סרוטונין - Serotonin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
סרוטונין
Serotonin
שמות אחרים	5-HT, 5-hydroxytryptamine, rombotin, Substace DS.
מעבדה	כימיה בדם וב-CSF
תחום	מפגעי מצבי-רוח ואבחון סרטן קרצינואידי
טווח ערכים תקין	(בדם): 101-283 ננוגרם/מ"ל; (ב-CSF): 0.80±0.48 מיקרומול'/ליטר
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

ראו גם – SNRI

מטרת הבדיקה

מדידת רמת סרוטונין כחלופה לבדיקות קו-ראשון באבחנה המבדלת של תסמינים מבודדים המצביעים על תסמונת קרצינואידית, כאשר מדידת HIAA‏-5 או chromogranin A נחשבות בדיקות קו ראשון. פרט לכך חשיבות מדידת רמת סרוטונין, להערכה של מפגעים במצבי-רוח, ומפגעים פסיכולוגיים אחרים.

הגילוי של סרוטונין

בשנת 1935, הרופא האיטלקי Erspamer גילה בתמצית של תאי אנטרו-כרומפין חומר שנחשד על ידי אחרים כאדרנלין, אך בשנת 1937 חומר זה שהוגדר כ-amine, זכה לכינוי enteramine (על פי Negri ב-Medicina Nei Secoli משנת 2006). בשנת 1948, חוקרים מ-Cleveland Clinic בראשות Rapport דיווחו ב-J Biol Chem על גילוי בנסיוב של חומר מכווץ כלי-דם, וכיוון שחומר זה השפיע על הטונוס הווסקולרי הם קראו לו serotonin. בשנת 1952 הוכח ש-enteramine ו-serotonin זהים, בעלי המבנה 5-hydroxytryptamine (על פי Feldberg ו-Toh ב-J Physiol משנת 1953). בשנת 1953 Twarog ו-Page דיווחו ב-Am J Physiol על גילוי סרוטונין במערכת העצבים המרכזית.

הביוכימיה של סרוטונין

סרוטונין הוא נירוטרנסמיטור חד-אמיני, שיוחסה לו השפעה של גרימת מצב-רוח טוב ושמחה, אך התפקיד הביולוגי הממשי של סרוטונין מורכב בהיותו מעורב במודולציה של קוגניציה, למידה, זיכרון, גמול ותהליכים פיזיולוגיים אחדים (Young ב-J Psychaitr משנת 2007). מבחינה ביוכימית, מולקולת indoleamine שמקורה בחומצת האמינו טריפטופן, עוברת הידרוקסילציה בעמדה 5 ליצירת תוצר הביניים hydroxytryptophan‏-5, ואחרי שלב נוסף של דה-קרבוקסילציה מתקבל סרוטונין (Gonzales-Flores חב' ב-J Food Nutr Res משנת 2011).

מסלול הסינתזה של סרוטונין מטריפטופן

בבעלי חיים, כולל באדם, סרוטונין נוצר מ-L-trytophan במסלול מטבולי קצר המכיל שלב הידרוקסילציה ולאחריו שלב של דה-קרבוקסילציה. התרכובת pyridoxal phosphate משמשת קו-פקטור בראקציה זו. שלב ההידרוקסילציה הוא השלב הקובע את מהירות המסלול (rate limiting). האנזים tryptophan hydroxylase (או TPH), מופיע בשתי צורות: TPH1 במופיע במספר רקמות, ו-TPH2 שהוא האיזופורם הספציפי בנירונים (Côté ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2003). ניתן לסנתז במעבדה סרוטונין מטריפטופן על ידי שימוש ב-Aspergillus niger או ב-Psilocybe coprophila, בתור קטליסטים. הפאזה הראשונה ליצירת סרוטונין הייתה אמורה לדרוש פרק זמן של 7 ימים של הדגרת טריפטופן באתנול ומים, ואז תמיסה זו הייתה אמורה להיות בתערובת עם HCl על מנת להביא ל-pH3.0, ואז יש להוסיף NaOH כדי להביא את התמיסה ל-pH13.0 למשך שעה אחת. Aspergillus niger אמור להיות הקטליסט של השלב הראשון. השלב השני לסינתזת סרוטונין אמור להיות תלוי בהדגרת תוצר הביניים HTP‏-5 באתנול ומים למשך 30 יום. גם השלב השני ידרוש החמצה ב-HCl ל-pH3.0 והוספת NaOH והבאת התמיסה ל-pH13.0 למשך שעה אחת. השלב השני דורש Psilocybe corpohhila כקטליסט (Alarcon ב-Zeit Naturforsch משנת 2008).

מסלול הסינתזה של סרוטונין מטריפטופן

הפיזיולוגיה של סרוטונין

סרוטונין נמצא בעיקר במערכת העצבים של מערכת העיכול, אך הוא מיוצר גם ב-CNS, בעיקר בגרעיני Raphe הממוקמים בגזע המוח. בנוסף, סרוטונין נאגר גם בטסיות-דם ומופרש מהן במצבי היצרות כלי-דם, כאשר הוא משמש אגוניסט של טסיות אחרות (Schlienger ו-Meier ב-Am J Cardiovasc Drugs משנת 2003).

בערך 90% מכלל הסרוטונין בגוף האדם ממוקמים בתאי ה-enterochromaffin במערכת העיכול, שם הוא מפקח על תנועות המעי (Berger וחב' ב-Ann Rev Med משנת 2009). סרוטונין מופרש לתוך נהור המעי (lumen) וגם לתוך דופן המעי, מה שמביא לקליטה מוגברת שלו על ידי הטסיות בצירקולציה, מה שגורם גם לגירוי של נוירונים במעי ולהגברת התנועתיות של המעיים (Yano וחב' ב-Cell משנת 2015). יתר הסרוטונין מסונתז בנוירונים הסרוטונירגיים ב-CNS, שם הוא ממלא תפקידים אחדים כגון וויסות מצבי-רוח, תיאבון, ושינה, וכן תפקידים קוגניטיביים, כולל זיכרון ולמידה. מספר תכשירים אנטי-דיכאוניים כמו אלה ממשפחת SSRIs ו-SNRIs כמו גם אחרים, מפריעים בפעולת הספיגה מחדש של סרוטונין לאחר שהוא מעביר את האיתות, ובכך הם מגבירים את רמת סרוטונין בסינפסות.

סרוטונין המופרש מתאי ה-enterochromaffin מוצא את דרכו לדם, שם הוא נקלט על ידי הטסיות האוגרות אותו. כאשר טסיות נקשרות לקריש דם, הן משחררות את הסרוטונין והוא יכול לשמש כמכווץ או כמרחיב כלי-דם, תוך פיקוח על ה-hemostasis. בריכוזים גבוהים פועל סרוטונין כמכווץ כלי-דם, על ידי השפעתו הישירה על שרירים חלקים של האנדותל, או על ידי פוטנציאציה של מכווצי כלי-דם אחרים כגון נוראפינפרין או אנגיוטנסין II. פעילות מכווצת כלי-דם זו, באה לביטוי בעיקר במצבים המשפיעים על האנדותל, כמו תהליכי טרשת או יתר לחץ-דם. לעומת זאת, במצבים פיזיולוגיים, משפיע סרוטונין על שחרור NO והרחבת כלי-דם. כמו כן, סרוטונין מעכב את השחרור של נוראפינפרין מתאי עצב אדרנרגיים (Vanhoutte ב-Int J Cardiol משנת 1987). כיוון שיש לסרוטונין מספר קולטנים, הוא גם עשוי לשמש גורם גדילה למספר סוגי תאים.

סרוטונין וגידול קרצינואידי

גידולים גרורתיים קרצינואידיים של המעי המרכזי בדרך כלל מייצרים רמות סרוטונין הגבוהות מ-1,000 ננוגרם/מ"ל. עם זאת, רמות מעל 400 ננוגרם/מ"ל מצביעות על גידולים קרצינואידיים, כגורמים לתסמינים דמויי תסמונת קרצינואידית. רמות נמוכות יותר של סרוטונין יכולות להיות לא ספציפיות או נגרמות מתרופות אחדות. סרוטונין עובר מטבוליזם בעיקר ליצירה של HIAA‏-5 או- hydroxyindolacetic acid‏-5 בעיקר בכבד. מסלול מטבולי זה מתחיל בחמצון על ידי monoamine oxidase של סרוטונין לאלדהיד, ולאחריו שלב חמצון נוסף על ידי aldehyde dehydrogenase ל-HIAA‏-5, המופרש דרך הכליות. באדם, סרוטונין משמש כנירוטרנסמיטור עם השפעה על הגוף כולו תוך ניצולם של 14 וריאנטים של קולטני סרוטונין, עם השפעות נרחבות על מצבי-רוח, דאגנות, תיאבון, שינה, חום הגוף, התנהגות אכילתית, התנהגות מינית ותנועתיות המעיים (Beattie ו-Smith ב-Arch Pharmacol משנת 2008). סרוטונין אינו ניתן כתכשיר תרופתי כשלעצמו, כיוון שפעילותו אינה ספציפית. עם זאת, תכשירים המכוונים באופן בררני לסוגים השונים של קולטני סרוטונין, משמשים באופן תרפויטי למטרות אנטי דיכאוניות, ידועים כ-selective serotonin re-uptake inhibitors (או SSRIs) ופעילותם מתבססת על הזמינות של סרוטונין בסינפסה (Sangkuhl וחב' ב-Pharmacogenet Genomics משנת 2009).

מיקרואנטומיה וסרוטונין

סרוטונין מופרש לתוך הסינפסה, ועובר דיפוזיה במרווח רחב יחסית של למעלה מ-20 ננומטר, כדי לשפעל את קולטניו הממוקמים בדנדריטים, בגופי הנירונים ובקצוות הקדם-סינפטיים של הנירונים הסמוכים. כאשר אנשים מריחים מזון, מופרש דופאמין להגברת התיאבון. באדם, סרוטונין המופרש בעת הארוחה משפעל קולטנים מסוג HT_2c‏-5 על פני תאים מייצרי דופאמין. פעולת סרוטונין זו עוצרת את הפרשת דופאמין, ולפיכך סרוטונין מפחית את התיאבון. תרופות החוסמות את קולטני HT_2c‏-5 מונעות מהגוף לזהות מתי מתפוגג הרעב והן כרוכות עם עלייה במשקל (Stahl וחב' ב-Acta Psychiatr Scand משנת 2009), בעיקר באנשים עם מספר קטן של קולטנים ( Buckland וחב' ב-Am J Psychiatr משנת 2005). הביטוי של קולטני HT_2c‏-5 בהיפוקמפוס קשור לשינויים בשעות היממה (diurnal rhythm)‏ (Holmes וחב' ב-J Neurosci משנת 2007), ממש כמו הפרשת סרוטונין בגרעין ה-ventromedial, המאופיינת על ידי הפרשת שיא בבוקר, כאשר המוטיבציה לאכול היא החזקה ביותר (Leibowitz ב-Drugs משנת 1990).

באדם, הרמות של שפעול הקולטן HT_1A‏-5 במוח נמצאות במתאם שלילי עם אגרסיה (Caspi וחב' ב-Int Clin Psychopharmacol משנת 2001), ומוטציה בגן המקודד לקולטן HT_2A‏-5 עלולה להכפיל את הסיכון לנטיות אובדנות באלה עם גנוטיפ זה (Lesch וחב' ב-Science משנת 1996). סרוטונין במוח בדרך כלל אינו מתפרק לאחר שימוש, אלא נקלט על ידי נירונים סרוטונרגיים בעזרת טרנספורטרים של סרוטונין על פני התאים. מחקרים הראו שכמעט 10% מהמקרים של בני-אדם עם דאגנות-יתר תלויים בכמות הטרנספורטרים הללו שהנירונים יכולים להציג.

פעולת סרוטונין במערכת העיכול (emetic)

סרוטונין משתתף בוויסות התפקוד הגסטרו-אינטסטינאלי, שכן המעי מוקף על ידי תאים אנטרו-כרומפיניים המפרישים סרוטונין בתגובה למעבר מזון בנהור המעי (lumen). הפרשת סרוטונין גורמת למעי להתכווץ סביב המזון, וטסיות בוורידים קולטות את עודף הסרוטונין. לעתים קרובות מוצאים אי-סדירות ברמות סרוטונין במפגעים של מערכת העיכול כגון במצבי עצירות או בתסמונת המעי הרגיז (IBS) (על פי Beattie ו-Smith ב-Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol משנת 2008). אם המזון מכיל חומרים מגרים, התאים האנטרו-כרומפיניים מפרישים יותר סרוטונין על מנת לגרום לתנועות המעי להיות מהירות יותר, וכך נגרמים שלשולים המאפשרים למעי להיפטר מהר יותר מהחומרים המגרים ומציקים. אם סרוטונין מופרש בדם מהר יותר מיכולת הקליטה של הטסיות, הרמה של סרוטונין חופשי בדם עולה. מצב זה מביא לשפעול הקולטנים HT₃‏-5 באזור הידוע כ-chemoreceptor trigger zone המגרה הקאות (Rang ב-Pharmacology משנת 2003). נראה אם כן שתרופות וטוקסינים יכולים להשרות הפרשה של סרוטונין מתאים אנטרו-כרומפינים בדופן המעי, ותאים אלה רגישים גם להקרנות ולכימותרפיה. תרופות שחוסמות את הקולטן HT₃‏-5, יעילות מאוד בוויסות של בחילות והקאות הנגרמות בטיפולים של חולי סרטן, והן נחשבות ראויות למטרת ההקלה על מטופלים אלה (de Wit וחב' ב-Cancer Chemother Pharmacol משנת 2005).

סרוטונין ומערכת העצבים

הנירונים של גרעיני raphe הם המקור העיקרי של הפרשת סרוטונין במוח (Frazer ו-Hensler ב-Basic Neurochem משנת 1999). ישנם 9 גרעיני raphe המסומנים כ-B1 עד B9, המכילים את רוב הנוירונים המכילים סרוטונין, שכולם ממוקמים לאורך קו האמצע של גזע המוח באזור הרטיקולרי (Binder ו-Hirokawa ב- Encyclopedia of neuroscience משנת 2009). אקסונים של תאי עצב של גרעיני raphe יוצרים מערכת נירוטרנסמיטורית המגיעה כמעט לכל חלק של ה-CNS. אקסונים של נירונים בגרעיני raphe התחתונים מסתיימים במוחון ובעמוד השדרה, בעוד שהאקסונים של גרעיני raphe העליונים מתפשטים בכל המוח.

גרעיני סרוטונין ניתנים לחלוקה ל-2 קבוצות עיקריות, הרוסטרלית והקאודלית, המכילות שלושה וארבעה גרעיני סרוטונין, בהתאמה. הקבוצה הרוסטרלית מורכבת מהגרעינים הקאודליים הלינאריים (B8), מגרעיני raphe הדורזליים (B6 ו-B7) וגרעיני raphe המדיאליים (B5, B8 ו-B9) המגיעים לתוך מגוון המבנים בקליפת המוח ובתת-קליפת המוח. הקבוצה הקאודלית מכילה את גרעין ה-raphe magnus‏ (B3), את גרעין ה-raphe obscurus‏ (B2), את גרעין ה-raphe pallidus‏ (B1), ואת המבנה הלטראלי-מדולארי-רטיקולארי המגיע לגזע המוח (Jacobs ב- Handbook of the behavioral neurobiology of serotonin משנת 2009).

המסלול הסרוטונרגי הקשור לתפקוד תחושתי-מוטורי, מקרין לקליפת המוח, לתת-קליפת המוח, ולאזורים בעמוד השדרה הקשורים לתפקוד המוטורי. מניפולציות פרמאקולוגיות מצביעות על כך שהפעילות הסרוטונרגית מגבירה את הפעילות המוטורית, בעוד שקצב "הזרקת" סרוטונין של נירונים המכילים אותו מגביר את הגירויים הויזואליים. יש גם ראיות למעורבות של הפרשת סרוטונין בשיכוך כאבים בתרחישים של פיברומיאלגיה, מיגרנה, ומפגעי כאב אחרים (Sommer ב- Handbook Behav Neurobiol serotonin משנת 2009). הפרשות סרוטונין מהגרעינים הקאודליים קשורות לוויסות מצבי רוח, רגשות, מצבים היפו-סרוטונרגיים (Hensler באותו כתב-עת מאותה שנה), והיפר-סרוטונרגיים (Andrews וחב' ב- Neurosci Biobehavior Revמשנת 2015). כמו כן סרוטונין קשור להתנהגות דיכאונית.

סרוטונין ומטבוליזם של העצם

בעכברים ובבני אדם שינויים ברמות של סרוטונין ובאיתות של מולקולה זו, נמצאו מווסתים את מסת העצם (Frost וחב' ב-J Bone Miner res משנת 2010, Rosen ב-Nature Med משנת 2009, Mödder וחב' באותו כתב-עת משנת 2010, ו-Frost וחב' באותו כתב-עת משנת 2011). עכברים החסרים במוחם סרוטונין לוקים ב-osteopenia, בעוד שעכברים החסרים סרוטונין במעי הם דווקא בעלי צפיפות עצם גבוהה. באדם, רמות סרוטונין גבוהות בדם נמצאו כמנבא שלילי של צפיפות עצם נמוכה. סרוטונין יכול להיות מסונתז, אם כי ברמות נמוכות ביותר, בתאי עצם. פעילות סרוטונין והשפעתו על העצם מתבצעת על ידי קישור ל-3 קולטנים שונים. סרוטונין מווסת באופן שלילי את מסת העצם בהיקשרו לקולטן HT_1B‏-5, אך הוא מווסת באופן חיובי את מסת העצם בהיקשרו לקולטנים HT_2B‏-5 ו-HT_2C‏-5.

קיים איזון עדין מאוד בין התפקיד הפיזיולוגי של סרוטונין במעי והפתולוגיה שלו בעצם. עלייה ברמת הסרוטונין החוץ-תאי, גורמת לשחלוף מורכב של איתותים בתאים האוסטאובלסטים המוביל לאירועי שעתוק התלויים ב-ATF4 וביחס בין FoxO1/Creb ‏(Yadav וחב' ב-Nature Med משנת 2010). קולטני -HT_2B‏-5 גם כן משפעלים אוסטאוציטים בוני עצם (Collet וחב' ב-FASEB J משנת 2008). עם זאת, סרוטונין גם כן מעכב אוסטאובלסטים על ידי קישור לקולטני HT_1B‏-5 (על פי Yadav ב-Cell משנת 2008).

SSRI והפסקת הפעולה של סרוטונין

הפעילות הסרוטונרגית מופסקת בעיקר על ידי שלילת סרוטונין מהסינפסה, המושגת על ידי טרנספורטר ספציפי של monoamine הידוע כ-SERT, בנוירון הקדם-סינפטי. רק חלק קטן מהנוירו-טרנסמיטור שמשגר תא העצב הקדם-סינפטי נקלט בתא העצב הבתר-סינפטי. בתהליך הנקרא קליטה חוזרת או reuptake, שכן רוב המולקולות של הנירו-טרנסמיטור נקלטות חזרה בתא העצב השולח ואינן משפיעות על התא המקבל. תרופות SSRI מעכבות את הקליטה החוזרת של סרוטונין וכך גורמות להעלאת ריכוז הסרוטונין בסינפסות ולהגברת השפעתו במסלולים העצביים במוח. מספר חומרים יכולים לעכב את הקליטה החוזרת של סרוטונין, כולל קוקאין, dextromethorphan, נוגדי דיכאון תלת-ציקליים (TCA), ומעכבי קליטה חוזרת בררניים אוselective serotonin reuptake inhibitors או SSRIs. מתוך משפחת SSRI, fluoxetine הוכנסה לשימוש ב-1987 כתרופה הראשונה שקיבלה את האישור של FDA. כיוון שפלואוקסטין נחשבת לתרופה ישנה יחסית, נכנסות תרופות אחרות עם פעילות דומה, אך עם פחות תופעות לוואי, כגון: ציטאלופרם, סרטרלין ואחרות. משנת 2009 הוכנסו תרופות עם שילוב של יעילות ומיעוט תופעות לוואי הן escitalopram (ציפרלקס), sertraline, fluvoxamine, ו-paroxetine. תרופות ממשפחת SSRIs נחשבות לתרופות בטוחות יחסית ואינן ממכרות, ומקובל להפסיק את השימוש בצורה הדרגתית. התרופה אינה מומלצת לילדים מתחת לגיל 12. חלק מהתרופות ממשפחה זו נחשבות בטוחות לשימוש במהלך ההיריון ותקופת ההנקה, אולם ככלל שימוש במהלך תקופת ההיריון אינו מומלץ, וזאת מאחר שהתרופה עוברת לעובר דרך מחזור הדם של האם.

תופעות לוואי של SSRIs

אחוזי ההצלחה ב-SSRIs אינם גבוהים מתרופות ממשפחת הטריציקליים, שהיו התרופות המקובלות לטיפול בדיכאון לפני SSRIs, אולם תופעות הלוואי ב-SSRIs מתונות יחסית ועוברות בדרך כלל לאחר זמן מה כשהגוף מתרגל. בנוסף, הסיכון ממנת יתר בחלק מהתרופות הוא נמוך מאוד, בייחוד בתרופות החדשות יותר (דווקא פלואוקסטין נחשבת פחות בטוחה מההיבט הזה). שימוש ב-SSRI יחד עם אלכוהול עלול להעצים את תופעות הלוואי, ובנוסף לגרום להתנגשות בין האלכוהול לבין החומר הפעיל בכדור, על כן דבר זה מסוכן ועלול לשבש את תהליכי הכדור על הסרוטונין במוח ואף לפגוע עוד יותר בכבד. לכן ישנו איסור לשתות אלכוהול בתקופת השימוש בתרופה. בין תופעות הלוואי האפשריות של SSRIs ניתן למצוא: כאבי ראש, עצבנות; הפרעות אכילה: דיכוי התיאבון או הגברתו, הפרעות בתפקוד המיני (דיכוי הזקפה אצל גברים וקושי בהגעה לאורגזמה אצל גברים ונשים כאחד); רעד; עייפות; הפרעות במערכת העיכול (בחילות); יובש בפה; הזעת יתר; חולשה; ראייה מטושטשת; שינוי בחוש הטעם; מחשבות אובדניות.

השפעות פסיכולוגיות של סרוטונין

ישנן ראיות מחקריות אחדות מרמזות לכך שיש לסרוטונין השפעה על קוגניציה, מצבי-רוח, דאגנות ופסיכוזה, אך עדיין לא הושג קונצנזוס בתחום זה (Chilmonczyk וחב' ב-Int J Mol Sci משנת 2015, ו-Blier ו-Mansari ב-Philosoph Transact Royal Soc London משנת 2013).

מחקר משנת 2006 באוניברסיטת וושינגטון, הציע קיום של טרנספורטר חדש של monoamine, הידוע כ-plasma membrane monoamine transporter (להלן PMAT), שיכול להיות אחראי לאחוז גבוה של הפינוי של סרוטונין. לעומת הזיקה הגבוהה של הטרנספורטר של סרוטונין (SERT), ל-PMAT יש זיקה נמוכה לסרוטונין (Km של 114 מיקרומול'/ליטר), שהיא בערך פי-230 נמוכה יותר מאשר SERT. עם זאת ל-PMAT, למרות הזיקה הסרוטונרגית שהיא יחסית נמוכה, יש יכולת קיבול (capacity) שהיא משמעותית גבוהה יותר מאשר זו של SERT, מה שמאזן את כושר הטרנספורט של סרוטונין על ידי PMAT ו-SERT. מחקר זה גם הציע שמספר תכשירי SSRI כגון fluoxetine ו-sertaline, מעכבים PMAT בערכי IC50 נמוכים, העולים על הריכוזים התרפויטיים של תכשירים אלה ב-4 סדרי-גודל. לכן, תרפיה יחידנית עם SSRI אינה יעילה לצורך עיכוב הפעילות של PMAT. יצוין ש-PMAT מבצע טרנספורט של דופאמין כמו גם של norepinephrine אפילו בערכי Km הגבוהים יותר מאלה של סרוטונין (330-15,000 מיקרומול'/ליטר).

סרוטונין כנוגד דיכאון

תרופות המשנות את רמת סרוטונין משמשות לטיפול במצבי דיכאון, דאגנות ופוביה חברתית. מעכבי MAO מונעים את הפירוק של נירוטרנסמיורים מונואמיניים (כולל סרוטונין) ובכך מגבירים את רמות נירוטרנסמיטורים אלה במוח. עם זאת, תרפיה עם מעכבי MAO כרוכה בתופעות לוואי רבות ובעיקר החשש מפני מצבי חירום כתוצאה מיתר לחץ-דם המושרה על ידי מזון עתיר ב-tyramine. מספר תרופות המעכבות קליטה חוזרת של סרוטונין גורמות לשהייה ממושכת יותר שלו במרווח הסינפסה. נוגדי דיכאון תלת-ציקליים (TCAs) מעכבים את הקליטה החוזרת של סרוטונין וגם של norepinephrin. תכשירי SSRIs חדשים יותר הם בעלי תופעות לוואי מעטות יותר וכן בעלי אינטראקציה מעטה יותר עם תרופות אחרות (Isbister וחב' ב-J Toxicol Clin Toxicol משנת 2004). מספר תכשירים מסוג SSRI נמצאו מפחיתים רמת סרוטונין מתחת לרמת הבסיס לאחר צריכה כרונית שלהם, למרות שבתחילת הצריכה של תכשירים אלה הם דווקא מעלים את רמת סרוטונין. הגן 5-HTTLPR מקודד למספר טרנספורטרים של סרוטונין במוח, בהם יותר טרנספורטרים הגורמים למשך שהייה קצר יותר ופעילות מופחתת של איתות סרוטונרגי (Schinka וחב' ב-Mol Psychaitr משנת 2004). פולימורפיזם ב-HTTLPR‏-5 הגורם ליותר טרנספורטרים של סרוטונין להיווצר, נמצא יותר גמיש כנגד דיכאון ודאגנות (Pezawas וחב' ב- Nature Neurosci משנת 2010).

חסר סרוטונין

רמה נמוכה של סרוטונין היא תורמת מקובלת לבעיות של מצבי-רוח. סרוטונין הוא מפתח לתחושות שמחה, בהיותו מגן מפני דיכאון ודאגנות. רוב התיאוריות העכשוויות מתמקדות באמינים ביוגניים, הכוללים סרוטונין, norepinephrin, ובמידה פחותה יותר דופאמין, אצטילכולין ו-epinephrin. יש מגוון סיבות לערכי סרוטונין נמוכים: תקופות עקה ממושכות, גורמים גנטיים , מטבוליזם לקוי, ובעיות עיכול עלולות להפריע לספיגה תקינה של סרוטונין מהמזון, או של עיכולו. דיאטה לקויה דלה בחלבונים, ויטמינים ומינרלים, חומרים טוקסיים כגון מתכות כבדות, חומרי הדברה, ותרופות שונות שעלולים לפגוע בתאי עצב המייצרים סרוטונין. חומרים דוגמת קפאין, אלכוהול, ניקוטין ו-NutraSweet נוגדי דיכאון אחרים ותכשירים להפחתת כולסטרול עלולים להפחית רמת סרוטונין. שינויים הורמונליים מסוימים מפחיתים רמת סרוטונין. אי-חשיפה לאור שמש אף היא עלולה להפחית רמת סרוטונין.

סרוטונילציה

סרוטונין מסוגל לשגר איתותים במנגנון שאינו קשור לקולטניו הקרוי סרוטונילציה, בו סרוטונין גורם למודיפיקציה של חלבונים (Paulmann וחב' ב-PLOS Biol משנת 2009). תהליך זה מדגיש את ההשפעות של סרוטונין על התרומבוציטים ואת הקשר שלו לאנזימים GTPases, ולשחרור תכולת בועיות תוך תאיות (vesicles) בתהליך של exocytosis (על פי Walther וחב' ב-Cell משנת 2003) באופן המזכיר את הפרשת אינסולין מתאי β בלבלב בתהליך של סרוטונילציה. השפעות סרוטונין על הטונוס של תאי שריר חלק וסקולריים, תלויות בסרוטונילציה של חלבונים המעורבים במערכת הכיווץ של תאי שריר (Watts וחב' ב-PLOS One משנת 2009).

תסמונת סרוטונין

רמות גבוהות במיוחד של סרוטונין, יכולות לגרום למצב הידוע כתסמונת סרוטונין., שהשפעותיה הטוקסיות עלולות להיות קטלניות. למעשה, רמות טוקסיות כאלה קשה מאוד להשיג, על ידי מתן מנת-יתר של תרופה נוגדת-דיכאון, והן דורשות שילוב של תכשירים סרוטונרגיים כמו SSRI ותכשיר המעכב את האנזים MAO (הוועדה המייעצת האוסטרלית על ראקציות של תרופות ב-Aust Adv Drug React Bull משנת 2012). עוצמת התסמינים של תסמונת סרוטונין היא בעלת מגוון צורות כאשר המתונות ביותר מופיעות אפילו ברמות סרוטונין לא-טוקסיות (Schade וחב' ב- N eng J Med משנת 2007).

השפעות נוספות של סרוטונין

מספר תרופות אגוניסטיות של השפעה סרוטונרגית, עלולות לגרום לפיברוזיס ברקמות ובאיברים שונים בגוף, ובעיקר לגרום לתסמונת של retroperitoneal fibrosis כמו גם לפיברוזיס של מסתמי הלב (Zanettini וחב' ב-N Eng J Med משנת 2007). בעבר, 3 קבוצות של תרופות סרוטונרגיות היו כרוכות בתסמונות המוזכרות: אלו התרופות הסרוטונרגיות , מכווצות בלי הדם ונוגדות-מיגרנה כגון ergotamine ו-methysergide, והתרופות הסרוטונרגיות המדכאות תיאבון כגון chlorphentermine ו-aminorex, וחלק מהאגוניסטים הדופאמינרגיים נוגדי פרקינסון, שיכולים לגרום לסטימולציה של הקולטנים הסרוטונרגיים HT_2B‏-5, הכוללים את pergolide ו-cabergoline אך לא את התרופה lisuride הספציפית יותר לדופאמין. סרוטונין באדם יכול לפעול באופן ישיר כגורם גדילה. נזק בכבד מגביר את הביטוי התאי של הקולטנים - HT_2A‏-5 ושל HT_2B‏-5, ובכך מגדיל את הפיצוי לתיקון ושגשוג של תאי כבד פגועים (Matondo וחב' ב-Gastrointest Liver Physiol משנת 2009). סרוטונין הנמצא בדם מעודד שגשוג תאי לתיקון הנזק בכבד.

השפעת תכולת טריפטופן במזון

סרוטונין הנלקח באופן פומי אינו נכנס למסלולים הסרוטונרגיים של ה-CNS, כיוון שהוא אינו עובר את מחסום דם-מוח (BBB) על פי Young ב-J Psychiatr Neurisc משנת 2007. יחד עם זאת, טריפטופן והמטבוליט שלו 5-HTP, כן עוברים מחסום זה. שני החומרים האחרונים זמינים כתוספי מזון, ועשויים להיות אפקטיביים כחומרים סרוטונרגיים. תוצר אחד של מסלול הסרוטונין הוא 5-HIAA המופרש בשתן. סרוטונין ו-5-HIAA לעתים מיוצרים בעודף על ידי סוגי סרטן אחדים, ובשגרת המעבדה מדידת 5-HIAA בשתן, היא בדיקה מקובלת לאבחון סרטן קרצינואיד.

מציאות סרוטונין בפריטי מזון

סרוטונין מצוי בפטריות, פירות וירקות. הרמות הגבוהות ביותר של (25-400 מיליגרם/ק"ג) נמצאו באגוזים מסוג walnut (אגוז מלך) ו-hickory (אגוז אמריקני). ריכוזי סרוטונין של 3-30 מיליגרם/ק"ג מוצאים בבננות, עגבניות, שזיפים, ובפירות טרופיים כ-kiwi, אננס, ואדניות (plantains). רמות מתונות של סרוטונין (0.1 -3.0 מיליגרם/ק"ג מוצאים במגוון גדול של ירקות (Feldman ו-Lee ב-Am J Clin Nutr משנת 1985). סרוטונין מצוי גם בשוקולדה עם רמות cocoa שונות. תכולת סרוטונין הגבוהה ביותר (2.93 מיקרוגרם/גרם) נמצאה בשוקולדה שתכולת ה-cocoa שלה הייתה 85%.

הוראות לביצוע הבדיקה

הנבדק צריך להימנע מנטילת תרופות העלולות להשפיע על רמת סרוטונין כולל ליתיום, מעכבי האנזים מונואמין אוקסידאז (MAO), מתיל-דופה, מורפין או reserpine. כמו כן רצוי להימנע ב-72 השעות שלפני הבדיקה מצריכת פריטי מזון העשירים בטריפטופן או בסרוטונין כגון אבוקדו, בננות, שזיפים, אגוזים (walnuts), עגבניות, קיוי, קנטלופה, אגוזי פקאן, תמר מצוי, חציל, אננס, אשכולית, וטל הדבש (honey dew melon).

את הדם יש לדגום במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), ולאחר סרכוז בקור, וקרישת הדם יש להעביר את הנסיוב המופרד למבחנת פלסטיק ולהקפיא אם אין ביצוע מיידי של הבדיקה. אין לפסול את הדגימה גם אם היא המוליטית מאוד, ליפמית מאוד או איקטרית מאוד. דגימת הנסיוב יציבה למשך 4 ימים בטמפרטורת החדר, כאשר הדגימה נשמרת בקירור ומועברת למעבדה ככזאת (צורת העברה מועדפת) היא יציבה למשך 21 יום, וכאשר הדגימה מוקפאת היא יציבה למשך 90 יום. הבדיקה מתבצעת בשיטה שלLiquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS). בדיקות קו-ראשון נוספות לאבחון גידול קרצינואיד עם תסמינים של תסמונת קרצינואידית שרצוי לבצע כוללות רמת סרוטונין באיסוף שתן של 24 שעות, רמת 5-HIAA באיסוף שתן של 24 שעות, ומדידת כרומוגרנין A בנסיוב.

הערך המצ"ב יתוייג בקטגוריה # 24 (מפגעי מערכת העצבים והמוח)וכן בקטגוריה # 30 (סמנים סרטניים).