מונחים בסיסיים באפידמיולוגיה וסטטיסטיקה

ארגז כלים לחוקר ברפואת המשפחה
מאת ד"ר טומי ספנסר, פרופסור דורון חרמוני, פרופסור מרגלית גולדפרכט, פרופסור שמואל רייס

תוכן עניינים > פרק #27: מונחים בסיסיים באפידמיולוגיה וסטטיסטיקה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

היסטוריה של המחקר הקליני

המחקר הקליני הראשון שתועד אי פעם בהיסטוריה מופיע בפרק א' בספר דניאל. (ראו בויקיטקסט)

כשהיהודים הוגלו לבבל, 10 נערים מתוכם נלקחו לחצר המלך נבוכדנצר ומונה עליהם שר להשגיח על כל מחסורם. רצו לתת להם את המזון הכי משובח – פת בג המלך, אבל דניאל ביקש מהשר הממונה לקבל גרגירים וזרעונים במקום המזון הזה (כנראה בגלל שמירה על כשרות). השר חשש לחייו והיסס למלא את בקשתו, אבל דניאל התעקש והציע לשר לתת להם את מבוקשם ולהשוות אותם לקבוצת נערים אחרת שהמשיכה לאכול מפת-בג המלך, ואכן כך נעשה. אחרי 10 ימים מראם היה טוב ונאה והכל בא על מקומו בשלום.

המחקר הקליני הראשון בהיסטוריה המודרנית מיוחס לד"ר ג'יימס לינד (1716–1794) שהיה רופא בצי הבריטי. במשך שנות דור, צפדינה (SCURVY) חיסלה כמחצית מיורדי הים. ד"ר לינד ביקש לבדוק השערה שהועלתה אז שחומר כלשהו בפירות הדר עשוי למנוע היווצרות המחלה.

הוא חילק את המלחים באניית הוד מלכותו "סליסבורי" לארבע קבוצות, כשאחת מהן קבלה מדי יום פרי הדר והשאר קבלו מזונות שונים. אחרי מסע של 6 שבועות בים הסתבר שאלה שאכלו פרי הדר לא חלו בצפדינה. הוא פרסם בשנת 1763 את התוצאות בעיתון רפואי, אבל לקח לצי הבריטי 40 שנים עד שאימצו את הרעיון ומאז הייתה פקודת קבע בצי שכל מלח חייב לאכול כל יום פרי הדר. זה הוביל לכינוי של מלחי הצי הבריטי שתקף עד היום: LYMEES.

לא ידעו אז דבר על ויטמינים אבל התובנה של ד"ר לינד שינתה את ההיסטוריה. (אגב: פרי ההדר שהועמס לאוניה הספיק רק ל 6 ימים, אבל זה הספיק למניעת התפתחות המחלה).

כמאה שנה לאחר מכן, בשנת 1954, הייתה מגפה קשה של כולירה בלונדון. ד"ר ג'ון סנואו (1813–1858), מהאבות המייסדים של מדע האפידמיולוגיה, שם לב שבצד אחד של רחוב מסוים בלונדון -Broadwick Street, היו הרבה חולים, בעוד שבצד האחר שלו לא חלו. הוא בדק את הנושא ומצא שהצד של הרחוב בו חלו רבים מהתושבים קיבל את המים שלו מנהר התמזה סמוך למוצא הביוב, בעוד שבצד הרחוב בו לא חלו, המים הגיעו ממקום מרוחק בנהר.

בלי לדעת דבר על חיידקים בכלל ועל חיידקי כולרה בפרט, הוא הציע לסגור את המשאבה ששאבה מים סמוך למוצא הביוב והמגפה פסקה. יש פאב על שמו ברחוב הזה.

תהליך המחקר

מחקר של תופעה לא מוכרת מתחיל לרוב בדיווחי מקרים – CASE REPORT.

בתחילת שנות השמונים של המאה העשרים החלו להופיע בספרות הרפואית דיווחים ספורדיים על מחלה שעד אז לא הייתה מוכרת לאנושות, שהתבטאה בפגיעה אימונית קשה, דלקת ריאות שנגרמה על ידי מחולל נדיר וסרטן ע"ש קפושי באזורים לא אופייניים, והובילה לתמותה מהירה.

ביולי 1982 המרכז לבקרת מחלות האמריקאי (CDC) פרסם לראשונה מחקר חתך שבדק את השכיחות של התופעה, שלא היה ידוע עליה כלום באותה תקופה.

האפידמיולוגים מבדילים בין 3 סוגי שכיחות

1. שכיחות עכשיו – POINT PREVALENCE: כמה מקרים של תופעה/מחלה יש כרגע. דוגמה: השכיחות של סוכרת (למשל) באוכלוסייה בישראל היא כ 8%
2. שכיחות בשנה – ONE YEAR PREVALENCE: כמה מקרים של תופעה יש בשנה
3. שכיחות לאורך החיים – LIFE TIME PREVALENCE: מה הסיכוי/סיכון של כל אחד ואחת מאתנו ללקות בבעיה כלשהי במהלך חיינו. הדוגמה הקלאסית היא עמותת "אחת מתשע": אחת מתשע (מדובר אפילו על אחת משמונה) נשים ישראליות תחלה בסרטן השד במהלך חייה

ברירת המחדל, כשכתוב "שכיחות" בלי ציון נוסף, היא שכיחות עכשיו.

השלב הבא במחקר הוא ברור הסיבה לתופעה. זה נעשה במחקר רטרוספקטיבי.

תחילה, יש צורך לבדוק את ההיסטוריה של התופעה: ללכת אחורה בזמן כדי לברר מה משותף לחולים ולא קיים אצל בריאים עם מאפיינים דומים. במילים אחרות: לקחת אנמנזה מקיפה, עד כמה שאפשר אחורה בזמן, כולל אפילו להיריון של האם.

למשל: דיאתילסטילבסטרול, שנרשם לנשים בהיריון במשך שנים, גרם בהמשך לבעיות פוריות וסוגים שונים של סרטן אצל הבנות שלהן. היה צורך לברר אצל הבנות את ההיסטוריה הרפואית עד תקופת ההיריון של האימהות שלהן כדי לאתר את הגורם.

כך גם, חשיפה לאזבסט או סיליקון גורמת למזותליומה כעבור 20–30 שנים. אם לא ניקח מידע מקיף מהמטופלים מספיק זמן לאחור, לא נאתר את הגורם.

במקרה של AIDS, אנמנזה מקיפה העלתה גורם משותף לכל החולים: כולם (בתחילת המגפה) היו הומוסקסואלים.

מחקר רטרוספקטיבי יכול להיות משני סוגים:

1. מחקר מקרה/בקרה - CASE CONTROL: לכל "מקרה" (חולה כלשהו) יש אדם בריא שמשמש לבקרה
2. מחקר מקרה בלבד - CASE SERIES: מדובר בחולים בלבד, ללא בקרה

במקרה שאנחנו דנים בו, לקחו את כל החולים (שהיו כולם גברים ושחלקם נפטרו במהלך הברור) והשוו אותם לקבוצת גברים "בריאים" (ייתכן שהיו בהם גם הומוסקסואלים, שחלקם נשאו כבר את המחלה, אבל לא היו להם סימנים אופייניים בזמן הבדיקה). הסתבר שכל החולים היו הומוסקסואלים, בעוד שבקבוצת הביקורת היו (אם בכלל) הומוסקסואלים אקראיים.

מחקר רטרוספקטיבי נותן לנו חיזוק לאפשרות של קשר = ASSOCIATION בין תופעות שונות ואנו גוזרים ממנו מדד סטטיסטי מאד חשוב: יחס צולב = ODDS RATIO.

השלב הבא הוא לבחון האם הקשר בין התופעה וההסבר האפשרי שמצאנו במחקר רטרוספקטיבי הוא אכן אמיתי ומבוסס.

לצורך זה מבצעים מחקר פרוספקטיבי.

מחקר פרוספקטיבי יכול להיות מכמה סוגים

• מחקר התבוננות – OBSERVATIONAL STUDY: אנחנו עוקבים אחרי אוכלוסייה מסוימת, בדרך כלל קבוצה מוגדרת, המכונה COHORT (ע"ש הפלוגות הרומיות שהיו מתקדמות בשורות צפופות מוקפות מגינים) ובודקים התרחשות של תופעות שונות בקרבה. מחקרים מפורסמים בקבוצה הזאת הם FRAMINGHAM STUDY; NURSE STUDY; WHI.

במחקר פרמינגהם, שהחל כבר בשנות הארבעים, התמקדו בעיירה בשם זה, ששוכנת לא רחוק מבוסטון (בחרו בה בכוונה, משום שתושביה היו רובם ממעמד ה"צווארון הכחול" שאינם נוטים לשנות את מקום מגוריהם חדשות לבקרים) והחלו למדוד לחץ דם, כולסטרול וכו'. מהמחקר הזה למדנו מהם הערכים הנורמליים של אותם מדדים, והוא עדיין נמשך.

מחקר האחיות הוסיף לנו מידע על סרטן השד.

מחקר WHI זכור לרע בגלל השם הרע שהוציא לטיפול ההורמונלי החליפי.

בדוגמה שלנו, כדי לאשר את הקשר בין הומוסקסואליות והמחלה שעדיין לא ידוע עליה הרבה, נוכל לקחת קבוצת גברים הומוסקסואליים בריאים (לכאורה, כי ייתכן שחלקם כבר נושאים את הווירוס אבל אז עוד לא ידעו שתקופת הדגירה עלולה להימשך 10 שנים) ובעדיפות לקחת גם קבוצת גברים הטרוסקסואליים בריאים, לעקוב אחרי קדימה בזמן במהלך תקופה ולבדוק את ההיארעות של אותן התופעות החמורות בשתי הקבוצות כדי לוודא שאכן הומוסקסואליות (נכון לאותה תקופה) היא הגורם לתופעה.

• מחקר התערבות – INTERVENTIONAL STUDY: אנחנו מתערבים בצורה זו או אחרת – תרופה, טיפול כלשהו או חשיפה לגורם זה או אחר, ובודקים לאורך זמן מה קרה עם האוכלוסייה שנחשפה. גם כאן עדיף לעשות את המחקר הזה בשתי קבוצות מקבילות: אחת שנחשפת להתערבות, תהיה אשר תהיה, ואחת שלא נחשפת. עוקבים לאורך זמן אחרי שתי הקבוצות ובודקים האם יש הבדל בהתרחשות של נושא שמעניין אותנו בין שתי הקבוצות.

מחקר התערבות מתחלק גם הוא למספר סוגים

• מחקר פתוח: כבר בשנים הראשונות של המאה העשרים שמו כמה רופאי שיניים לב לתופעה בה השיניים של ילידים באזורים מסוימים במערב ארצות הברית היו מוכתמים מאד. הם החלו לעקוב אחריהם בניסיון להבין מה גורם לתופעה זו. תוך כדי מעקב הם נוכחו שיש לאותם ילידים הרבה פחות עששת בהשוואה לקבוצה אחרת של אוכלוסייה. במשך עשרות שנים ניסו אותם רופאים להבין מה גורם לתופעה, עד ש"עלו" על העובדה שהמים שאותם ילידים שותים מכילים פלואור בכמות גדולה. לאור זאת, בשנת 1945 ערך ד"ר דין, רופא שיניים את ההתערבות הפתוחה המפורסמת, בעיר GRAND RAPIDS במישיגן הוחלט בהשפעתו להוסיף פלואור למי השתייה, ואחרי מעקב של 15 שנים נצפתה ירידה של 60% בעששת בקרב הילדים של אותה עיר.
• מחקר "סגור": לא תמיד יש אפשרות לערוך מחקרים בסדר גודל כזה שתואר לעיל. לרוב אנו צריכים להסתפק באוכלוסייה מצומצמת וקיים חשש להשפעות חיצוניות על התוצאות. כדי למנוע עד כמה שאפשר השפעות חיצוניות על תוצאות המחקר הפרוספקטיבי, ניתן לנקוט באחת משלוש האפשרויות:
  1. מחקר שהוא סמוי בודד – SINGLE BLIND: המטופל לא יודע מה הוא מקבל (תרופה, טיפול וכו') ורק המטפל יודע
  2. מחקר סמוי כפולות – DOUBLE BLIND: לא החוקר ולא הנחקר יודעים מי מקבל טיפול ומי מקבל טיפול/תרופת דמה
  3. מחקר סמוי משולש – TRIPLE BLIND: לא החוקר, לא הנחקר ולא מי שמחלק את התרופה יודעים מי מקבל תרופה ומי מקבל כדור דמה (למשל). רק גורם חיצוני, שאינו מעורב ישירות במחקר, "מחזיק את המפתח" ויודע לפענח את התוצאות.

כל זאת כדי למנוע הטיה –BIAS של החוקר, שרוצה להראות הצלחה, ושל הנחקר, שרוצה לרצות את החוקר.