוגמה: סרטן שד וגם סרטן שחלה).
הגורם השכיח ביותר לסרטן שד תורשתי הוא מוטציות בשני גנים הנקראים 1BRCA ו-BRCA2[2]. גנים אלו שובטו באמצע שנות ה-90 באמצעות מחקר שבדק משפחות עם מקרים מרובים של סרטן שד ושחלה[3],[4],[5]. ממצאי המחקר הראו שהגנים BRCA1 ו-BRCA2, ממלאים תפקידים שונים וחשובים בתא [בהם תיקון נזקים לדנ"א (DNA, Deoxyribonucleic Acid)][6],[7]. הודות למחקרים הרבים בתחום זה, ידוע על מאות מוטציות בגנים אלה, המעלות את הסיכון להתפתחות סרטן השד וסרטן השחלה באופן משמעותי. מוטציות אלה מסבירות עד 50% ממקרי סרטן השד, המתרחשים במשפחות שבהן ידוע על סרטן שד תורשתי. משמעות נתון זה היא, שקיימים גנים נוספים הגורמים לסרטן שד תורשתי, שחלקם טרם התגלו. ישנם גם גנים שהמוטציות שלהם מעלות מעט את הסיכון לחלות בסרטן שד (גנים בעלי חדירות נמוכה), וייתכן שדווקא גנים אלה הם בעלי חשיבות במקרים הנראים כספורדיים[8]. מעבר לשילוב המוכר של סרטן שד ושחלה, קיימים שילובים של סוגי גידולים אחרים או תופעות גופניות נלוות שונות, העלולים להצביע על קיומן של תסמונות תורשתיות אחרות, הכוללות בין השאר סיכון יתר לסרטן השד. תסמונות אלה נדירות ביותר.
זיהוי הגנים הגורמים לסרטן שד תורשתי חשוב הן מבחינה מחקרית והן מבחינה קלינית.
מבחינה מחקרית, זיהוי הגנים חשוב להבנת הפתוגנזה של סרטן השד.
קלינית, זיהוי הגנים מאפשר לאתר נשים בריאות המצויות בסיכון גבוה במיוחד. מעקב נכון ושימוש באמצעי מניעה המפחיתים את הסיכון לסרטן השד והשחלה, עשויים להיות יעילים ביותר, עבור מרבית הנשים הנמצאות בסיכון. בנוסף, קיימות כיום השלכות טיפוליות, לזיהוי הרקע הגנטי של המחלה.
למרות שהבנת הבסיס הגנטי לסרטן השד אינה שלמה, ניתן כבר היום לזהות חלק משמעותי ממקרי סרטן השד התורשתיים, בפרט בארץ. בעזרת בדיקות גנטיות שהשימוש בהן גדל באופן משמעותי בשנים האחרונות, ניתן לזהות נשים בסיכון גבוה עוד בטרם חלו, ולהציע להן אמצעי מעקב ומניעה שהוכחו כיעילים בהורדת כלל התמותה, וכן בהורדת התחלואה והתמותה הספציפיים מסרטן השד והשחלה.
כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית מגיל 35 ואילך, נחשבת לאמצעי המקובל והיעיל ביותר, להשגת מניעה אפקטיבית בנשאיות BRCA2/BRCA1. לאור זאת, יש חשיבות רבה באיתור נשים בסיכון גבוה, על ידי הפנייתן לייעוץ גנטי, המבוסס על הנחיות עדכניות של ה-NCCN (National Comprehensive Cancer Network) מ-2013[9] (המלצות להפניה לייעוץ גנטי מסוכמות בטבלה מספר 2). חשוב להפנות לייעוץ גנטי כל אישה עם סיפור משפחתי של סרטן שד/שחלה במשפחת האב ו/או במשפחת האם. במשפחות בהן לא זוהתה מוטציה, מומלץ להרחיב את הבירור הגנטי על ידי בדיקות מקיפות יותר של הגנים BRCA1/2 (קביעת רצף ובדיקת חסרים והכפלות בגן), וכן על ידי בדיקת פאנל של גנים בשיטת ריצוף של הדור החדש (NGS, Next Generation Sequencing). גם אם לא מתבצע בירור גנטי נרחב, או שבבדיקות נוספות לא מזוהה מוטציה, ניתן להעריך את הסיכון לחלות בסרטן השד, המבוסס על הסיפור המשפחתי, ולהמליץ על אמצעי מעקב ומניעה בהתאם.
צורת ההורשה
צורת ההורשה של מוטציות בכל הגנים המוכרים לסרטן השד התורשתי היא אוטוזומלית דומיננטית (Autosomal dominant), כלומר שדי בכך שאחד משני העותקים (האללים) של הגן הוא מוטנטי מלידה, כדי שהסיכון לפתח סרטן יעלה באופן משמעותי. לנשאים יש מוטציה מורשת על אחד משני האללים בכל תאי הגוף [מוטציה בתאי הנבט (Germ cells)], והם מפתחים ממאירות כאשר באלל השני (התקין) של אותו גן, מתרחשת מוטציה נרכשת. תא שקרתה בו מוטציה נרכשת (מוטציה סומאטית) - אין בו עותק תקין של הגן, דבר ההופך את התא לממאיר ומוביל להתפתחות גידול. מכיוון שיש מיליוני תאים בסיכון, הנשא נמצא בסיכון גבוה לפתח ממאירות במהלך חייו. עם זאת, אין ודאות שתתרחש מוטציה נרכשת בעותק השני של הגן, ולכן לא כל נשא יפתח סרטן. לכל קרוב משפחה מדרגה ראשונה של נשא (צאצא, הורה ואח/ות) קיים סיכון של 50% להיות גם הוא נשא של המוטציה.
נשאות קיימת גם אצל גברים וגם אצל נשים, ולכן גם גבר יכול להעביר את המוטציה באותה מידה שבה אישה יכולה להעבירה. לכן בהערכת הסיכון לסרטן שד ושחלה הסיפור המשפחתי מצד האב, זהה בחשיבותו לסיפור המשפחתי מצד האם.
מוטציות ב-BRCA1 ו-BRCA2 בישראל
בארץ, המוטציות הידועות והשכיחות ביותר (ברמת האוכלוסייה) הינן מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. מצב זה הוא ייחודי לישראל, לעומת המצב במדינות אחרות (אוכלוסיות שונות) שבהן שכיחות הנשאות מוערכת בשיעור של כ-1/300, ואילו באוכלוסייה היהודית האשכנזית, השכיחות הכוללת של מוטציות BRCA1/BRCA2 היא 1/40 או 2.5%[10]. שוני זה נובע מקיום שלוש מוטציות שכיחות: המוטציות 185delAG (1.0%) ו-5382insC (0.1%) ב-BRCA1, והמוטציה 6174delT (1.4%) ב-BRCA2. המוטציה 185delAG מופיעה בשכיחות דומה (1.0%) גם ביהודים יוצאי עיראק. יש גם מוטציות אופייניות, ששכיחותן נמוכה יותר בעדות אחרות, כגון מוטציות ביוצאי תימן, אפגניסטן, פרס והקווקז.
בקרב חולות סרטן שד עוקבות (כלומר שלא נבחרו על סמך גיל, אבחנה או סיפור משפחתי) ממוצא אשכנזי, נמצא שכ-10% הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות (כך עולה ממחקר שבוצע בארה"ב)[11]. שכיחות המוטציות גבוהה יותר ככל שגיל האבחנה של סרטן השד צעיר יותר - עד 25% בקרב חולות שאובחנו לפני גיל 40, לעומת כ־5% בקרב המאובחנות מעל גיל 50.
נתונים דומים נצפים גם בארץ[12]. רוב חולות סרטן השד מאובחנות בגילאים מבוגרים, ולכן מספר הנשאיות המוחלט גבוה יותר בקבוצות הגילאים המבוגרים. מסיבה זו יש חשיבות לבירור גנטי לכל אישה שחלתה בסרטן שד (אם היא ממוצא בו ידועות מוטציות), ללא תלות בהיסטוריה המשפחתית או בגיל האבחנה אצלה.
בקרב חולות סרטן השחלה ממוצא אשכנזי, כ-40% הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות[13],[14]. זיהוי מוקדם של נשאיות אלה, עשוי לאפשר איתור מוקדם ו/או מניעה של חלק ממקרי סרטן השד, וכן של חלק משמעותי ביותר מסרטן השחלה בארץ. לכן, בדומה לנשים שחלו בסרטן השד, מומלץ לכל אישה עם סרטן שחלה בישראל לבצע בירור גנטי, ללא תלות בגילה ובסיפור המשפחתי שלה.
הבירור הגנטי לסרטן שד ושחלה על רקע תורשתי בישראל
בדיקת מוטציות שכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2
מקובל להתחיל את הבירור הגנטי על ידי בדיקת נשאות למוטציות אופייניות למוצא העדתי של האישה. מוטציות אלו קיימות בעיקר בנשים ממוצא אשכנזי, אך מצויות גם בנשים ממוצא אחר. איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל פרסם הנחיות בנושא המוטציות המומלצות לבדיקה לכל מוצא. בדיקת מוטציות אופייניות נעשית בטכנולוגיה פשוטה וזולה יחסית, והיא זמינה במעבדות המכונים הגנטיים ובקופות החולים בישראל.
בדיקת ריצוף ושינויים מבניים בגנים BRCA1 ו-BRCA2
לפי ההתוויה הקיימת היום, מקובל להציע סריקה מלאה של הגנים BRCA1/BRCA2, במקרים בהם קיים סיכוי של 10% ומעלה לזיהוי מוטציה כלשהי, שלא נמצאה בבדיקת המוטציות השכיחות לפי מוצא עדתי. סריקה זו כוללת בדיקת רצף וחיפוש אחר שינויים מבניים (חסרים/תוספות). עם זאת, בדיקת רצף אינה מזהה שינויים מבניים המהווים כ-10-15% מהמוטציות ב-BRCA1/BRCA2, ובדיקתם דורשת שימוש בשיטות אחרות. יש תוכנות חיזוי מקובלות להערכת הסיכוי לזיהוי מוטציה, המתבססות על הסיפור המשפחתי והאישי של הנבדקות, קרי האם קיימת במשפחתן נטייה לפתח גידולים ממאירים[15],[16],[17].
אצל אשכנזים, לאחר שלילת המוטציות השכיחות, נותר סיכוי קטן (הנמוך מ-5%), לזיהוי מוטציה אחרת בגנים BRCA1 או BRCA2[18], ולכן אין התוויה ברורה לסריקה מלאה במקרים אלה. בדיקת רצף נמצאת כיום בסל הבריאות, והיא מיועדת לחולות סרטן שד או שחלה, שיש להן סיכון של 10% או יותר, לקיום מוטציה.
היתרון הטמון בסריקה מלאה של גן, נעוץ ביכולת של בדיקה זו לגלות כל שינוי אפשרי באזורים המקודדים לחלבון. החיסרון בביצוע ריצוף של גנים לעומת בדיקת מוטציות ידועות, הוא שייתכן ויימצאו שינויים גנטיים שמשמעותם לא ידועה - שינויים אלה נקראים VOUS (Variants Of Unknown Significance) הסיכון למציאת VOUS בבדיקת גן בודד הוא 10-15%. כאשר מתקבלת תשובה עם VOUS, ישנה אי ודאות לגבי ההשלכות של הימצאות שינוי זה מבחינת השפעתו על תפקוד הגן, ולכן קיים קושי במתן יעוץ מעשי לנבדקים ובני משפחתם, על סמך השינוי.
פאנלים חדשים לבדיקת הרצף של מספר גנים הקשורים בסרטן השד והשחלה
מלבד הגנים שהוזכרו, ישנם גנים נוספים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן השד, שחלקם התגלו בשנים האחרונות (לדוגמה CHEK1, PALB2, RAD50 ואחרים), הודות לטכנולוגיות ריצוף חדשות, הנקראות ריצוף של הדור החדש (NGS), ומאפשרות בדיקת רצף של גנים רבים במקביל. כיום ישנן בדיקות הכוללות פאנלים של גנים, הקשורים לנטייה משפחתית לממאירויות שונות. היתרון הבולט בטכנולוגיה זו הוא יכולת הגילוי הנרחבת הטמונה בשימוש בה. מסיבה זו מומלץ למשפחות עם נטייה תורשתית לסרטן, לבצע את הבדיקות הללו. החיסרון טמון בפוטנציאל למציאת VOUS מרובים, מכיוון שלכל בדיקת גן הנכלל בפאנל, קיים כאמור סיכון של כ־10-15% למציאת VOUS. כמו כן, חלק מהגנים הנכללים בפאנלים הם גנים בעלי חדירות נמוכה יחסית לסרטן, ולא קיימות עדיין הנחיות קליניות ברורות לנשאים עם מוטציות בחלק מהגנים הללו. בנוסף, מדובר בבדיקה שאיננה בסל הבריאות, והיא מבוצעת במעבדות פרטיות בְעלות גבוהה יחסית.
הסיכון לסרטן שד ושחלה בנשאיות
נשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מצויות כאמור בסיכון גבוה לחלות בסרטן שד ובסרטן שחלה. רמת הסיכון המדוייקת תלויה בגורמים רבים, כולל גורמים סביבתיים. מורכבותם של הגורמים המשפיעים על הסיכון בשילוב עם הבדלים מתודולוגיים בין המחקרים, הוביל לטווח הערכות רחב ביותר. במחקרים שנערכו בעולם, נמצא כי הסיכון לסרטן שד עד גיל 80 מוערך ב-67-87% לנשאיות BRCA1[5],[14],[19] וב-28-84% לנשאיות BRCA2[19],[20],[21] (לעומת 12% באוכלוסייה הכללית). הסיכון לסרטן שחלה במהלך החיים הוא 22-44% בנשאיות BRCA1[5],[14],[19] ו-10-20% בנשאיות BRCA2[19],[22] (לעומת 1.5% באוכלוסיה הכללית)[23],[24].
במחקר משותף של מספר מרכזים רפואיים בארץ נבדקו שיעורי התחלואה בסרטן שד ושחלה בקרובות משפחה נשאיות של נשים אשר זוהו כנשאיות BRCA1/BRCA2 במרפאות הגנטיות. נתוני מחקר זה הראו כי הסיכון לפתח סרטן שד עד גיל 75 בקרובות המשפחה הנשאיות היה 79% בנשאיות BRCA1 ו-34% בנשאיות של BRCA2. לעומת זאת, הסיכון לסרטן שחלות עד גיל 75 היה 54% בנשאיות של BRCA1, ו-59% כנשאיות של BRCA2. במחקר זה נצפה אפקט של גיל (שנת הלידה) כאשר בנשאיות צעירות שנולדו בשנים מאוחרות יותר, הסיכון היה גבוה יותר. אפקט זה מרמז על השפעתם של גורמים סביבתיים. בנוסף, נצפתה נטייה משפחתית לסוג הסרטן: קרובות משפחה נשאיות של נשים עם סרטן שחלה היו בסיכון גבוה יותר לפתח את המחלה, ובדומה לכך, קרובות משפחה נשאיות של נשים שחלו בסרטן השד היו בסיכון גבוה יותר לחלות במחלה זו. נטייה זו מרמזת על השפעתם של גורמים גנטיים אחרים על הסיכון לסוג סרטן מסויים[25].
ממאירויות אחרות בנשאי הגנים BRCA1 ו- BRCA2
מעבר לסיכון המוגבר לסרטן שד ושחלה בנשאיות, לנשאים ולנשאיות של מוטציות בשני הגנים, יש עלייה בסיכון לסרטן הלבלב, אך הסיכון האבסולוטי לממאירות זו נמוך (אחוזים בודדים). בנוסף ייתכן, שלנשאי BRCA2, יש גם סיכון מוגבר למלנומה. לגברים נשאי BRCA2 סיכון מוגבר לסרטן הערמונית מעל גיל 50, ולסרטן השד (כ-7%), אולם עיקר ההשלכה עבורם היא הסיכונים הקיימים לקרובות משפחתם.
מעקב ומניעה בנשאיות של מוטציות ב-BRCA1/BRCA2
סרטן השד
במקרים בהם מדובר בנשאות של מוטציות לגנים BRCA1/BRCA2 הידועים כגורמים המעלים את הסיכון ללקות בסרטן השד, יש מספר אמצעי מעקב ומניעה.
מעקב
ההמלצה לנשים נשאיות, להתחיל במעקב לסרטן השד, בגיל 25-30. המעקב כולל בדיקת רופא פעמיים בשנה, הדמייה באמצעות ממוגרפיה פעם בשנה, וביצוע בדיקת סריקה מסוג בדיקת תהודה מגנטית (MRI, Magnetic Resonance Imaging) פעם בשנה. אם אין הדמייה טובה בממוגרפיה, ניתן גם לבצע מעקב באמצעות על-קול - Ultrasound (בעיקר לנשים צעירות).
ההמלצה לבדיקת MRI מבוססת על מחקרים המראים שבדיקה זו רגישה יותר מאמצעי ההדמייה האחרים בגילוי מוקדם של סרטן שד[26],[27] (רגישות של 77-94% לעומת רגישות של 33-59% לממוגרפיה בנשים צעירות)[28]. מעקב באמצעות MRI אכן מוביל לאבחון מוקדם יותר של סרטן השד[29], והוא מומלץ על ידי איגודים בינלאומיים שונים[30]. בישראל, על פי המלצת משרד הבריאות וחוזר מנהל רפואה (30/2009), ישנה התוויה רפואית לביצוע בדיקת סקירה באמצעות MRI לנשאיות מוטציה בגנים BRCA1/BRCA2 (או PTEN, p53), וכן בנשים אשר להן סיכון מעל 20% להיות נשאיות מוטציה על פי מודלים מקובלים, במקרה שהאישה אינה שייכת לקבוצה אתנית בה מוכרת מוטציית מייסד (Founder).
מניעה
יש שני ניתוחים מניעתיים המקטינים את הסיכון לסרטן השד בנשאיות BRCA1 ו-BRCA2: כריתת שד וכריתת שחלות.
כריתת שד מניעתית, דו-צדדית שניתן ללוותה בשחזור (בו-זמני) של השד, מורידה משמעותית את התחלואה בסרטן שד, בשיעור של 90-100%, ואף מצמצמת את התמותה מסרטן שד בכ-80%[31],[32] לפחות. למרות היעילות הגבוהה, היחס בישראל לכריתת שד מניעתית, הוא אמביוולנטי. זהו ניתוח בעל השלכות גופניות ונפשיות, שמטרתו למנוע גידול שייתכן שכלל לא יתפתח, וגם אם יופיע, סביר שניתן לאתרו (בפרט על ידי MRI שד) בשלב מוקדם שבו הטיפול יעיל ביותר. בנוסף, קיימת לכאורה סתירה בין הגישה לטיפול בסרטן השד, שבה המגמה היא צמצום הפרוצדורה הכירורגית, לעומת הגישה המניעתית שבה מוצעת כריתת שד מלאה. הניסיון מלמד שהבחירה בכריתת שד מניעתית תלויה בנסיבות החיים האישיות של האישה, וכן ברקע התרבותי, הן של המטופלת והן של המטפלים. בהולנד, לדוגמה, כ-50% מהנשאיות עוברות כריתת שד מניעתית[33]. בישראל בוצעו בעבר ניתוחים כאלה לעיתים רחוקות בלבד, אולם שכיחותם עולה בהתמדה. חלה חובה על הרופאים המטפלים ליידע את הנשאיות על קיומה של אפשרות זו הנחשבת כאמצעי מניעה.
כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית בנשאיות, הוכחה כמורידה תמותה כללית של נשאיות בכ-75%[34],[35], בנוסף להיותה אמצעי המניעה היעיל ביותר לסרטן השחלות. כריתת שחלות וחצוצרות מורידה את הסיכון לסרטן שד בכ-50%, ואת התמותה מסרטן שד בכ-90%[34], בתנאי שהיא מתבצעת בתקופה שלפני גיל המעבר (Premenopause)[36]. יעילות המניעה לסרטן השד עולה ככל שהניתוח מבוצע בגיל צעיר יותר[37].
מניעה תרופתית: כמו בנשים המצויות בסיכון בינוני לחלות בסרטן שד, גם בנשאיות הועלתה האפשרות למתן Tamoxifen. מניתוח של תת-קבוצה מתוך מחקר פרוספקטיבי שנערך על ידי NSABP-P1 (National Breast Cancer-Prevention Trials), שבו Tamoxifen הודגם כיעיל במניעת 50% מסרטן השד בנשים בסיכון בינוני, התקבל הרושם ש-Tamoxifen יעיל בנשאיות BRCA2 אולם לא בנשאיות BRCA1[38],[39]. ייתכן שהדבר נובע מכך ש-Tamoxifen מונע רק גידולים בעלי קולטנים לאסטרוגן בעוד שאצל נשאיות BRCA1 הגידולים האופייניים הם חסרי קולטנים לאסטרוגן. במחקרים רטרוספקטיביים נמצא שטיפול ב-Tamoxifen הקטין את הסיכון לסרטן שד קונטרה-לטרלי בנשאיות, דבר המרמז, אך לא מוכיח, על יעילות במניעה ראשונית של סרטן השד[40],[41]. תרופה נוספת שהוכחה כיעילה בהורדת הסיכון לסרטן השד היא ה-Raloxifene, אך גם היא לא נבדקה ספציפית בנשאיות BRCA1/BRCA2[42],[43].
ניתן לומר כי מתן תרופות מונעות לנשאיות BRCA1/BRCA2 עודנו שנוי כמחלוקת, והוא מקובל בעיקר בנשאיות של מוטציות ב-BRCA2. קווים מנחים מ-2013[44] מורים להציע טיפול זה כאופציה לנשאיות. ממחקר שפורסם ב-2007[45] עולה, כי היעילות בהפחתת הסיכון לסרטן שד בתכשירים הללו, תלויה בשינויים פולימורפיים (Polymorphic) במספר גנים, ולכן ייתכן שבעתיד הטיפול יותאם לנשים על סמך פרמטרים אישיים.
סרטן השחלה
על מנת למנוע התפתחות סרטן השחלה אצל נשאיות של הגנים העלולים להעלות את רמת הסיכון לפתח מחלה זו, יש לנקוט במספר אמצעים: ביצוע בדיקות מעקב במטרה לאתר ממאירויות בשלב מוקדם, וכן ביצוע פעולות מניעה באמצעות טיפול תרופתי וניתוחים מפחיתי סיכון.
מעקב
עד גיל 40 הסיכון להתפתחות סרטן השחלה בנשאיות הוא נמוך, ולכן עד גיל זה (או עד להשלמת המשפחה), מומלץ לבצע בדיקות מעקב לסרטן השחלות הכוללות בדיקה גניקולוגית, על-קול וגינאלי ובדיקת הסמן CA 125 בדם אחת לחצי שנה. יש לציין שיעילותו של מעקב זה מוגבלת[46].
מניעה
ניתן להפחית את הסיכון ללקות בסרטן השחלה באמצעות טיפול תרופתי, או מניעה באמצעות ניתוח לכריתת השחלות והחצוצרות - ניתוח כזה מומלץ לנשאיות לקראת גיל 40, אך יש לשקול את הקדמתו להשגת מניעה מירבית של סרטן השד. כריתת החצוצרות (בחלקן החוץ-רחמי) חשובה משום שהן עשויות להיות מקור לממאירות, כפי שנצפה במחקרים אשר הדגימו כי הפימבריה (מכל צד של הרחם מתחברת חצוצרה, שאורכה כ-7.5-10 סנטימטר (ס"מ), ומסתיימת בקרבת השחלה במבנה דמוי אצבעות, הנקרא פימבריה - Fimbria) היא המקור של סרטן הצפק (Peritoneal tumors) בנשאיות מוטציות BRCA1/BRCA2[47].
מחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים הראו כי כריתת שחלות מניעתית מורידה בכ-80-95% את התחלואה מסרטן שחלות/חצוצרות הקשורה לגנים BRCA1/BRCA2[36],[48],[49]
נוסף על הירידה בתחלואה, כריתת שחלות מניעתית מורידה גם את התמותה הכללית בנשאיות בכ-75%[34]. לאחר כריתת שחלות וחצוצרות קיים סיכון שארי של כ-3-5% להתפתחות סרטן צפק ראשוני בעל מאפיינים קליניים ופתולוגיים דומים מאוד לזה של סרטן השחלה[50].
כריתת שחלות נעשית במרבית המקרים באמצעות טכניקת לפרוסקופיה (Laparoscopy), ההתאוששות ממנה מהירה, ומאחר ומדובר בניתוח פנימי, היא קבילה על נשאיות רבות. כריתת שחלות בנשים לפני גיל המעבר גורמת למנופאוזה מוקדמת - מסיבה זו מומלץ לשקול מתן טיפול הורמונלי חליפי (HRT, Hormone Replacement Therapy). לפי הדיווחים בספרות עד כה, מתן HRT אינו מבטל את הפחתת הסיכון לסרטן אשר מושגת בעקבות הניתוח[51]. בכ-2-12% מהמקרים מתגלה גידול בשחלות או בחצוצרות בעת הניתוח המניעתי[36],[49],[52],[53], לכן חשוב לבצע שטיפות של חלל הצפק, ולוודא שתבוצע בדיקה פתולוגית מדוקדקת של השחלות והחצוצרות כדי לשלול נוכחות ממאירות מיקרוסקופית[54].
מניעה תרופתית: יש דיווחים סותרים על יעילות הטיפול בגלולות למניעת היריון כאמצעי למניעת סרטן השחלה. באופן מעשי, אין מניעה לשימוש בגלולות למניעת היריון כאמצעי למניעת היריון בנשאיות[55], אולם אין המלצה לנטילת גלולות אלה רק כמניעה תרופתית לסרטן השחלה, בשל החשש מהעלייה בסיכון לסרטן שד, שהוא הגידול השכיח יותר בנשאיות[56],[57], והעובדה שממילא מומלץ לנשאיות לבצע כריתת שחלות מניעתית.
טבלה 1 ־ אמצעי מעקב ומניעה לסרטן השד והשחלה בנשאיות BRCA1/BRCA2
פרוצדורה מקובלת | תדירות ו/או משך | גיל התחלה | ||
סרטן השד | מעקב | ממוגרפיה | אחת לשנה | 25 שנה |
בדיקת MRI שד | פעם בשנה | 25 שנה | ||
בדיקת שד על ידי רופא | פעמיים בשנה | 25 שנה | ||
מניעה | תרופתית: Tamoxifen או Raloxifene (שנוי במחלוקת, מקובל בעיקר בנשאיות BRCA2) | משך לא ידוע | לאחר גיל המעבר | |
כירורגית: כריתת שדיים מניעתית | מגיל 30 | |||
כריתת שחלות מניעתית | גיל 35-40 | |||
סרטן השחלה | מעקב | על-קול וגינאלי CA 125 בדם |
פעמיים בשנה | 30 שנה |
מניעה | תרופתית: גלולות למניעת היריון (בנשאיות - שנוי במחלוקת) | נטילה> 6 שנים | בגיל הפוריות | |
כירורגית: כריתת שחלות מניעתית | מגיל 40 ו/או לאחר השלמת המשפחה |
חידושים בסרטן שד ושחלה תורשתי בישראל
- שיפור משמעותי ביכולת הגילוי המוקדם של סרטן השד בנשאיות, עקב כניסת בדיקת הסקירה מסוג MRI לסל הבריאות לנשאיות מוטציה בגנים BRCA1/BRCA2, וכן לנשים אשר להן סיכון מעל 20% להיות נשאיות למוטציה, הנקבע לפי תוכנות לחיזוי סיכון
- עלייה ביכולת הזיהוי של נשים הנמצאות בסיכון לסרטן השד והשחלה, בשל שתי טכנולוגיות גנומיות פורצות דרך:
- ריצוף מלא ובדיקת חסרים/הכפלות בגנים BRCA1/BRCA2. בדיקה זו נכנסה ב-2012 לסל הבריאות, עבור נשים עם סיכון מעל 10% להיות נשאיות למוטציה, הנקבע לפי תוכנות לחיזוי סיכון
- בדיקת פאנלים של גנים רבים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן, באמצעות טכנולוגיית NGS. בדיקה זו אמנם איננה בסל הבריאות כיום, אך ניתן לבצעה
טבלה 2 - למי מומלץ ייעוץ ובידוד גנטי לסרטן שד ושחלה תורשתי
- אנשים שבמשפחתם מוטציה מזוהה - בני משפחה שבמשפחתם זוהתה מוטציה בגנים BRCA1/BRCA2 (או גנים אחרים הקשורים לתסמונת ממאירות תורשתית)
- נשים שחלו בסרטן שד:
- כל חולת סרטן שד ממוצא אשכנזי/עיראקי
- כל חולת סרטן שד שחלתה בשני גידולים נפרדים בשדיים
- כל אישה שחלתה בסרטן שד שאובחן מתחת לגיל 45
- כל אישה שחלתה בסרטן שד מתחת לגיל 60, בסרטן מסוג Triple negative, כלומר שלילי לקולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון ו-HER2
- כל חולת סרטן שד+שחלה
- חולת סרטן שד עם סיפור משפחתי של:
- סרטן שחלה במשפחה
- שני קרובים עם סרטן שד/לבלב/ערמונית מפושט
- קרוב משפחה גבר שחלה בסרטן השד
- נשים שחלו בסרטן שחלה
- כל אישה שחלתה בסרטן שחלה
- אנשים עם ממאירויות אחרות
- אדם עם סרטן לבלב או סרטן ערמונית מפושט, שיש לו/לה 2 קרובים שלהם סרטן שד/שחלה/לבלב/ערמונית מפושט
- כל גבר שחלה בסרטן השד
- נשים בריאות עם סיפור משפחתי של סרטן שד/שחלה (במשפחת האב ו/או במשפחת האם):
- אדם אשר לו קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה הממלא אחר אחד הקריטריונים הללו, ואין אפשרות לבדוק את החולים עצמם
- אדם עם קרוב משפחה מדרגה שלישית עם סרטן שד או שחלה, ולו שני קרובים נוספים עם סרטן שד, אחד מהם לפני גיל 50, ו/או סרטן השחלה
ביבליוגרפיה
- ↑ Claus EB, Schildkraut JM, Thompson WD, Risch NJ, et al. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. Cancer. 1996 Jun; 77(1 ):2318-24
- ↑ Ford D, Easton DF, Peto J, et al. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet. 1995 Dec;57(6):1457-62.
- ↑ Easton DR Bishop DT, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breasi Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1993 Apr;52(d):678-701.
- ↑ Easton DR Narod SA, Ford D, Steel M. The genetic epidemiology of BRCA1. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994 Sep;344(8924):761.
- ↑ 5.0 5.1 5.2 Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narad SA, Golgar DE. 1iisks of cancer in BRCAI-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1994 Mar 19;343(8899):692-5.
- ↑ .Scully R, Livingston DM. In search of the tumour-suppressor functions of BRCAI and BRCA2. Nature. 2000 Nov;403(6811):429-32.
- ↑ Deng CX, Brodie SG. Roles of BRCA1 and ts interacting proteins. Bioessays. 2000 Aug;22(8}:728-37.
- ↑ Rebbeek TR. Inherited genetic predisposition in breast cancer. A population-based perspective. Cancer. 1996 Jec 1:86(11 Suppl):2493-501.
- ↑ National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian [Internet]. Version 1.2014. 2014: NCCN. Available from: http:// www. nccn.org/professionals/physiciangls/pdf/ geneticsscreening.pdf
- ↑ Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations n BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 1996 Oct 1:14(2)185-187.
- ↑ King MC, Marks IH: Mandell JE, et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations n BRCA1 and BRCA2. Science. 2003 Oct 24;302(5645>:643-6.
- ↑ Bruchim Bar Sade R, Chetrit A, Figer A, et al. Hormone replacement therapy is more prevalent among Jewish BRCA1/2 mutation carriers. Eur J Cancer. 2006 Mar:42(5}:650-5. Epub 2006 Feb 7.
- ↑ Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S. Founder BRCAI ana BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am 1 Hum Genet. 1997 May;60:1053-67.
- ↑ 14.0 14.1 14.2 Claus EB, Risch N, Thompson WD. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am 1 Hum Genet. 1991 Feb;48(2):232-42.
- ↑ van Harssel JJ, van Roozendaal CE, Detisch Y, et al. Efficiency of BRCAPRO and Myriad II mutation probability thresholds versus cancer history criteria alone for BRCA1/2 mutation detection. Fam Cancer. 2010Jun;9(2):193-201.
- ↑ James PA, Doherty R, Harris M, et al. Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: a comparison of available methods. J Clin Oncol. 2006 Feb 1;24(4):707-1 5.
- ↑ Antoniou AC, Hardy R, Walker L, et al. Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics. J Med Genet. 2003 Jul;45(7}:425-31.
- ↑ Stadler ZK, Saloustros E, Hansen NA, et al. Absence of genomic BRCA1 and BRCA2 rearrangements in Ashkenazi breast and ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat. 2010 Sep;123(2
- ↑ 19.0 19.1 19.2 19.3 Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997 Mar;60(3):496-504.
- ↑ Warner E, Foulkes W, Goodwin P, et al. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in unselected Ashkenazi Jewish women with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1241-7.
- ↑ Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998 Mar;62(3):676-89.
- ↑ Wooster R. Neuhausen SL, Mangion J, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science. 1994 Sep 30:265(5181 ):2088-90.
- ↑ Antoniou A. Pharoah PDP, Narad S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCAI or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 222 studies. Am J Hum Genet. 2003 May:72(5):1117-30. Epub 2003 Apr 3.
- ↑ Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst. 2006 Dec;98(23):1694-706.
- ↑ Simchoni S, Friedman E, Kaufman B, et al. Familial clustering of site-specific cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006 Mar 7:103
- ↑ Bermejo-Perez MJ, Marquez-Calderon S, Llanos-Mendez A. Cancer surveillance based in imaging techniques in carrier of BRCA1/2 gene mutations: a systematic review. Br J Radiol. 2008 Mar;81 (963):172-9.
- ↑ Robson M, Off it K. Clinical practice. Management of an inherited predisposition to breast cancer. N Engl J Med. 2007 Jul 12:357(2)154-62.
- ↑ Riedl CC, Ponhold L, Flory D, et al. Magnetic resonance imaging of the breast improves detection of invasive cancer, preinvasive cancer, and premalignant lesions during surveillance of women at high risk for breast cancer. Clin Cancer Res. 2007 Oct 15:13(201:6144-52.
- ↑ Warner E, Hill K, Causer P, et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCAI or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol. 2011 May 1:29(13): 1664-9. Epub 2011 Mar 28.
- ↑ Daly MB, Axilbund JE, Buys S, et al. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familia 1־igh-risk assessment: breast and ovarian. J Natl Compr Cane Netw. 2010 May:8(5):562-94.
- ↑ Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 anc 3RCA2 gene mutation carriers.J Natl Cancer Inst. 2001 Nov 7:93(211:1633-7/
- ↑ Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in 3RCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group.J Clin Oncol 2004 Mar 15;22(6):1055-62. Epub 2004 Feb 23.
- ↑ Meijers-Heijboer EJ. Verhoog LC, Brekelmans CT, et al. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in families with a BRCA1 or BRCA2 mutation. _ancet. 2000 Jun 10.355:2015-20.
- ↑ 34.0 34.1 34.2 Domchek SM, Fiebel TM, Neuhausen SL, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in 3RCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2006 Mar;7(3):223-9.
- ↑ Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality JAMA. 2010 Sep 1:304(9):967-75.
- ↑ 36.0 36.1 36.2 Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002 May 23:346(211:1616-22. Epub 2002 May 20.
- ↑ Eisen A, Lubinski J, Klijn J, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCAI and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol. 2005 Oct 20:23(301:7491-6.
- ↑ King MC. Wieand HS, Hale K, etal: Tamoxifen ana breast cancer incidence among women with nherited mutations in BRCAI and BRCA2: A genomic resequencing study in the NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial (BCPT). JAMA. 2001 Nov 14:286(181:2251-6.
- ↑ Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and 30wel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005 Nov 16:97(221:1652-62.
- ↑ Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 22(121:2328-35,2004
- ↑ Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, et al. Tamoxifer and contralateral breast cancer in BRCAI and 3RCA2 carriers: an update. Int J Cancer. 2006 May 1:118(91:2281-4.
- ↑ Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer n postmenopausal women. N Engl J Med. 2006 Jul 13:355(21:125-37.
- ↑ Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing nvasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) 2-כ trial. JAMA 2006 Jun 21 ;295(231:2727-41. Epub 2006 Jun 5.
- ↑ National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Familial breast cancer: Classification and care of people at risk of familial breast cancer and management of breast cancer and related risks n people with a family history of breast cancer. MICE guidelines [CGI64]. 2013 Jun; London: NICE. Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG164/ \!ICEGuidance/pdf/English ngle JN, Liu M, Wickerham DL, et al. Selective estrogen receptor modulators and pharmacogenomic variation in ZNF423 regulation of BRCAI expression: ndividualized breast cancer prevention. Cancer }iscov. 2013 Jul;3(7):812-25. Epub 2013 Jun 13.
- ↑ Woodward ER. Sleightholme HV, Considine AM, Williamson S, McHugo JM, Cruger DG. Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and 30pulation risk women is ineffective. BJOG. 2007 3ec;114(12):1500-9. Epub 2007 Sep 27.
- ↑ Carlson JW, Miron A, Jarboe EA, et al. Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary Deritoneal serous carcinoma and serous cancer 3revention. J Clin Oncol. 2008 Sep 1;26(25):4160-5.
- ↑ Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk 'educing salpingo-oophorectomy in women with 3RCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2000 May 23:346(211:1609-15. Epub 2002 May20.
- ↑ Finch A, Beiner M. Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCAI or 3RCA2 Mutation. JAMA. 2006 Jul 12:296(2): 185-92
- ↑ 49.0 49.1 Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, Nava G. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. A report of the Gilda Radner 1amilial Ovarian Cancer Registry. Cancer. 1993 May 1:71(91:2751-5.
- ↑ Eisen A, Lubinski J, Gronwald J, et al. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2008 Oct 1;100(19):1361-7.
- ↑ Carcangiu ML, Peissel B, Pasini B, et al. Incidental carcinomas in prophylactic specimens in BRCA1 and 3RCA2 germ-line mutation carriers, with emphasis on fallopian tube lesions: report of 6 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol. 2006 Oct;30(10):1222-30.
- ↑ Laki F, Kirova YM, This P, et al. Prophylactic salpingo-oophorectomy in a series of 89 women carrying a 3RCA1 or a BRCA2 mutation. Cancer 2007 May 1:109(91:1784-90.
- ↑ Movahedi-Lankarani S, Baker PM, Gilks B, Soslow RA, Oliva E. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the ovary [Internet]. Revision Ovary 3.0.0.0. Based on AJCC/UICC TNM, 7th Edition. 2009 Oct. College of American Pathologists (CAP). Available from: http:// www. cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_ כ ro toco I s/2009/Ova ry_09 p rotoco I.pdf
- ↑ loriice S, Barile M, Rotmensz N, et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in 3RCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010 Aug;46(121:2275-84. Epub 2010 May 27.
- ↑ Narad SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med. 1998 Aug 13;339(7):424-8.
- ↑ Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, et al. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001 Jul 26:345(41:235-40.
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>
לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה57
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רחל מייקלסון-כהן, רופאה בכירה, המכון לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק ופרופ' אפרת לוי-להד, מנהלת המכון לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים