האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר - Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention"

מתוך ויקירפואה

 
(100 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
|תמונה=
+
|תמונה=Gray493.png
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 
|שם עברי= סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר
 
|שם עברי= סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר
שורה 14: שורה 12:
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|חלון סגלגל פתוח}}
 
{{הרחבה|חלון סגלגל פתוח}}
הקשר שבין חלון סגלגל פתוח (PFO,{{כ}} Patent Foramen Ovale) לבין אירוע מוחי מסיבה לא ידועה נבדק כבר בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת. בשנים אלו פורסמו עבודות מסוג מקרה-ביקורת בנושא זה שהצביעו על שיעור גבוה יותר באופן משמעותי של PFO באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה לא ידועה בהשוואה לשיעור PFO באוכלוסיה הכללית או באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה ידועה.{{הערה|שם=הערה1|Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al., N Eng J Med, 1988;318,1148}} {{הערה|שם=הערה2|Petty GW, Khandeira BK, Chu CP et. al., Arch Neurol, 1997;54,819}}{{הערה|שם=הערה3|Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A et. al., Ann Intern Med, 1992;117,461}} , {{הערה|שם=הערה4|Overell JR, Bone I, Lee KR, Neurology, 2000;55,1172}}{{הערה|שם=הערה5|Handke M, Harloff A, Olschewski M et al., N Eng J Med, 2007; 357:2262}}.
+
הקשר שבין חלון סגלגל פתוח (PFO, Patent Foramen Ovale) לבין [[אירוע מוח]] מסיבה לא ידועה נבדק כבר בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת. בשנים אלו פורסמו בנושא זה עבודות מסוג מקרה-ביקורת (Case-control) שהצביעו על שיעור גבוה יותר באופן משמעותי של חלון סגלגל פתוח באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה לא ידועה, בהשוואה לשיעור חלון סגלגל פתוח באוכלוסיה הכללית או באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה ידועה{{הערה|שם=הערה1|Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al., N Eng J Med, 1988;318,1148}} {{הערה|שם=הערה2|Petty GW, Khandeira BK, Chu CP et. al., Arch Neurol, 1997;54,819}}{{הערה|שם=הערה3|Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A et. al., Ann Intern Med, 1992;117,461}}{{הערה|שם=הערה4|Overell JR, Bone I, Lee KR, Neurology, 2000;55,1172}}{{הערה|שם=הערה5|Handke M, Harloff A, Olschewski M et al., N Eng J Med, 2007; 357:2262}}.  
 
 
כתוצאה מפרסומים אלה עלו מספר שאלות:
 
* האם יש קשר סיבתי בין חור סגלגל פתוח לאירוע המוחי?
 
* האם שכיחות אירועים מוחיים חוזרים גבוהה יותר באוכלוסיה עם הפגם בלב בהשוואה לאוכלוסיה ללא פגם כזה?
 
* האם סגירת הפגם עשויה להקטין היארעות חוזרת של שבץ?
 
 
 
נערכו מחקרים רבים בספרות בנושא הקשר הסיבתי שבין  PFO לבין אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. עקב מורכבות הנושא, המחקרים העלו ממצאים סותרים: חלק מהמחקרים הצביעו על קשר סיבתי מובהק בין PFO  לאירוע מוחי מסיבה לא ידועה, ואילו אחרים לא הצליחו למצוא קשר כזה {{הערה|שם=הערה6|Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al., N Eng J Med, 2001;345:1740}} , {{הערה|שם=הערה7|Meissner I, Khandeira BK, Heit JA, et al., J Am Coll Cardiol , 2006; 47:440}}. הסיבות למסקנות הסותרות במחקרים הן מרובות ותקצר היריעה מלפרטן.
 
  
כמו כן גם בנושא הקשר שבין המאפיינים האנטומים והפיזיולוגים של PFO לבין שכיחות האירועים המוחיים, אין אחידות דעים ואפשר למצוא מאמרים התומכים בקשר מסוים ואחרים השוללים אותו{{הערה|שם=הערה8|Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD et al., J Am Coll Cardiol, 2001; 38:613}} ,{{הערה|שם=הערה9|Kutty S, Brown K, Qureshi AM et al., Cardiology, 2009;113,111}}.
+
כתוצאה מפרסומים אלה עלו מספר שאלות: האם יש קשר סיבתי בין חלון סגלגל פתוח לאירוע המוח? האם שכיחות אירועים מוחיים חוזרים גבוהה יותר באוכלוסיה עם הפגם בלב בהשוואה לאוכלוסיה ללא פגם כזה? האם סגירת הפגם עשויה להקטין היארעות חוזרת של שבץ?
  
עקב חוסר אחידות דעים בספרות המקצועית והבעיות המתודולוגיות הרבות במרבית העבודות, מומחים העוסקים בתחום זה אימצו גישה אישית בנושא שעל פיה הם פועלים.  
+
נערכו מחקרים רבים בספרות בנושא הקשר הסיבתי שבין חלון סגלגל פתוח לבין אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. עקב מורכבות הנושא המחקרים העלו ממצאים סותרים. חלק מהמחקרים הצביעו על קשר סיבתי מובהק בין חלון סגלגל פתוח לאירוע מוח מסיבה לא ידועה ואילו אחרים לא הצליחו למצוא קשר כזה{{הערה|שם=הערה6|Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al., N Eng J Med, 2001;345:1740}}{{הערה|שם=הערה7|Meissner I, Khandeira BK, Heit JA, et al., J Am Coll Cardiol , 2006; 47:440}}. כמו כן, גם בקשר שבין המאפיינים, האנטומיים והפיזיולוגים, של חלון סגלגל פתוח, לבין שכיחות האירועים המוחיים, אין אחידות דעים ואפשר למצוא מאמרים התומכים בקשר מסוים ואחרים השוללים אותו{{הערה|שם=הערה8|Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD et al., J Am Coll Cardiol, 2001; 38:613}}{{הערה|שם=הערה9|Kutty S, Brown K, Qureshi AM et al., Cardiology, 2009;113,111}}.  
בתווך, בין מומחים השוללים באופן מוחלט כל קשר בין PFO לאירועים מוחיים, לבין מומחים המצדדים בסגירה מניעתית של PFO אפילו בהעדר אירוע מוח קודם, יש מקום נרחב לשיקול דעת ודיון לגופו של כל מקרה.
 
נציג בקצרה את הגישה אותה אימצנו במרכז הרפואי רבין למקרים בהם נדון קשר אפשרי בין PFO  לבין אירוע מוח
 
  
==הקשר שבין PFO לבין אירוע מוחי==
+
עקב חוסר אחידות בספרות המקצועית ועקב הבעיות במודל המחקר במרבית העבודות, מומחים העוסקים בתחום זה אימצו גישה אישית בנושא שעל פיה הם פועלים.
 +
בתווך, בין מומחים השוללים באופן מוחלט קשר בין חלון סגלגל פתוח לאירועים מוחיים, לבין מומחים המצדדים בסגירה מניעתית של חלון סגלגל פתוח אפילו בהעדר אירוע מוח קודם, יש מקום נרחב לשיקול דעת ודיון לגופו של כל מקרה.
  
===תנאי בסיס לקשר שבין PFO לבין אירוע מוח===
+
==הקשר שבין חלון סגלגל פתוח לבין אירוע מוח==
  
שני תנאים צריכים להתקיים על מנת שיהיה חשד לקשר שבין PFO לבין אירוע מוחי:
+
כאשר ישנו חשד כי אירוע מוח נגרם עקב חלון סגלגל פתוח יש לנקוט במספר צעדים על מנת לאשש קשר זה. יש לאשר שני תנאים בסיסיים המאפשרים את קיומו של קשר זה ולאשר כי החלון הסגלגל הפתוח הוא בעל פוטנציאל גבוה למקום מעבר של תסחיף פרדוקסלי (Paradoxal emboli).
* עדות קלינית ו/או הדמייתית לאירוע מוחי או אירוע מוחי חולף אשר נגרמו בסבירות גבוהה על ידי תסחיף מרחוק
 
* ברור יסודי השולל אטיולוגיה אחרת לאותו אירוע:
 
** מחלה חסימתית משמעותית בעורקי ראש צואר
 
** פרפור פרוזדורים
 
** דיסקציה של עורקי המוח
 
** אנדוקרדיטיס זיהומית 
 
מאחר והשכיחות של אטיולוגיות אלו עולה עם הגיל, הרי שעם העלייה בגיל, הסבירות להגדרת אירוע כקריפטוגני יורדת.  
 
  
===תנאים התומכים בפוטנציאל של PFO לגרום תסחיף פרדוקסלי===
+
על מנת לבסס קשר בין חלון סגלגל פתוח לבין אירוע מוח, שני תנאים ראשוניים צריכים להתקיים:
 +
# עדות קלינית ו/או הדמייתית לאירוע מוח או [[אירוע איסכמי חולף]] אשר נגרמו בסבירות גבוהה על ידי תסחיף מרחוק
 +
# ברור יסודי השולל סיבה אחרת לאירוע מוח, כגון:
 +
** מחלה חסימתית משמעותית בעורקי ראש צוואר
 +
** [[פרפור פרוזדורים]]
 +
** [[קרע של עורקי המוח]]
 +
** [[אנדוקרדיטיס זיהומית]] (Infective endocarditis)
 +
מאחר והשכיחות של אטיולוגיות אלו עולה עם הגיל, עם העלייה בגיל הסבירות להגדרת אירוע כאירוע מסיבה לא ידועה יורדת.
  
כאשר שניי התנאים הבסיסיים הראשונים מתקיימים, יש לחפש אחר PFO כמקום מעבר פוטנציאלי לתסחיף פרדוקסלי. ממצא חיובי של PFO כשלעצמו אינו מספיק כדי לקשרו לאירוע מוחי. חייבים להתקיים תנאים רבים ככל האפשר התומכים בפוטנציאל שלו לגרום לתסחיף מוחי או סיסטמי. PFO מוגדר כבעל פוטנציאל גבוה להעברת קרישי דם אם הוא עומד במספר קריטוריונים אנטומיים ופיזיולוגיים:
+
לאחר שבוססו התנאים הבסיסיים לקשר אפשרי בין חלון סגלגל פתוח ואירוע מוח, יש לבדוק האם סביר כי החלון הסגלגל הפתוח הוא מקום מעבר אפשרי לתסחיף פרדוקסלי. ממצא חיובי של חלון סגלגל פתוח כשלעצמו אינו מספיק כדי לקשרו לאירוע מוח אלא חייבים להתקיים תנאים רבים ככל האפשר התומכים בנטייה שלו לאפשר מעבר של תסחיף מוחי או סיסטמי. ניתן להגדיר חלון סגלגל פתוח כבעל נטייה גבוהה להעברת קרישי דם אם הוא עומד במספר קריטוריונים אנטומיים ופיזיולוגיים:
* הפתח צריך להיות גדול דיו כדי להעביר קריש היכול לגרום לנזק עצבי, כלומר הפתח צריך להיות בגודל של לפחות 3-2 מ"מ. בדרך כלל, אנויריזמה של המחיצה מלווה בפגם עם שוליים דקים וניידים ופתח גדול יותר
+
* '''גודל הפתח''': הפתח צריך להיות גדול דיו, קרי לפחות 2-3 מילימטר כדי להעביר קריש היכול לגרום לנזק עצבי. בדרך כלל מפרצת של המחיצה מלווה בפגם עם שוליים דקים וניידים ופתח גדול יותר
* רקמה אוסטכית ארוכה מכוונת את הזרימה מהווריד הנבוב התחתון אל הפגם במחיצה, ומגבירה את הסיכון למעבר פרדוקסלי של קריש
+
* '''מבנה רקמת הלב''': רקמה אוסטכית (Eustachian tissueׂ) ארוכה מכוונת את הזרימה מהווריד הנבוב התחתון (Inferior vena cava) אל הפגם במחיצה, וכך מגבירה את הסיכון למעבר של קריש
* פיזיולוגיה המעודדת זרימה מימין לשמאל מעלה את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. מצבים המעודדים דלף מימין לשמאל:
+
* '''דלף מימין לשמאל''': פיזיולוגיה המעודדת זרימה מימין לשמאל מעלה את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי, בעוד שדלף משמאל לימין ([[פגם במחיצה הבין עלייתית - Atrial septal defect|פגם במחיצה העלייתית]] שאינו חלון סגלגל פתוח, [[יתר לחץ דם]] סיסטמי והרחבת העליה השמאלית) מוריד סיכון זה. ב[[Transthoracic echocardiography|אקו לב דרך בית-החזה]] (Transthoracic echocardiography) ובאקו לב דופלר קל לאבחן מצבים בהם יש דלף משמאל לימין, אך קשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף מימין לשמאל המגביר סיכון לתסחיף פרדוקסלי ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או ב[[Transesophageal echocardiography|אקו לב דרך הוושט]] (Transesophageal echocardiography). מצבים המעודדים דלף מימין לשמאל ומעבר של קריש דם בחלון סגלגל פתוח הם למשל: לחץ מוגבר בעלייה הימנית במטופלים עם מומי לב, [[יתר לחץ דם ריאתי]], [[אוטם בשריר הלב]] בחדר הימני ו[[תסחיף ריאתי]]
** לחץ מוגבר בעלייה הימנית במטופלים עם מומי לב
+
* '''קרישיות יתר''': מצבים המעודדים קרישיות יתר מעלים את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. הסיבה לכך נעוצה בעובדה כי הקריש שעובר באופן פרדוקסלי דרך הפגם במחיצה נוצר בוורידים של הפלג הגוף התחתון. מצבים המעלים את הקרישיות הם למשל: קרישיות יתר של הדם מסיבות גנטיות, מחלות [[ממאירות]] או דלקתיות ממושכות, מצבים שלאחר ניתוח, [[היריון]] וטיסות ארוכות
** יתר לחץ דם ריאתי
 
** אוטם שריר הלב בחדר הימני
 
** תסחיף ריאתי
 
**לעומת זאת, במצבים בהם הדלף הוא משמאל לימין הסיכון למעבר קריש דם "נגד הזרם" נמוכים מאד. מצבים המעודדים דלף משמאל לימין:
 
*** בפגם במחיצה העלייתית שאינו PFO
 
*** באנשים עם יתר לחץ דם סיסטמי  
 
*** הרחבת העליה השמאלית  
 
חשוב לציין כי באקו טרנס-תורקלי ובדופלר צבע קל לאבחן מצבים בהם יש מעבר משמאל לימין, וקשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף כזה ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או באקו דרך הוושט
 
* מאחר והקריש שעובר באופן פרדוקסלי דרך הפגם במחיצה נוצר במערכת הוורידית בפלג הגוף התחתון, המצבים המעודדים יצירת קרישים כאלה מעלים את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. ביניהם אפשר למנות:  
 
** קרישת-יתר של הדם מסיבות גנטיות
 
** מחלות ממאירות או דלקתיות ממושכות
 
** מצבים סב-ניתוחיים
 
** היריון  
 
** טיסות ארוכות
 
  
 
==טיפול==
 
==טיפול==
 
+
הטיפול האפשרי במניעת אירועים מוחיים במטופלים עם חלון סגלגל פתוח הוא טיפול תרופתי, קרי [[נוגדי טסיות]] ו[[נוגדי קרישה]] או טיפול ניתוחי, קרי סגירת הפגם במחיצה בניתוח לב פתוח או בצורה מלעורית.
לאחר שנבדקו כל הגורמים המפורטים למעלה, עולה השאלה הטיפולית. האם יש בידינו טיפול תרופתי או אחר, שהוכח כיעיל במניעת אירועים מוחיים חוזרים במטופלים לאחרי אירוע מוח שהוגדר קריפטוגני, וממצא של חור סגלגל פתוח?
 
  
 
===טיפול תרופתי===
 
===טיפול תרופתי===
 +
מספר מחקרים בדקו את יעילותו של טיפול תרופתי במניעת הישנות של אירוע מוח במטופלים עם חלון סגלגל פתוח שעברו אירוע מוח קריפטוגני. הטיפול התרופתי שנבדק למטרה זו כלל נוגדי טסיות ונוגדי קרישה. מחקרים בנושא הטיפול התרופתי כללו עבודות לא מבוקרות וניתוח של נתונים מתתי-קבוצות מעבודות מבוקרות שבוצעו למטרה אחרת. עבודות אלו סתרו זה את זה. היו עבודות הצביעו על עדיפות של [[t:Coumadin|Coumadin]]{{כ}} (Warfarin) על פני [[t:Aspirin|Aspirin]] {{כ}}(Acetylsalicylic acid) בעוד שעבודות אחרות לא הצביעו על יתרון כזה ואף שללו השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על התוצאות ארוכות הטווח{{הערה|שם=הערה10|Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al., N Eng J Med,. 2001; 345,1444}}{{הערה|שם=הערה11|Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al., Circulation, 2002; 105,2625}}.
  
הטיפול התרופתי שנבדק למטרה זו כלל נוגדי טסיות ונוגדי קרישה. הפרסומים בנושא היו מעבודות לא מבוקרות או ניתוח בדיעבד של תתי-קבוצות בעבודות מבוקרות למטרה אחרת, וסתרו זה את זה. היו כאלה שהצביעו על עדיפות לקומדין על פני אספירין, אחרות שלא הצביעו על יתרון כזה ועבודות אשר שללו השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על התוצאות ארוכות הטווח{{הערה|שם=הערה10|Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al., N Eng J Med,. 2001; 345,1444}} , {{הערה|שם=הערה11|Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al., Circulation, 2002; 105,2625}}.
+
===טיפול ניתוחי===
 
+
בשנים הראשונות לאחר שנמצא קשר בין חלון סגלגל פתוח לאירועים מוחיים, היכולת לסגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח הייתה מוגבלת מאוד. באותן שנים במרבית המרכזים הרפואיים בעולם, האמצעי הזמין לסגירת הפגם היה [[ניתוח לב פתוח]]. מאחר ומדובר בפעולה הכרוכה בסיכון ותחלואה לא מבוטלים הייתה אי ודאות בנושא הצדקתו של ניתוח לב פתוח למטרה זו.  
===טיפול לסגירת הפגם המחיצתי===
 
 
 
====ניתוח לב פתוח====
 
 
 
בשנים הראשונות שלאחר הפרסומים על הקשר האפשרי בין PFO לאירועים מוחיים, היכולת לסגירה מלעורית של PFO הייתה מוגבלת מאד, והאמצעי הזמין לסגירת הפגם במרבית המרכזים הרפואיים בעולם היה בניתוח לב פתוח. מאחר ומדובר בפעולה הכרוכה בסיכון ותחלואה לא מבוטלים, עלתה דרישה לגיטימית להוכחה כי צעד טיפולי דרסטי שכזה, אכן מוצדק.
 
 
 
====סגירה מלעורית של PFO====
 
 
 
לקראת סוף שנות ה-90 של המאה שעברה חל מהפך ביכולת לסגירה מלעורית של פגמים במחיצה העלייתית, תוך שימוש במספר התקנים שפותחו לצורך זה. בדיווחים האחרונים מדובר על כ-200,000 פעולות מסוג זה שבוצעו ברחבי העולם. הצלחת הפעולות מתקרבת ל-100% והסיבוכים נדירים ועל פי רוב קלים.
 
 
 
באחד הדיווחים נמצא כי מתוך 80,000 פעולות, היו 4 מקרי תמותה ועוד כ-15 מקרים של סיבוכים משמעותיים, כלומר סיבוך משמעותי או מוות במקרה אחד מ-5,000 פעולות.
 
 
 
כאשר מדובר במומי דלף משמעותיים, הפעולה מוצדקת לכל הדעות ומחליפה ניתוח לב פתוח הכרוך בסיכון ותחלואה גבוהים בהרבה.  
 
  
בכל הקשור לסגירה מלעורית של PFO במטרה למנוע אירועים מוחיים חוזרים יש דיווחים רבים בספרות על תוצאות טובות,ואף עדיפות על פני טיפול תרופתי{{הערה|ש=הערה13|Khairy P, O'Donnell CP, Landzberg MJ. Ann Intern Med, 2003; 139,753}}. עם זאת אין לפעולה זו ביסוס במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים, ולעתים מתקבל הרושם כי הטכנולוגיה האטרקטיבית הובילה את הענף לביצוע הפעולות גם ללא ביסוס מדעי מוצק כפי שהיה רצוי. כשהיה ניסיון לבצע מחקרים כאלה, התעורר קושי רב בגיוס המטופלים שכן הרופאים והמטופלים כאחד העדיפו את פעולת הסגירה הלא מבוססת על פני השתתפות במחקר.
+
לקראת סוף שנות ה-90 של המאה שעברה, חלה מהפכה בנושא סגירה מלעורית של פגמים במחיצה העלייתית. בשנים אלו השתפרה והשתכללה הטכניקה של סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח תוך שימוש במספר התקנים שפותחו לצורך כך.
 +
בדיווחים מתחילת מאה זו דובר על כ-200,000 פעולות מסוג זה שבוצעו ברחבי העולם.
 +
הצלחת הפעולות מתקרבת ל-100% והסיבוכים נדירים ולרוב קלים. באחד הדיווחים נמצא כי מתוך 80,000 פעולות, היו 4 מקרי תמותה ועוד כ-15 מקרים של סיבוכים משמעותיים, כלומר סיבוך משמעותי או מוות במקרה אחד מכל 5,000 פעולות.
 +
כאשר מדובר במומי דלף משמעותיים הפעולה מוצדקת לכל הדעות והיא מחליפה ניתוח לב פתוח הכרוך בסיכון ותחלואה גבוהים בהרבה. עם זאת, לא הייתה ודאות בנושא יעילותה של סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח במניעת אירועים מוחיים חוזרים. בנושא זה יש דיווחים רבים בספרות על תוצאות טובות ואף עדיפות על פני טיפול תרופתי{{הערה|ש=הערה13|Khairy P, O'Donnell CP, Landzberg MJ. Ann Intern Med, 2003; 139,753}}. אך אין לפעולה זו ביסוס במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים, ולעתים מתקבל הרושם כי הטכנולוגיה המושכת הובילה את הענף הרפואי לביצוע הפעולות גם ללא ביסוס מדעי מוצק כפי שהיה רצוי. כמו כן, ניסיון לבצע מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים היה מאתגר עקב קושי רב בגיוס המטופלים, שכן הרופאים והמטופלים כאחד העדיפו את פעולת הסגירה הלא מבוססת על פני השתתפות במחקר.
  
=====מחקרים בנושא סגירה מלעורית של PFO=====
+
'''מחקר Closure''' התפרסם במרץ 2012 ב-NEJM ({{כ}}New England Journal of Medicine). מחקר זה בדק האם סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח עדיפה על פני טיפול תרופתי במניעת אירועים מוחיים חוזרים{{הערה|שם=הערה14|Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al., N Eng J Med, 2012;366,991}}.
 +
המחקר בוצע במספר מרכזים רפואיים וכלל 909 מטופלים (במקום 1,600 מטופלים בתכנון המקורי) בגילאי 18-60 שגויסו במשך 5 שנים ב-87 מרכזים רפואיים. הנבדקים קיימו את התנאים הבאים: עברו אירוע מוח או אירוע מוח חולף מסיבה לא ידועה והיה להם את הפגם חלון סגלגל פתוח. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות: קבוצת הסגירה, בה בוצע סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח באמצעות ההתקן Starflex וקבוצת ביקורת בה לא בוצעה סגירה של חלון סגלגל פתוח. בשתי הקבוצות ניתן טיפול תרופתי מיטבי בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה על פי שיקולו של החוקר.
 +
ה-Primary end points בשתי הקבוצות היתה אירועים מוחיים או אירועים מוחיים חולפים חוזרים במעקב של שנתיים, מוות מכל סיבה ב-30 יום ראשונים או מוות מסיבה עצבית כעבור חודש ועד שנתיים מההצטרפות למחקר.
  
======מחקר CLOSURE======
+
במהלך תקופת המעקב לא היו מקרי תמותה בשתי הקבוצות. שכיחות ה-Primary end points בקבוצת הסגירה (447 מטופלים) הייתה 5.5% ובקבוצת הביקורת (462 מטופלים) 6.8%, הבדל לא משמעותי מבחינה סטטיסטית. אירוע מוח חוזר אירע ב-2.9% מקבוצת הסגירה וב-3.1% מקבוצת הביקורת ואירוע מוח חולף חוזר אירע ב-3.1% מקבוצת הסגירה וב-4.1% מקבוצת הביקורת. חלק גדול מהאירועים המוחיים החוזרים לא היו אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה.
 +
על סמך ממצאים אלה הסיקו החוקרים כי לסגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח אין עדיפות על פני טיפול תרופתי בלבד.
  
במרץ 2012 התפרסם ב-NEJM מחקר CLOSURE שמטרתו הייתה לבדוק באם סגירה מלעורית של PFO עדיפה על טיפול תרופתי{{הערה|שם=הערה14|Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al., N Eng J Med, 2012;366,991}}.  
+
פרסום של עבודה מבוקרת, אקראית ופרוספקטיבית במגזין הרפואי המכובד NEJM זרעה תחושה בקהילה הרפואית כי יש ביסוס לשלילת סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח לצורך מניעה של אירועים מוחיים חוזרים.
 +
הייתה תחושה כי לבסוף יש ביסוס רפואי מוצק בנושא זה לאחר שנים אי ודאות, היות והמחקרים הקודמים שנעשו בנושא היו בעייתיים מבחינת מודל המחקר (מחקרי מקרה-ביקורת, סדרות רטרוספקיביות ולא מבוקרות ומטא-אנליזות).
 +
עם זאת בניתוח מדוקדק של מחקר Closure אפשר להצביע על כשלים מהותיים רבים במחקר זה. חוסר איזון טוב בין קבוצות המחקר התבטא בשכיחות לא זהה של מחלות הרקע בין שתי הקבוצות, כך שמספר מחלות היו שכיחות יותר בקבוצת הסגירה - יתר לחץ דם, [[היפרכולסטרולמיה]] (Hypercholesterolemia), מחלת לב איסכמית ו[[הפרעות קצב]].
 +
גם בשכיחות המאפיינים הפיזיולוגים היה חוסר איזון. בקבוצת הסגירה רק במחצית המקרים היה דלף מימין לשמאל שהוגדר בינוני או משמעותי ורק בשליש מהמקרים הייתה מפרצת.
 +
גיוס נמוך מאד של מטופלים (כ-2 למרכז רפואי משתתף לשנה) מלמד על כך ששיעור גדול בהרבה של מטופלים בכל מרכז לא נכללו במחקר. קבוצת המחקר סלקטיבית מאד וקרוב לוודאי שאינה משקפת היטב את האוכלוסייה הכללית עם אירוע מוח מסיבה לא ידועה.
  
המחקר היה רב מרכזי, בבני 60-18 שנים עם אירוע מוח או אירוע חולף קריפטוגנים וממצא של PFO. מטרתו הייתה לבדוק בשתי הקבוצות אירועים מוחיים או אירועים חולפים חוזרים במעקב של שנתיים, מוות מכל סיבה ב-30 יום ראשונים ומוות מסיבה עצבית כעבור חודש ועד שנתיים מהגיוס. ההתקן בו השתמשו לסגירת PFO היה מסוג Starflex. בשתי הקבוצות ניתן טיפול תרופתי "מיטבי" בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה לפי שיקול דעת החוקר.  
+
העבודה התיימרה להצביע על הפחתה של שני שליש ב-Primary end points בקבוצת הסגירה לעומת קבוצת הביקורת, אך יש בעייתיות במודל המחקר היות ושתי הקבוצות טופלו תרופתית. מחקר זה הוא מסוג Superiority trial הבודק האם יעילות הטיפול של סגירה מלעורית היא גבוהה יותר מאשר יעילות הטיפול התרופתי. ראשית, אין הצדקה לשימוש במודל זה היות ושתי השיטות לא הוכחו עד כה כיעילות במחקר אקראי. שנית, כדי להצדיק את השימוש בסגירה מלעורית אין צורך להוכיח כי סגירה מלעורית היא טובה יותר מנוגדי קרישה, די לנו להוכיח כי הסגירה יעילה כמו נוגדי קרישה. סגירה מלעורית יכולה לשמש אמצעי חלופי לשימוש בנוגדי קרישה לאורך זמן, במיוחד עקב תופעות לוואי של נוגדי הקרישה הכרוכים בסיכון מצטבר ולא מבוטל של דמם משמעותי בכ-1% לשנה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים.
  
במשך 5 שנים, גויסו 909 מטופלים (במקום 1,600 מטופלים בתכנון המקורי), ב-87 מרכזים רפואיים. במהלך תקופת המעקב לא היו מקרי תמותה בשתי הקבוצות. שכיחות Primary end points בקבוצת הסגירה (447 מטופלים) הייתה 5.5% ובקבוצה ללא סגירה (462 מטופלים) 6.8%. (הבדל לא משמעותי סטטיסטית). אירוע מוח חוזר אירע ב-2.9% בקבוצת הסגירה ו-3.1% בקבוצת הביקורת ואירוע מוח חולף ב-3.1% ו-4.1%, בהתאמה. חלק גדול מהאירועים המוחיים החוזרים לא היו קריפטוגנים.
+
עוצמת המחקר ויכולתו להראות את ההבדל בין שתי הקבוצות היו נמוכים מאוד וחשופים לשגיאה סטטיסטית מסוג ביתא. אמנם שכיחות האירועים העצביים החוזרים בקבוצת הסגירה הייתה נמוכה יותר אך לא במידה שנדרשה. ישנן שתי סיבות לירידה בעוצמת המחקר: הצבת רף גבוה מידי ליעילות הסגירה המלעורית לעומת הטיפול התרופתי, קרי הפחתת האירועים המוחיים החוזרים בשני שליש והקטנת קבוצת המחקר לכ-60% מגודלה המקורי עקב קשיי גיוס.
  
על סמך ממצאים אלה, הסיקו החוקרים כי לסגירה מלעורית של PFO אין עדיפות על פני טיפול תרופתי בלבד. לאחר שנים רבות של פרסומים בתחום זה שהיו נחותים מבחינה מתודולוגית; מחקרי מקרה-ביקורת, סדרות רטרוספקיביות ולא מבוקרות, מטא-אנליזות וכדי, פרסום של עבודה מבוקרת, רנדומלית ופרוספקטיבית, באכסניה המכובדת של NEJM, גרם לתחושה אצל רבים כי סוף סוף יש מידע מוצק אשר שולל את פעולת הסגירה המלעורית של PFO לצורך מניעה של אירועים מוחיים חוזרים. אולם, בניתוח מדוקדק של 1-Closure אפשר להצביע על כשלים מהותיים רבים:
+
במחקר זה לא נכללו מטופלים עם [[פקקת ורידים]] עמוקה או קרישיות יתר של הדם, מצבים המחייבים נוגדי קרישה. קבוצה זו הייתה יכולה ליהנות מסגירה מלעורית של הפגם אף יותר מקבוצות אחרות.
  
* שתי הקבוצות לא היו מאוזנות היטב. יתר לחץ דם והיפרכולסטרולמיה היו שכיחים יותר באופן מובהק בקבוצת הסגירה. כמו כן הייתה שכיחות גבוהה יותר של מחלת לב איסכמית והפרעות קצב. מבחינת החור הסגלגל עצמו, רק לכמחצית המקרים היה דלף מימין לשמאל שהוגדר בינוני או משמעותי ורק לכשליש אנויריזמה. הגיוס הנמוך מאד של מטופלים, כ-2 למרכז רפואי משתתף לשנה, מלמד על כך ששיעור גדול בהרבה של מטופלים בכל מרכז לא נכללו במחקר. קבוצת המחקר סלקטיבית מאד וקרוב לוודאי שאינה משקפת היטב את האוכלוסיה הכללית עם אירוע מוח קריפטוגני.
+
בחירה בהתקן Starflex לסגירת חלון סגלגל פתוח אינה מוצלחת. התקן זה, שכבר יצא משימוש, הוא בעייתי יותר מהתקנים אחרים הן ביכולת הסגירה והן בשיעור הסיבוכים. כראייה לכך, סגירת חלון סגלגל פתוח במחקר אופיינה בשיעור הצלחה (מיידית ולטווח הארוך) נמוך יותר מאשר שיעורי ההצלחה הצפויים בפעולה זו. סגירת חלון סגלגל פתוח במחקר אופיינה בשיעור הצלחה מידית של 89% בלבד, כאשר רק 86% מתוכם הוגדרו כהצלחה טיפולית לטווח ארוך באמצעות בדיקת אקו דרך הוושט כעבור שישה חודשים. כלומר, רק ב-76% מקבוצת הסגירה התקבלה תוצאה מספקת. מניסיון קליני ולפי הספרות המקצועית, שיעורי ההצלחה המיידית ולטווח ארוך בפעולה זו מתקרבים ל-100%.
* העבודה התיימרה להצביע על הפחתה של 2/3 ב-Primary end points בקבוצת הסגירה לעומת הטיפול התרופתי, כאשר גם בקבוצת הסגירה ממשיכים בטיפול תרופתי מירבי. ראשית, אין הצדקה לתכנון של Superiority trial של שיטה אחת על פני שיטה שניה, כששתי השיטות לא הוכחו עד כה כיעילות במחקר רנדומלי. כמו כן, כאשר בשתי הקבוצות ממשיכים לתת טיפול תרופתי מירבי, כולל נוגדי קרישה, יוצאים מנקודת הנחה שהסגירה צריכה להיות יעילה אף יותר מנוגדי קרישה. בפועל, די לנו כי הסגירה תימצא יעילה כמו נוגדי קרישה, כדי להצדיק את השימוש בה כאמצעי המונע את הצורך בנוגדי קרישה לאורך זמן, הכרוכים בסיכון מצטבר לא מבוטל של דמם משמעותי בכ-1% לשנה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים.
 
* כאשר מציבים לסגירה המלעורית רף כה גבוה, של הפחתת האירועים החוזרים ב-2/3, ובמקביל גם מקטינים את קבוצת המחקר לכ-60 אחוזים מגודלה המקורי בגלל קשיי גיוס, הרי שהעוצמה של המחקר להראות הבדל כזה פוחת מאד, וחשוף לשגיאת ביתא. ואכן, שכיחות האירועים הנוירולוגים החוזרים בקבוצת הסגירה הייתה נמוכה יותר, אך לא במידה שנדרשה.
 
* במחקר זה לא נכללו מטופלים עם DVT או קרישת יתר של הדם - מצבים, המחייבים נוגדי קרישה. קבוצה זו הייתה יכולה ליהנות מסגירה מלעורית של הפגם אף יותר מקבוצות אחרות.
 
* במחקר נכללו מטופלים לאחר אירוע מוח חולף, ללא התניה בהדמיה. גם ביעדי המחקר נכללו אירועים כאלה, שאינם נחשבים כ-hard end point, וקשים יותר להוכחה. כמו כן, הוכללו מטופלים אחרי אוטמים לקונארים, שאינם נחשבים כתוצאה של תסחיף מרחוק, ועל כן אינם יכולים להיות קשורים בחור סגלגל פתוח.
 
* בחירה בהתקן starflex לסגירת החור %סגלגל אינה מוצלחת. התקן זה, שבינתיים כבר יצא משימוש, ידוע כבעייתי הרבה יותר מהתקנים אחרים, הן ביכולת הסגירה והן בשיעור הסיבוכים{{הערה|שם=הערה15|Krumsdorf U, Ostermayer S, Billinger K et al., J Am Coll Cardio,l 2004; 43,302}}. ואכן, שיעור ההצלחה המיידית בסגירת החור סגלגל במחקר הנוכחי היה 89% בלבד. מתוכם, רק 86% הוגדרו כהצלחה טיפולית ב-TEE כעבור ששה חודשים, כלומר, רק אצל 76% מקבוצת הסגירה התקבלה תוצאה מספקת. מניסיוננו וגם לפי הספרות המקצועית, שיעורי ההצלחה המיידית ולטווח ארוך בפעולה מתקרבים ל-100%.
 
* שכיחות הסיבוכים המידיים של הפעולה במחקר זה אינה עומדת בקנה אחד עם התוצאות המצוינות המדווחות בספרות, ומעידה על חוסר ניסיון של המצנתרים ועל הטכנולוגיה המיושנת של התקן ה-starflex. אצל 23 מטופלים בקבוצת הסגירה תועד פרפור פרוזדורים (5.7%) (ב-16 מתוכם בחודש הראשון אחרי הצנתור) לעומת 3 בקבוצת הביקורת (7%. 0) . אצל 4 מטופלים אובחן קריש דם על התקן המטריה, מתוכם שניים לקו באוטם מוחי חוזר!.
 
* תקופת המעקב במחקר זה קצרה מדי, שנתיים בלבד. יעילות הטיפול צריכה להיבדק לתקופה ארוכה בהרבה. יש לזכור כי במטופל בעל חור סגלגל פתוח, חלפו שנים רבות מלידתו ועד לאירוע הנוירולוגי הראשון, וכי ההסתברות לאירועים חוזרים בפרק זמן של שנתיים, נמוכה.
 
* ב-20/23 מקרים בקבוצת ההתקן וב-22/29 בקבוצת הביקורת היה הסבר חלופי לאירוע הנוירולוגי החוזר. כלומר, האירוע החוזר לא היה קריפטוגני ברוב המכריע של המטופלים, משתי הקבוצות. ממצא זה אינו צפוי ומעלה ספקות בנוגע לאטיולוגיה האמיתית של האירוע הראשון על פיו גויסו המטופלים למחקר. מטרת המחקר הייתה צריכה להיות הישנות של אירועים קריפטוגנים בלבד, שכן מה התועלת בסגירת חור סגלגל באטיולוגיה אחרת?
 
  
======מחקרי PC trial ו-Respect======
+
שכיחות הסיבוכים המיידים של הפעולה במחקר זה אינה עומדת בקנה אחד עם התוצאות המצוינות המדווחות בספרות ומעידה על חוסר ניסיון של המצנתרים. כראייה לכך, ב-23 מטופלים בקבוצת הסגירה (5.7%) תועד פרפור פרוזדורים (ב-16 מתוכם בחודש הראשון אחרי הצנתור) לעומת שלושה מטופלים בקבוצת הביקורת (0.7%). כמו כן, בארבעה מטופלים אובחן קריש דם על ההתקן, מתוכם שניים לקו באוטם מוח חוזר.
  
לאחרונה התפרסמו שני תקצירים נוספים של מחקרים השוואתיים של סגירת חור סגלגל פתוח למניעת שבץ מוח. הפרסומים בכלי התקשורת שליוו את הופעתם הכריזו על "עוד שני מחקרים שליליים". המאמרים עדיין לא פורסמו, כך שהמידע שבידנו מוגבל, אך מספיק כדי להתייחס אליו התייחסות ראשונית.
+
תקופת המעקב במחקר, קרי מעקב של שנתיים בלבד, היא קצרה מדי ויעילות הטיפול צריכה להיבדק לתקופה ארוכה בהרבה. יש לזכור כי במטופל בעל חלון סגלגל פתוח, חלפו שנים רבות מלידתו ועד לאירוע העצבי הראשון וכי ההסתברות לאירועים חוזרים בפרק זמן של שנתיים היא נמוכה.
 +
 +
במחקר נכללו מטופלים לאחר אירוע מוח חולף ללא התניה בהדמיה. גם ביעדי המחקר נכללו אירועים מוחיים חוזרים ללא התניה בהדמיה שאינם נחשבים Hard end point והם קשים יותר להוכחה. כמו כן, הוכללו מטופלים אחרי [[אוטמים לקונארים]] (Lacunar infarct) שאינם תוצאה של תסחיף מרוחק ולכן אינם יכולים להיות קשורים לחלון סגלגל פתוח.      
  
מחקר PC trial כלל 414 מטופלים ב-29 מרכזים רפואיים. לסגירת PFO במחקר זה שימש התקן יעודי של חברת אמפלצר-Amp1atzer PFO occluder. בקבוצת הטיפול התרופתי היה חופש בחירה בין נוגדי טסיות למיניהם ונוגדי קרישה. בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 37% Primary end points שכלל שילוב של תמותה מכל סיבה, אירוע מוח לא פטאלי, אירוע מוח חולף (T1A) ותסחיף היקפי במשך חמש שנים. ירידה זו, שנראית משמעותית מבחינה קלינית, לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. המחקר הצביע גם על ירידה יחסית של 80% בהישנות של אירוע מוח אך גם נתון זה לא היה מובהק סטטיסטית.  
+
ב-20/23 מקרים בקבוצת ההתקן וב-22/29 בקבוצת הביקורת היה הסבר חלופי לאירוע העצבי החוזר. כלומר, ברוב המכריע של המטופלים משתי הקבוצות האירוע החוזר לא היה מסיבה לא ידועה. ממצא זה אינו צפוי ומעלה ספקות בנוגע לסיבה האמתית של האירוע הראשון על פיו גויסו המטופלים למחקר.
  
מחקר Respect כלל 980 מטופלים שגויסו במהלך שמונה שנים ועברו רנדומיזציה לסגירה בהתקן Amplatzer PFO occluder לטיפול תרופתי לבחירת החוקר שכלל בין היתר קומדין ושילובים של תכשירים נוגדי טסיות כולל אספירין ופלביקס ואספירין וקרדוכסין. הגיל הממוצע היה 46 שנים. למחצית מהנבדקים היה אירוע מוח גדול כאירוע הכניסה למחקר.
+
'''מחקר PC trial''' כלל 414 מטופלים ב-29 מרכזים רפואיים. המטופלים חולקו לשתיי קבוצות: קבוצת סגירה בה בוצעה סגירה של חלון סגלגל פתוח באמצעות התקן יעודי של חברת Amplatzer PFO occluder וקבוצת טיפול תרופתי, בה לא בוצעה הסגירה וניתן חופש בחירה בין נוגדי טסיות לנוגדי קרישה. תקופת המעקב הייתה חמש שנים וה-Primary end points שנבדקו כללו: תמותה מכל סיבה, אירוע מוח לא קטלני, אירוע מוח חולף ותסחיף היקפי.
 +
בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 37% ב-Primary end points. ירידה זו נראית משמעותית מבחינה קלינית אך לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. המחקר הצביע גם על ירידה יחסית של 80% בהישנות של אירוע מוח, אך גם נתון זה לא היה מובהק סטטיסטית.  
  
בניתוח התוצאות התברר כי במהלך שנתיים הייתה בשתי הקבוצות הישנות נמוכה של אירועים, 1.6% בקבוצת הסגירה לעומת 3% בקבוצת הטיפול התרופתי (כל האירועים היו אוטם מוחי איסכמי לא פטאלי). בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 46.6% באירועים חוזרים, לפי ניתוח intent to treat, שלא השיגה מובהקות סטטיסטית. בניתוח לפי מי שבפועל עבר סגירת פגם בצנתור, הירידה היתה של 72.7%, עם מובהקות סטטיסטית ברורה (5 אירועים בקבוצת הסגירה לעומת 16 בקבוצה השנייה).  
+
'''מחקר Respect''' כלל 980 מטופלים שגויסו במהלך שמונה שנים. הגיל הממוצע של הנדבקים היה 46 ולמחציתם היה אירוע מוח גדול כאירוע הכניסה למחקר. הנבדקים חולקו באקראיות לשתי קבוצות: קבוצת סגירה בה בוצעה סגירה של הפגם הלבבי על ידי התקן Amplatzer PFO occluder וקבוצת טיפול תרופתי, בה הנבדקים קיבלו טיפול תרופתי על פי בחירתו של החוקר. הטיפול התרופתי כלל בין היתר Coumadin או שילובים של תכשירים נוגדי טסיות כגון Aspirin ו-[[t:Clopidogrel|Clopidogrel]] או Aspirin ו-[[t:Dipyridamole|Dipyridamole]].
 +
במהלך שנתיים הייתה הישנות נמוכה של אירועים מוחיים בשתי הקבוצות: 1.6% בקבוצת הסגירה לעומת 3% בקבוצת הטיפול התרופתי. כל האירועים היו אוטם מוחי איסכמי לא קטלני. לפי ניתוח Intent to treat, בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 46.6% באירועים מוחיים חוזרים, שלא השיגה מובהקות סטטיסטית. לפי ניתוח של מי שבפועל עבר סגירת פגם בצנתור, בקבוצת הסגירה חלה הירידה של 72.7% באירועים מוחיים חוזרים עם מובהקות סטטיסטית ברורה (5 אירועים בקבוצת הסגירה לעומת 16 בקבוצה השנייה). נמצאה שכיחות נמוכה מאד של פרפור פרוזדורים בשתי הקבוצות ולא היה אף אירוע של קריש דם על התקן המטריה. הדבר מלמד על בחירה טובה יותר של מגויסים למחקר ועל טכניקה טובה יותר של סגירת החלון סגלגל פתוח בהשוואה למחקר ה-Closure.
  
במחקר Respect הייתה שכיחות נמוכה מאד של פרפור פרוזדורים בשתי הקבוצות ולא היה אף אירוע של קריש דם על התקן המטריה. הדבר מלמד על בחירה טובה יותר של מגויסים למחקר ועל טכניקה טובה יותר של סגירת ה-PFO בהשוואה למחקר 1-closure. המחקרים האחרונים לא היו חיוביים בניתוח המדעי היבש, אך בהחלט צרפו עוד נתונים למאגר המידע שהצטבר עד היום מכל המחקרים שהישוו סגירה לטיפול תרופתי ומראה הישנות אירועים נמוכה יותר בקבוצת הסגירה.
+
המחקרים האחרונים (PC Trial ו-Respect) לא היו חיוביים בניתוח המדעי היבש, אך בהחלט צירפו עוד נתונים למאגר המידע והם מצביעים על הישנות אירועים מוחיים נמוכה יותר בקבוצת הסגירה.  
  
יש להמשיך בגישה מפוכחת לנושא הסגירה המלעורית של חור סגלגל למניעת הישנות אירועים מוחיים. באותם מקרים בהם הממצאים הנוירולוגים, תכונות הפגם במחיצה והעדר אטיולוגיה חלופית משתלבים יחד להערכה כי מדובר בגורם סיכון משמעותי לאירוע חוזר, יש מקום לסגירה מלעורית של הפגם במרכז רפואי בו פעולת הסגירה כרוכה בסיכון נמוך במיוחד, והתוצאות ארוכות הטווח טובות.
+
יש להמשיך בגישה מפוכחת בנושא סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת הישנות אירועים מוחיים. במקרים בהם הממצאים העצביים, תכונות הפגם במחיצה והעדר סיבה חלופית משתלבים יחד להערכה כי מדובר בגורם סיכון משמעותי לאירוע חוזר, יש מקום לסגירה מלעורית של הפגם. מומלץ כי סגירת הפגם תתבצע במרכז רפואי מקצועי בו פעולת הסגירה כרוכה בסיכון נמוך במיוחד והתוצאות ארוכות הטווח טובות.
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 147: שורה 116:
  
 
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 +
[[קטגוריה:כירורגיית לב חזה]]
 
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
 
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]

גרסה אחרונה מ־05:25, 28 ביולי 2019


סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת אירוע מוח חוזר
Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke prevention
Gray493.png
יוצר הערך ד"ר רפאל הירש
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםחלון סגלגל פתוח

הקשר שבין חלון סגלגל פתוח (PFO, Patent Foramen Ovale) לבין אירוע מוח מסיבה לא ידועה נבדק כבר בסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת. בשנים אלו פורסמו בנושא זה עבודות מסוג מקרה-ביקורת (Case-control) שהצביעו על שיעור גבוה יותר באופן משמעותי של חלון סגלגל פתוח באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה לא ידועה, בהשוואה לשיעור חלון סגלגל פתוח באוכלוסיה הכללית או באנשים לאחר אירוע מוח מסיבה ידועה[1] [2][3][4][5].

כתוצאה מפרסומים אלה עלו מספר שאלות: האם יש קשר סיבתי בין חלון סגלגל פתוח לאירוע המוח? האם שכיחות אירועים מוחיים חוזרים גבוהה יותר באוכלוסיה עם הפגם בלב בהשוואה לאוכלוסיה ללא פגם כזה? האם סגירת הפגם עשויה להקטין היארעות חוזרת של שבץ?

נערכו מחקרים רבים בספרות בנושא הקשר הסיבתי שבין חלון סגלגל פתוח לבין אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. עקב מורכבות הנושא המחקרים העלו ממצאים סותרים. חלק מהמחקרים הצביעו על קשר סיבתי מובהק בין חלון סגלגל פתוח לאירוע מוח מסיבה לא ידועה ואילו אחרים לא הצליחו למצוא קשר כזה[6][7]. כמו כן, גם בקשר שבין המאפיינים, האנטומיים והפיזיולוגים, של חלון סגלגל פתוח, לבין שכיחות האירועים המוחיים, אין אחידות דעים ואפשר למצוא מאמרים התומכים בקשר מסוים ואחרים השוללים אותו[8][9].

עקב חוסר אחידות בספרות המקצועית ועקב הבעיות במודל המחקר במרבית העבודות, מומחים העוסקים בתחום זה אימצו גישה אישית בנושא שעל פיה הם פועלים. בתווך, בין מומחים השוללים באופן מוחלט קשר בין חלון סגלגל פתוח לאירועים מוחיים, לבין מומחים המצדדים בסגירה מניעתית של חלון סגלגל פתוח אפילו בהעדר אירוע מוח קודם, יש מקום נרחב לשיקול דעת ודיון לגופו של כל מקרה.

הקשר שבין חלון סגלגל פתוח לבין אירוע מוח

כאשר ישנו חשד כי אירוע מוח נגרם עקב חלון סגלגל פתוח יש לנקוט במספר צעדים על מנת לאשש קשר זה. יש לאשר שני תנאים בסיסיים המאפשרים את קיומו של קשר זה ולאשר כי החלון הסגלגל הפתוח הוא בעל פוטנציאל גבוה למקום מעבר של תסחיף פרדוקסלי (Paradoxal emboli).

על מנת לבסס קשר בין חלון סגלגל פתוח לבין אירוע מוח, שני תנאים ראשוניים צריכים להתקיים:

  1. עדות קלינית ו/או הדמייתית לאירוע מוח או אירוע איסכמי חולף אשר נגרמו בסבירות גבוהה על ידי תסחיף מרחוק
  2. ברור יסודי השולל סיבה אחרת לאירוע מוח, כגון:

מאחר והשכיחות של אטיולוגיות אלו עולה עם הגיל, עם העלייה בגיל הסבירות להגדרת אירוע כאירוע מסיבה לא ידועה יורדת.

לאחר שבוססו התנאים הבסיסיים לקשר אפשרי בין חלון סגלגל פתוח ואירוע מוח, יש לבדוק האם סביר כי החלון הסגלגל הפתוח הוא מקום מעבר אפשרי לתסחיף פרדוקסלי. ממצא חיובי של חלון סגלגל פתוח כשלעצמו אינו מספיק כדי לקשרו לאירוע מוח אלא חייבים להתקיים תנאים רבים ככל האפשר התומכים בנטייה שלו לאפשר מעבר של תסחיף מוחי או סיסטמי. ניתן להגדיר חלון סגלגל פתוח כבעל נטייה גבוהה להעברת קרישי דם אם הוא עומד במספר קריטוריונים אנטומיים ופיזיולוגיים:

  • גודל הפתח: הפתח צריך להיות גדול דיו, קרי לפחות 2-3 מילימטר כדי להעביר קריש היכול לגרום לנזק עצבי. בדרך כלל מפרצת של המחיצה מלווה בפגם עם שוליים דקים וניידים ופתח גדול יותר
  • מבנה רקמת הלב: רקמה אוסטכית (Eustachian tissueׂ) ארוכה מכוונת את הזרימה מהווריד הנבוב התחתון (Inferior vena cava) אל הפגם במחיצה, וכך מגבירה את הסיכון למעבר של קריש
  • דלף מימין לשמאל: פיזיולוגיה המעודדת זרימה מימין לשמאל מעלה את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי, בעוד שדלף משמאל לימין (פגם במחיצה העלייתית שאינו חלון סגלגל פתוח, יתר לחץ דם סיסטמי והרחבת העליה השמאלית) מוריד סיכון זה. באקו לב דרך בית-החזה (Transthoracic echocardiography) ובאקו לב דופלר קל לאבחן מצבים בהם יש דלף משמאל לימין, אך קשה עד בלתי אפשרי לאבחן דלף מימין לשמאל. דלף מימין לשמאל המגביר סיכון לתסחיף פרדוקסלי ניתן לזיהוי רק בהזרקת בועיות או באקו לב דרך הוושט (Transesophageal echocardiography). מצבים המעודדים דלף מימין לשמאל ומעבר של קריש דם בחלון סגלגל פתוח הם למשל: לחץ מוגבר בעלייה הימנית במטופלים עם מומי לב, יתר לחץ דם ריאתי, אוטם בשריר הלב בחדר הימני ותסחיף ריאתי
  • קרישיות יתר: מצבים המעודדים קרישיות יתר מעלים את הסיכון לתסחיף פרדוקסלי. הסיבה לכך נעוצה בעובדה כי הקריש שעובר באופן פרדוקסלי דרך הפגם במחיצה נוצר בוורידים של הפלג הגוף התחתון. מצבים המעלים את הקרישיות הם למשל: קרישיות יתר של הדם מסיבות גנטיות, מחלות ממאירות או דלקתיות ממושכות, מצבים שלאחר ניתוח, היריון וטיסות ארוכות

טיפול

הטיפול האפשרי במניעת אירועים מוחיים במטופלים עם חלון סגלגל פתוח הוא טיפול תרופתי, קרי נוגדי טסיות ונוגדי קרישה או טיפול ניתוחי, קרי סגירת הפגם במחיצה בניתוח לב פתוח או בצורה מלעורית.

טיפול תרופתי

מספר מחקרים בדקו את יעילותו של טיפול תרופתי במניעת הישנות של אירוע מוח במטופלים עם חלון סגלגל פתוח שעברו אירוע מוח קריפטוגני. הטיפול התרופתי שנבדק למטרה זו כלל נוגדי טסיות ונוגדי קרישה. מחקרים בנושא הטיפול התרופתי כללו עבודות לא מבוקרות וניתוח של נתונים מתתי-קבוצות מעבודות מבוקרות שבוצעו למטרה אחרת. עבודות אלו סתרו זה את זה. היו עבודות הצביעו על עדיפות של Coumadin‏ (Warfarin) על פני Aspirin ‏(Acetylsalicylic acid) בעוד שעבודות אחרות לא הצביעו על יתרון כזה ואף שללו השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על התוצאות ארוכות הטווח[10][11].

טיפול ניתוחי

בשנים הראשונות לאחר שנמצא קשר בין חלון סגלגל פתוח לאירועים מוחיים, היכולת לסגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח הייתה מוגבלת מאוד. באותן שנים במרבית המרכזים הרפואיים בעולם, האמצעי הזמין לסגירת הפגם היה ניתוח לב פתוח. מאחר ומדובר בפעולה הכרוכה בסיכון ותחלואה לא מבוטלים הייתה אי ודאות בנושא הצדקתו של ניתוח לב פתוח למטרה זו.

לקראת סוף שנות ה-90 של המאה שעברה, חלה מהפכה בנושא סגירה מלעורית של פגמים במחיצה העלייתית. בשנים אלו השתפרה והשתכללה הטכניקה של סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח תוך שימוש במספר התקנים שפותחו לצורך כך. בדיווחים מתחילת מאה זו דובר על כ-200,000 פעולות מסוג זה שבוצעו ברחבי העולם. הצלחת הפעולות מתקרבת ל-100% והסיבוכים נדירים ולרוב קלים. באחד הדיווחים נמצא כי מתוך 80,000 פעולות, היו 4 מקרי תמותה ועוד כ-15 מקרים של סיבוכים משמעותיים, כלומר סיבוך משמעותי או מוות במקרה אחד מכל 5,000 פעולות. כאשר מדובר במומי דלף משמעותיים הפעולה מוצדקת לכל הדעות והיא מחליפה ניתוח לב פתוח הכרוך בסיכון ותחלואה גבוהים בהרבה. עם זאת, לא הייתה ודאות בנושא יעילותה של סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח במניעת אירועים מוחיים חוזרים. בנושא זה יש דיווחים רבים בספרות על תוצאות טובות ואף עדיפות על פני טיפול תרופתי[12]. אך אין לפעולה זו ביסוס במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים, ולעתים מתקבל הרושם כי הטכנולוגיה המושכת הובילה את הענף הרפואי לביצוע הפעולות גם ללא ביסוס מדעי מוצק כפי שהיה רצוי. כמו כן, ניסיון לבצע מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים היה מאתגר עקב קושי רב בגיוס המטופלים, שכן הרופאים והמטופלים כאחד העדיפו את פעולת הסגירה הלא מבוססת על פני השתתפות במחקר.

מחקר Closure התפרסם במרץ 2012 ב-NEJM (‏New England Journal of Medicine). מחקר זה בדק האם סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח עדיפה על פני טיפול תרופתי במניעת אירועים מוחיים חוזרים[13]. המחקר בוצע במספר מרכזים רפואיים וכלל 909 מטופלים (במקום 1,600 מטופלים בתכנון המקורי) בגילאי 18-60 שגויסו במשך 5 שנים ב-87 מרכזים רפואיים. הנבדקים קיימו את התנאים הבאים: עברו אירוע מוח או אירוע מוח חולף מסיבה לא ידועה והיה להם את הפגם חלון סגלגל פתוח. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות: קבוצת הסגירה, בה בוצע סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח באמצעות ההתקן Starflex וקבוצת ביקורת בה לא בוצעה סגירה של חלון סגלגל פתוח. בשתי הקבוצות ניתן טיפול תרופתי מיטבי בנוגדי טסיות או נוגדי קרישה על פי שיקולו של החוקר. ה-Primary end points בשתי הקבוצות היתה אירועים מוחיים או אירועים מוחיים חולפים חוזרים במעקב של שנתיים, מוות מכל סיבה ב-30 יום ראשונים או מוות מסיבה עצבית כעבור חודש ועד שנתיים מההצטרפות למחקר.

במהלך תקופת המעקב לא היו מקרי תמותה בשתי הקבוצות. שכיחות ה-Primary end points בקבוצת הסגירה (447 מטופלים) הייתה 5.5% ובקבוצת הביקורת (462 מטופלים) 6.8%, הבדל לא משמעותי מבחינה סטטיסטית. אירוע מוח חוזר אירע ב-2.9% מקבוצת הסגירה וב-3.1% מקבוצת הביקורת ואירוע מוח חולף חוזר אירע ב-3.1% מקבוצת הסגירה וב-4.1% מקבוצת הביקורת. חלק גדול מהאירועים המוחיים החוזרים לא היו אירועים מוחיים מסיבה לא ידועה. על סמך ממצאים אלה הסיקו החוקרים כי לסגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח אין עדיפות על פני טיפול תרופתי בלבד.

פרסום של עבודה מבוקרת, אקראית ופרוספקטיבית במגזין הרפואי המכובד NEJM זרעה תחושה בקהילה הרפואית כי יש ביסוס לשלילת סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח לצורך מניעה של אירועים מוחיים חוזרים. הייתה תחושה כי לבסוף יש ביסוס רפואי מוצק בנושא זה לאחר שנים אי ודאות, היות והמחקרים הקודמים שנעשו בנושא היו בעייתיים מבחינת מודל המחקר (מחקרי מקרה-ביקורת, סדרות רטרוספקיביות ולא מבוקרות ומטא-אנליזות). עם זאת בניתוח מדוקדק של מחקר Closure אפשר להצביע על כשלים מהותיים רבים במחקר זה. חוסר איזון טוב בין קבוצות המחקר התבטא בשכיחות לא זהה של מחלות הרקע בין שתי הקבוצות, כך שמספר מחלות היו שכיחות יותר בקבוצת הסגירה - יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה (Hypercholesterolemia), מחלת לב איסכמית והפרעות קצב. גם בשכיחות המאפיינים הפיזיולוגים היה חוסר איזון. בקבוצת הסגירה רק במחצית המקרים היה דלף מימין לשמאל שהוגדר בינוני או משמעותי ורק בשליש מהמקרים הייתה מפרצת. גיוס נמוך מאד של מטופלים (כ-2 למרכז רפואי משתתף לשנה) מלמד על כך ששיעור גדול בהרבה של מטופלים בכל מרכז לא נכללו במחקר. קבוצת המחקר סלקטיבית מאד וקרוב לוודאי שאינה משקפת היטב את האוכלוסייה הכללית עם אירוע מוח מסיבה לא ידועה.

העבודה התיימרה להצביע על הפחתה של שני שליש ב-Primary end points בקבוצת הסגירה לעומת קבוצת הביקורת, אך יש בעייתיות במודל המחקר היות ושתי הקבוצות טופלו תרופתית. מחקר זה הוא מסוג Superiority trial הבודק האם יעילות הטיפול של סגירה מלעורית היא גבוהה יותר מאשר יעילות הטיפול התרופתי. ראשית, אין הצדקה לשימוש במודל זה היות ושתי השיטות לא הוכחו עד כה כיעילות במחקר אקראי. שנית, כדי להצדיק את השימוש בסגירה מלעורית אין צורך להוכיח כי סגירה מלעורית היא טובה יותר מנוגדי קרישה, די לנו להוכיח כי הסגירה יעילה כמו נוגדי קרישה. סגירה מלעורית יכולה לשמש אמצעי חלופי לשימוש בנוגדי קרישה לאורך זמן, במיוחד עקב תופעות לוואי של נוגדי הקרישה הכרוכים בסיכון מצטבר ולא מבוטל של דמם משמעותי בכ-1% לשנה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים.

עוצמת המחקר ויכולתו להראות את ההבדל בין שתי הקבוצות היו נמוכים מאוד וחשופים לשגיאה סטטיסטית מסוג ביתא. אמנם שכיחות האירועים העצביים החוזרים בקבוצת הסגירה הייתה נמוכה יותר אך לא במידה שנדרשה. ישנן שתי סיבות לירידה בעוצמת המחקר: הצבת רף גבוה מידי ליעילות הסגירה המלעורית לעומת הטיפול התרופתי, קרי הפחתת האירועים המוחיים החוזרים בשני שליש והקטנת קבוצת המחקר לכ-60% מגודלה המקורי עקב קשיי גיוס.

במחקר זה לא נכללו מטופלים עם פקקת ורידים עמוקה או קרישיות יתר של הדם, מצבים המחייבים נוגדי קרישה. קבוצה זו הייתה יכולה ליהנות מסגירה מלעורית של הפגם אף יותר מקבוצות אחרות.

בחירה בהתקן Starflex לסגירת חלון סגלגל פתוח אינה מוצלחת. התקן זה, שכבר יצא משימוש, הוא בעייתי יותר מהתקנים אחרים הן ביכולת הסגירה והן בשיעור הסיבוכים. כראייה לכך, סגירת חלון סגלגל פתוח במחקר אופיינה בשיעור הצלחה (מיידית ולטווח הארוך) נמוך יותר מאשר שיעורי ההצלחה הצפויים בפעולה זו. סגירת חלון סגלגל פתוח במחקר אופיינה בשיעור הצלחה מידית של 89% בלבד, כאשר רק 86% מתוכם הוגדרו כהצלחה טיפולית לטווח ארוך באמצעות בדיקת אקו דרך הוושט כעבור שישה חודשים. כלומר, רק ב-76% מקבוצת הסגירה התקבלה תוצאה מספקת. מניסיון קליני ולפי הספרות המקצועית, שיעורי ההצלחה המיידית ולטווח ארוך בפעולה זו מתקרבים ל-100%.

שכיחות הסיבוכים המיידים של הפעולה במחקר זה אינה עומדת בקנה אחד עם התוצאות המצוינות המדווחות בספרות ומעידה על חוסר ניסיון של המצנתרים. כראייה לכך, ב-23 מטופלים בקבוצת הסגירה (5.7%) תועד פרפור פרוזדורים (ב-16 מתוכם בחודש הראשון אחרי הצנתור) לעומת שלושה מטופלים בקבוצת הביקורת (0.7%). כמו כן, בארבעה מטופלים אובחן קריש דם על ההתקן, מתוכם שניים לקו באוטם מוח חוזר.

תקופת המעקב במחקר, קרי מעקב של שנתיים בלבד, היא קצרה מדי ויעילות הטיפול צריכה להיבדק לתקופה ארוכה בהרבה. יש לזכור כי במטופל בעל חלון סגלגל פתוח, חלפו שנים רבות מלידתו ועד לאירוע העצבי הראשון וכי ההסתברות לאירועים חוזרים בפרק זמן של שנתיים היא נמוכה.

במחקר נכללו מטופלים לאחר אירוע מוח חולף ללא התניה בהדמיה. גם ביעדי המחקר נכללו אירועים מוחיים חוזרים ללא התניה בהדמיה שאינם נחשבים Hard end point והם קשים יותר להוכחה. כמו כן, הוכללו מטופלים אחרי אוטמים לקונארים (Lacunar infarct) שאינם תוצאה של תסחיף מרוחק ולכן אינם יכולים להיות קשורים לחלון סגלגל פתוח.

ב-20/23 מקרים בקבוצת ההתקן וב-22/29 בקבוצת הביקורת היה הסבר חלופי לאירוע העצבי החוזר. כלומר, ברוב המכריע של המטופלים משתי הקבוצות האירוע החוזר לא היה מסיבה לא ידועה. ממצא זה אינו צפוי ומעלה ספקות בנוגע לסיבה האמתית של האירוע הראשון על פיו גויסו המטופלים למחקר.

מחקר PC trial כלל 414 מטופלים ב-29 מרכזים רפואיים. המטופלים חולקו לשתיי קבוצות: קבוצת סגירה בה בוצעה סגירה של חלון סגלגל פתוח באמצעות התקן יעודי של חברת Amplatzer PFO occluder וקבוצת טיפול תרופתי, בה לא בוצעה הסגירה וניתן חופש בחירה בין נוגדי טסיות לנוגדי קרישה. תקופת המעקב הייתה חמש שנים וה-Primary end points שנבדקו כללו: תמותה מכל סיבה, אירוע מוח לא קטלני, אירוע מוח חולף ותסחיף היקפי. בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 37% ב-Primary end points. ירידה זו נראית משמעותית מבחינה קלינית אך לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. המחקר הצביע גם על ירידה יחסית של 80% בהישנות של אירוע מוח, אך גם נתון זה לא היה מובהק סטטיסטית.

מחקר Respect כלל 980 מטופלים שגויסו במהלך שמונה שנים. הגיל הממוצע של הנדבקים היה 46 ולמחציתם היה אירוע מוח גדול כאירוע הכניסה למחקר. הנבדקים חולקו באקראיות לשתי קבוצות: קבוצת סגירה בה בוצעה סגירה של הפגם הלבבי על ידי התקן Amplatzer PFO occluder וקבוצת טיפול תרופתי, בה הנבדקים קיבלו טיפול תרופתי על פי בחירתו של החוקר. הטיפול התרופתי כלל בין היתר Coumadin או שילובים של תכשירים נוגדי טסיות כגון Aspirin ו-Clopidogrel או Aspirin ו-Dipyridamole. במהלך שנתיים הייתה הישנות נמוכה של אירועים מוחיים בשתי הקבוצות: 1.6% בקבוצת הסגירה לעומת 3% בקבוצת הטיפול התרופתי. כל האירועים היו אוטם מוחי איסכמי לא קטלני. לפי ניתוח Intent to treat, בקבוצת הסגירה חלה ירידה של 46.6% באירועים מוחיים חוזרים, שלא השיגה מובהקות סטטיסטית. לפי ניתוח של מי שבפועל עבר סגירת פגם בצנתור, בקבוצת הסגירה חלה הירידה של 72.7% באירועים מוחיים חוזרים עם מובהקות סטטיסטית ברורה (5 אירועים בקבוצת הסגירה לעומת 16 בקבוצה השנייה). נמצאה שכיחות נמוכה מאד של פרפור פרוזדורים בשתי הקבוצות ולא היה אף אירוע של קריש דם על התקן המטריה. הדבר מלמד על בחירה טובה יותר של מגויסים למחקר ועל טכניקה טובה יותר של סגירת החלון סגלגל פתוח בהשוואה למחקר ה-Closure.

המחקרים האחרונים (PC Trial ו-Respect) לא היו חיוביים בניתוח המדעי היבש, אך בהחלט צירפו עוד נתונים למאגר המידע והם מצביעים על הישנות אירועים מוחיים נמוכה יותר בקבוצת הסגירה.

יש להמשיך בגישה מפוכחת בנושא סגירה מלעורית של חלון סגלגל פתוח למניעת הישנות אירועים מוחיים. במקרים בהם הממצאים העצביים, תכונות הפגם במחיצה והעדר סיבה חלופית משתלבים יחד להערכה כי מדובר בגורם סיכון משמעותי לאירוע חוזר, יש מקום לסגירה מלעורית של הפגם. מומלץ כי סגירת הפגם תתבצע במרכז רפואי מקצועי בו פעולת הסגירה כרוכה בסיכון נמוך במיוחד והתוצאות ארוכות הטווח טובות.

ביבליוגרפיה

  • Amin Z, Hijazi ZM, Bass JL et al., Catheter CardiovascInterv, 2004; 63,496
  1. Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al., N Eng J Med, 1988;318,1148
  2. Petty GW, Khandeira BK, Chu CP et. al., Arch Neurol, 1997;54,819
  3. Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A et. al., Ann Intern Med, 1992;117,461
  4. Overell JR, Bone I, Lee KR, Neurology, 2000;55,1172
  5. Handke M, Harloff A, Olschewski M et al., N Eng J Med, 2007; 357:2262
  6. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al., N Eng J Med, 2001;345:1740
  7. Meissner I, Khandeira BK, Heit JA, et al., J Am Coll Cardiol , 2006; 47:440
  8. Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD et al., J Am Coll Cardiol, 2001; 38:613
  9. Kutty S, Brown K, Qureshi AM et al., Cardiology, 2009;113,111
  10. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al., N Eng J Med,. 2001; 345,1444
  11. Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al., Circulation, 2002; 105,2625
  12. Khairy P, O'Donnell CP, Landzberg MJ. Ann Intern Med, 2003; 139,753
  13. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al., N Eng J Med, 2012;366,991

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רפאל הירש, יחידת מומי לב מלידה, המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב



פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2012, גיליון מסי 12