מיגרנה - Migraine

הדפס

מיגרנה
Migraine
ICD-10	Chapter G 43.
ICD-9	346
MeSH	D008881
יוצר הערך	ד"ר אריה קוריצקי

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב ראש

כאבי ראש הם מהתלונות השכיחות ביותר בפניה לרופא. כ-80% מן האוכלוסייה סובלים לפחות אחת לשנה מכאב ראש. ניתן לחלק את כאבי הראש לראשוניים ומשניים. כאבי הראש הראשוניים הם אותם כאבים בהם הגורם האטיולוגי אינו ברור ובהם כלולים כאבי ראש כמיגרנה, כאב ראש תעוקתי (Tension type headache), כאב ראש מקבצי (Cluster headache) וסוגים נדירים יותר של כאבי ראש. בקבוצה המשנית נכללים כאבי ראש שהגורם להם ידוע והטיפול היעיל בו מביא בעקבותיו הפסקת כאב הראש. בקבוצה זו נכללים בעיקר כאבי הראש הקשורים לסינוסים, כאבי ראש ממקור צווארי, כאבי ראש עקב פגיעה במפרק הלסתות (Temporomandibular Joint ,TMJ), דימום או תהליך תוך מוחי וכאבי ראש הקשורים למבנים שונים בפנים: עיניים, שיניים, שרירים ועצבי הגולגולת.

מיגרנה היא מחלה עתיקה ומקור השם מן היוונית העתיקה ἡμικρανία ‏ (Hemikrania), בתרגום לאנגלית ולצרפתית Migraine. התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה בבחילה ו/או הקאה, אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. האבחנה הנה עדיין קלינית ואין בידנו סמן ביולוגי אבחנתי.

אפידמיולוגיה

בארץ השכיחות היא כ-16% באוכלוסייה הכללית. בנשים השכיחות גבוהה יותר, 23%-20%, ובגברים 12%-10%. מספרים דומים נמצאו גם בארצות אירופה ובארה"ב. בילדים לפני גיל ההתבגרות השכיחות בשני המינים דומה, כ-4%. השכיחות עולה בנשים במהירות גדולה יותר ומגיעה לשיא בגיל 40 לערך. ממוצע תדירות ההתקפים הוא 1.5 לחודש וכ-10% מהחולים סובלים מהתקפים אחת לשבוע או יותר.

אטיולוגיה

גנטיקה: מיגרנה היא מחלה משפחתית תורשתית ועונה להגדרה של תורשה אוטוזומלית שלטת (Dominant) עם חדירות חלקית. בצורה מסויימת ונדירה של מיגרנה הקרויה מיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM,‏ Familial Hemiplegic Migraine) נמצאה מוטציה בכרומוזום 19p3 בגן CACNA1A המקודד לתת יחידה 1‏A של תעלת הסידן תלוית מתח. כן נמצא גן של כרומוזום 21-23‏1q, הקשור לתעלות שחלוף נתרן ואשלגן. ממצאים אלו מצביעים לכיוון הפרעה בתפקוד תעלות יונים (Channelopathy) כאטיולוגיה אפשרית במיגרנה.

פתופיזיולוגיה: המיגרנה היא, ככל הנראה, מחלה מוחית ולא מחלת כלי דם כפי שנתפשה עד לשנים האחרונות. האאורה (Aura) נגרמת, ככל הנראה, על ידי ירידה בתפקוד אזור מסוים בקליפת המוח אשר מתקדמת בקצב של 3-2 מ"מ בדקה ומתאימה למה שתואר בחיות-ניסוי "דיכוי מתפשט" (Spreading depression) של קליפת המח. בתחילת הגל עליה באספקת הדם האזורית ועליה בריכוזי האשלגן והגלוטמט (Glutamate) ולאחריה ירידה ממושכת יותר בפעילות המוחית הגורמת לירידה משנית תגובתית באספקת הדם המתפשטת בעקבות הירידה בחילוף החומרים המוחי (Spreading oligemia). כאב הראש מתחיל כבר בשלב הירידה באספקת הדם ועל כן אינו קשור להתרחבות כלי הדם ועליה בזילוח, כפי שחשבו קודם.

השינויים בקליפת המח משפיעים, ככל הנראה, על גזע המוח, בעיקר על מערכת העצב המשולש (Trigeminal nerve) המעצבבת את כלי הדם המוחיים ובעיקר של הקרום הקשה (Dura). במערכת זו - trigemino-vascular system - פועלים מתווכים עצביים כגון חומר Substance P) P),‏חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP, ‏Calcitonin Gene Related Peptide) ונוירוקינין A ‏(Neurokinin A). גרוי העצבים הללו גורם להתרחבות כלי הדם של הקרום הקשה, דליפה של חלבוני הפלזמה לתווך הבין-תאי, הפעלה של טסיות הדם ותאי פיטום, ויצירת תגובה דלקתית נוירוגנית (Neurogenic inflammation), תגובה זו קשורה, ככל הנראה, באופן חלקי לכאב והיא גורמת לפעילות היזון חוזר אפרנטי (afferent) על גזע המוח וגירוי מרכזים אוטונומיים (autonomic), האחראים לחלק מן התופעות האוטונומיות במיגרנה. (תמונה 1 ) כל המעגל הזה מוגבר ע"י מעין "מחולל" שנמצא במוח התיכון (midbrain).

תמונה 1: המערכת הטריגמינו-וסקולרית, יצירת הדלקת הנוירוגנית ואתרי הפעולה של הטריפטנים.

קליניקה

ערך מורחב – אורה מיגרנוטית - Migraine aura

התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה בבחילה ו/או הקאה, אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. אנו מבחינים ב - 2 צורות עיקריות:

1. מיגרנה ללא אאורה
2. מיגרנה עם אאורה:

האאורה היא הפרעה עצבית חולפת המופיעה באופן טיפוסי לפני שלב כאב הראש, נמשכת בד"כ עד 60 דקות, מערבת לרוב את מערכת הראיה ומתבטאת בכתמים בראיה (scotomas), ליקויים בשדה ראיה כגון פלג ראייה (Hemianopsia), טשטוש ראיה, הזיות ראיה (אורות בוהקים, קווי זיגזג) ועד עיוורון מלא. לעיתים תתבטא האאורה בהפרעה בתחושה בפלג גוף או אף אפזיה (Aphasia). לעתים נדירות הפרעה נוירולוגית של אאורה תכלוול גם חולשה מוטורית. יתכנו גם תסמינים הקשורים להפרעה בתפקוד גזה המח, כגון סחרחורת קשה, ראיה כפולה, חוסר קואורדינציה (ataxia), הפרעות היגוי (dysarthria) וכו'; מיגרנה עם אאורה ממקור גזה המח נקראה בעבר basilar migraine, מתוך השערה על הקשר לעורק הבזילרי. מיגרנה עם אאורה מהווה 15% מכל המיגרנות. כ 2/3 חווים מיגרנה ללא אאורה בלבד ובכ-13% מיגרנה משני הסוגים.

הפגיעה באיכות החיים של החולה המיגרנוטי הסובל מהתקפים תכופים היא קשה. מיגרנה מוגדרת ע"י אירגון הבריאות העולמי (WHO, ‏ World Health Organization) כאחת המחלות המגבילות ביותר. המחלה פוגעת במארג הבריאותי של החולה עצמו, בקשריו המשפחתיים, בתפקודו החברתי וביכולתו לעבוד וללמוד. הפגיעה באיכות החיים נמצאה דומה לזו של דיכאון קשה וירודה מזו של חולים לאחר התקף לב, יתר לחץ דם או סוכרת.

אבחנה

מאז 1988 מאובחנת המיגרנה לפי הקריטריונים של החברה הבינלאומית לכאבי ראש (IHS, ‏International Headache Society).
ב-2013 פורסמה המהדורה השלישית של הקלסיפיקציה הבינלאומית של כאב ראש (International Classification of Headache Disorders 3^rd edition, beta version; ICHD-3 beta) (טבלה 1)

טבלה מס' 1: הקריטריונים לאבחנת מיגרנה לפי החברה הבינלאומית לכאבי ראש לפחות 5 התקפים משך כאב הראש בין 4 - 72 שעות (אם אינו מטופל או מטופל ללא הצלחה). לפחות שניים מתוך 4 המדדים הבאים: כאב חד צדדי כאב פועם (Pulsatile) עצמת כאב בינונית עד קשה מוחמר על ידי פעילות גופנית שגרתית (כמו הליכה או עליית מדרגות) או גורם להימנעות מפעילות כזו לפחות אחד מתוך 2 המדדים הבאים: בחילה או הקאה אי סבילות לאור ולרעש נשללו גורמים אחרים לכאב הראש

יותר ממחצית מהסובלים ממיגרנה אינם מאובחנים נכון או אינם מאובחנים כלל. כדי להקל על זיהוי מיגרנה באדם עם כאב ראש התקפי במיתאר של רפואה ראשונית, הוצעו לאחרונה כלי סקירה (screening instruments). אחד המוצלחים והנפוצים שבהם הוא שאלון ID Migraine^TM. בעת פיתוח הכלי הזה נשאלו כחמש מאות חולים לגבי תסמיני כאב הראש, עפ"י רשימה של 9 תסמיני מיגרנה המבוססים על הקריטריונים של IHS; במקביל, וללא קשר לתשובותיהם לשאלון, ניתנה לחולים אלה אבחנה קלינית ע"י מומחה כאב ראש ששימשה כאבחנת יחוס. התברר שמתוך 9 השאלות, 3 הן בעלות הערך האבחנתי הגבוה ביותר. אם לפחות ל-2 מתוך 3 השאלות ניתנה תשובה חיובית ע"י החולה, הסיכוי שמומחה כאב ראש יאבחן מיגרנה הוא 93%!. זהו ערך ניבוי חיובי (positive predictive value) גבוה במיוחד. השאלות האלה מרכיבות את שאלון הסקירה ID Migraine^TM:

• האם אתה חש בחילה או מקיא בעת ההתקפים?
• האם אור חזק מפריע לך בעת ההתקפים (הרבה יותר משהוא מפריע לך כשאין כאב ראש)
• האם יש ימים בהם כאב ראש מגביל אותך ביכולתך לעבוד, או ללמוד, או לעשות כל דבר אחר שתיכננת לעשות?

כאמור, אם התשובה אפילו ל-2 מתוך 3 השאלות האלה חיובית - הסיכוי שתאובחן מיגרנה ע"י מומחה הוא 93%, ומומלץ להפנות אדם זה להשלמת אבחון וטיפול מתאים.

אבחנה מבדלת

ישנה חשיבות בהכרת הצורות הקליניות השונות של כאבי הראש הראשוניים שכן המגוון רחב מאד והטיפולים משתנים בהתאם לאבחנה המסויימת.

כאב ראש תעוקתי (tension-type headache)

זהו השכיח ביותר בין כאבי הראש הראשוניים כאשר ההארעות השנתית שלו נעה בין 31%-74%. בניגוד למיגרנה, הכאב לרוב דו צדדי, אינו פועם, עוצמתו היא קלה עד בינונית, הוא אינו מוחמר ע"י פעילות גופנית. לרוב אינו מלווה בחילה. אי סבילות קלה לאור ולרעש אינם נוגדים את האבחנה.

מכירים בשלוש צורות עיקריות: האחת היא כאב ראש תעוקתי התקפי נדיר, בו הכאב קיים בממוצע יום אחד בחודש או פחות; כאב ראש תעוקתי התקפי שכיח, עם 1 - 15 ימי כאב בחודש בממוצע; כאב ראש תעוקתי כרוני בו הכאב מופיע ביותר מ-15 ימים בחודש. לעיתים קרובות הופך מצב זה לכאב יומיומי. הטיפול הוא מונע יום יומי וכולל בעיקר תרופות נוגדות דיכאון ומונעות דלקת בצירופים שונים.

כאב ראש מתמשך יומיומי (chronic daily headache)

לאחרונה מתרבות העדויות לכך כי בחלק מן המקרים מיגרנה היא מחלה מתקדמת ועלולה על כן לעבור מצורה התקפית לצורה מתמשכת יומיומית. שינוי צורני זה (transformation) כרוך ברוב המקרים (70%) בשימוש יתר בתרופות משככות כאבים, אולם לעיתים המעבר עצמוני וסיבתו אינה מובנת די צורכה. לעיתים מתחיל כאב הראש מיד בתדירות יומיומית ( new daily persistent headache), ולעיתים המעבר הוא מכאב ראש תעוקתי התקפי לכאב ראש יומיומי. המנגנון אינו ברור. ייתכן ונוצרים דפוסים חדשים במערכת העצבים המרכזית (central sensitization), הסף ליצירת כאב הופך מזערי ומערכת הכאב מופעלת ע"י גירויים חיצוניים או פנימיים שבמצב רגיל אינם גורמים לכאב או להתקף מיגרנה.

מידע זה משנה את השיקולים להתערבות טיפולית מונעת. התערבות מוקדמת עשויה למנוע את התקדמות המחלה לצורה של כאב יומיומי, היווצרות שינויים בלתי הפיכים במוח ועמידות משמעותית לטיפולים מכל סוג.

כאבי ראש טריגמינליים אוטונומיים (trigeminal autonomic cephalalgias)

כאבי ראש בקבוצה זו מתבטאים בהתקפים הנמשכים בין שניות בודדות לשעות בודדות, בחלקם מלווים תופעות אוטונומיות כגון דמעת, אודם בלחמית ונזילה מן הנחיר בצד הכאב. דוגמא אופיינית לכאב ראש כזה היא כאב ראש מקבצי; דוגמא אופיינית לכאב ראש בקבוצה זו ללא תופעות אוטונומיות היא [כאבי פנים וראש|נוירלגיה של העצב המשולש]] (Trigeminal neuralgia).

כאב ראש מקבצי (cluster headache)

כאב זה מאופיין בהתקפיים חוזרים, הנמשכים בין 15 דקות ל-3 שעות לערך. הכאב תמיד חד צדדי, לרוב רקתי (temporal), סביב ארובת העין (periorbital), בלסת העליונה או בזווית הלסת התחתונה. הכאב מלווה בדמעת, אודם בלחמית ונזילה או אטימה של הנחיר בצד הכאב. ב – 20% מהמקרים ניתן לראות בעת ההתקף תסמונת הורנר (Horner) באותו הצד. הכאב שכיח יותר בגברים (ביחס 6:1) ועלול להופיע כמה פעמים ביממה, לעיתים קרובות מעיר את החולה, 1-2 שעות אחרי שנרדם. הכאבים מופיעים במקבצים (clusters, מכאן שם המחלה בעברית ובאנגלית) לתקופות שנעות בין 6 שבועות לכמה חודשים, נעלמים עצמונית וחוזרים בחלק גדול של המקרים לאחר שנה, לרוב באותה התקופה. לעיתים הכאב חוזר לאחר כמה חודשים ולעיתים אף לאחר כמה שנים. הצורה הארעית עלולה להפוך למתמשכת במקרים בהם ההפוגות העצמוניות אינן מופיעות; החולה מוגדר אז כסובל מהצורה המתמשכת של המחלה.

הטיפול היעיל ביותר בהתקף החד הוא הזרקה תת עורית של sumatriptan שמביאה לשיפור מהיר (10 דקות) ברוב המקרים. ניתן ליטול טריפטנים בהזלפה לנחיר או בכדור, אולם אז ההשפעה כצפוי אינה כה מהירה. טיפול בחמצן 100% במסכה אטומה עם שקית עודפים מסוג non-rebreathing בספיקה של עד 10 ליטר לדקה עשויה להפסיק ההתקף תוך 10-15 דקות ב-70% מן המקרים.

הטיפול המונע יעיל ברוב המקרים וניתן לאורך "תקופת המקבץ" הצפויה. תרופת הבחירה היא חוסמת תעלות הסידן, verapamil. כמו כן ניתן להשתמש בבתרופות נוגדות כפיון, כגון valproic acid ו–topiramate. עקב הדמיון לדיכאון דו-קוטבי, בעיקר בקשר לעונות השנה, נוסה השימוש בLicarbium ‏(Lithium), שמראה פעילות טובה בעיקר בצורה המתמשכת. במקביל, ניתן להשתמש בסטרואידים לצורך השגת אפקט מניעה מהיר, כ"גישור" עד להשגת השפעה בתרופות האחרות.

קיימות עוד צורות נדירות של כאב ראש טריגמינלי אוטונומי שמגיבות בחלקן ל-indomethacin ובחלקן לתרופות נוגדות כפיון.

טיפול

ניתן לחלק את הטיפול לטיפולים תרופתיים ולא תרופתיים. הטיפול שאינו כרוך בתרופות מתרכז בעיקר בשינויים באורחות החיים והימנעות מגורמים מעוררי התקפים. נראה כי המוח של החולה המיגרנוטי מושפע ממצבים החורגים מהשגרה; יש על כן לדאוג לשינה ואכילה סדירות ולהימנע כל האפשר ממצבי מתח חריגים. כמו כן, מומלץ להימנע ממאכלים שלעיתים עשויים להוות גורם מעורר התקף, אם כי יש לזהות באופן ברור מאכל מסוים כגורם לכאבי ראש אצל האדם הספציפי ולא להסתמך על מידע כתוב או אחר שאינו מוכח בחולה עצמו. הגורמים המעוררים משתנים מעת לעת; הדבר מביא לתסכול, שכן ההימנעות מאום גורמים ידועים אינה תמיד מביאהה למניעה עקבית של כאבי ראש.

הטיפול התרופתי נחלק ל-2 סוגים עיקריים:

1. הטיפול בהתקף החד.
2. טיפול מונע.

באחרונה חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, דבר המרחיב אפשרויות טיפול בחלק הארי של כאבי הראש. ידע זה כבר מניב טיפולים ייחודיים חדשים, כגון תרופות מעכבות פעילות חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP) או חומרים אחרים, המשפיעים על כלי דם, המעורבים ביצירת ההתקף המיגרנוטי.

הטיפול בהתקף החד

ניתן לחלק את הטיפול בהתקף החד לטיפול סגולי ולטיפול בלתי-סגולי. כיום משתייכים לקבוצה הראשונה טריפטנים (triptans) ולעיתים רחוקות ארגוטמינים (ergotamines), ולקבוצה השניה משככי כאבים ואופיואידים. הטיפול הסגולי יעיל רק במיגרנה ובכאב ראש מקבצי ואינו פועל בסוגי כאב אחרים, בעוד התרופות הלא סגוליות מכוונות כנגד כאב באופן כללי.

קיימות שתי גישות עקרוניות לטיפול החד:

1. גישה מדורגת (stepwise)- שבה מתחילים בכל התקף במשככי כאבים פשוטים. אם הטיפול נכשל מוסיפים תרופה נוגדת דלקת שאינה סטרואיד (NSAID, ‏Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug). to do גם טיפול זה אינו יעיל עוברים לטריפטן. היתרון בשיטה הוא, שלעיתים מספיקה תרופה משככת כאב פשוטה; החיסרון הוא שתוך כדי טיפול שאינו יעיל ההתקף מתקדם וקשה יותר לטפל בו.
2. גישה מרובדת (stratified)- בשיטה זו הטיפול נקבע בהתאם לצורכי החולה וזאת בהתאם לעצמת הכאב ומידת חוסר התפקוד, ככל שהחולה מוגבל יותר מתחילים מוקדם יותר בתרופה סגולית. זוהי הגישה המקובלת כיום.

הטריפטנים הם קבוצת תרופות חדשה יחסית (נמצאת בשימוש מתחילת שנות ה-90 של המאה ה-20). אלה הם אגוניסטים ייחודיים בקולטני סרוטונין, הפועלים על קולטנים מסוג B ו-D בתת קבוצה 1 של סרוטונין. הקולטנים מסוג B נמצאים על כלי הדם המוחיים, בעיקר של הקרום הקשה, ואילו מסוג D נמצאים על קצות היציאונים (Axon) השלישוניים בכלי הדם וכן על פני גופי תאי העצב בגרעין העצב המשולש בגזע המוח. הפעולה על קולטני B מונעת התרחבותם של כלי הדם של הקרום הקשה, הפעלת קולטני D מונעת את הדלקת העצבית האופיינית להתקף מיגרנה.

בארץ משווקים 5 טריפטנים (טבלה 2). הראשון שפותח הוא sumatriptan, כאשר אחריו בא דור חדש הכולל את Zomig‏ (zolmitriptan),‏ Rizalt ‏ (rizatriptan) ו-Relert‏ (eletriptan). כן קיים Naramig ‏ (naratriptan). מנגנון הפעולה של כולם זהה. התרופות בטוחות ויעילות ולעיתים קרובות משנות לחלוטין את איכות החיים של החולים. תופעות הלוואי כוללות בעיקר חולשה, תחושת לחץ ואי נוחות בחזה (chest symptoms) שאינם ממקור לבבי. התווית הנגד העיקרית היא מחלת העורקים הכליליים. קיימים הבדלים באשר למהירות הפעולה של התכשירים השונים. תרופות הדור החדש ליפופיליות יותר וחוצות טוב יותר את המחסום דם-מוח, אך אין מיתאם טוב בין מידת ליפופיליות ליעילות הקלינית, וברור שאתרי הפעולה של טריפטנים הם היקפיים ומרכזיים כאחד. ניתן לתת התרופות גם בשלב האאורה, שכן הן אינן משנות את זרימת הדם למוח. רבים מחולי מיגרנה חווים אלודיניה עורית בעור הקרקפת ופלג גוף עליון (allodynia, כאב בתגובה לגירוי שבדרך כלל אינו מכאיב). אלודיניה הינה תסמין שמבטא central sensitization בעת התקף מיגרנה ממושך, ומתן טריפנים בשלב שמופיעה אלודיניה אינו יעיל. מתן טריפטנים בטרם הופיעה אלודיניה מביא לתגובה מהירה יותר של חופש מכאב ראש ולעיתים קרובות מוריד את ההארעות של חזרת ההתקף.

טבלה מס' 2 - טריפטנים

חופשי מכאב (2 שעות)	תגובה לטיפול (2 שעות)	שם התרופה ומינון
27%	60%	Relert (Eletriptan) 40mg
33%	66%	Relert (Eletriptan) 80mg
30%	62%	Rizalt (Rizatriptan) 5mg
40%	69%	Rizalt (Rizatriptan) 10mg
40%	69%	Rizalt (Rizatriptan)10mg RPD
30%	64%	Zomig (Zolmitriptan) 2.5mg
	66%	Zomig (Zolmitriptan) 5mg
	69%	Zomig (Zolmitriptan) intranasal 2.5mg
22%	49%	Naramig (Naratriptan) 2.5mg
28%	63%	Sumatriptan 50mg
29%	59%	Sumatriptan 100mg
37%-27%	61%	Sumatriptan intranasal 20mg
49%	69%	Sumatriptan S.C. injection 6mg

התגובה לתרופות אלו היא מאד אישית ולא ניתן לחזותה מראש; על כן, יש לעתים לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם כמה שפחות תופעות לוואי. המדדים העיקריים ליעילות טריפטנים הם הסיכוי להפחתה משמעותית בכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי להשגת חופש מכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי לאי-חזרת ההתקף בטווח של 24 שעות מאז הנטילה (קיימת בכ- 30% מהמטופלים בערך), עקביות ההשפעה הטיפולית (הסיכוי ש-2 מתוך 3 טיפולים יהיו מוצלחים).
מספר מחקרים עסקו בניסיון להגדיר את "הטריפטן האידיאלי". כך במטה-אנליזה מפורסמת של Ferrari וחב' מ-2002 (ע' ביבליוגרפיה) נקבע שבהשוואה לתרופת יחוס (sumatriptan 100 mg) מבין הטריפטנים המשווקים בארץ:

• Relert 80 mg ו-Rizalt 10 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג הצלחה טיפולית עקבית (כמפורט לעיל)
• Relert 40 mg ו- Relert 80 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג אי-חזרת התקף תוך 24 שעות

טיפול מונע

ערך מורחב – מיגרנה - טיפול מניעתי

הטיפול המונע נועד להפחית את התדירות, העוצמה ומשך ההתקף המיגרנוטי. בטיפול זה יש לנקוט כאשר מדובר לפחות על 3-4 התקפים לחודש המגבילים באופן משמעותי את התפקוד היומיומי או כאשר הטיפול החד נכשל או לווה בתופעות לוואי חמורות. בתרופות המניעה נכללים חוסמי בטא (β-Blockers), תרופות טריציקליות נוגדות דיכאון, תרופות נוגדות כפיון, חוסמי תעלות סידן (calcium channel blockers), נוגדי סרוטונין (Serotonin antagonists) מקבוצה 2 ותרופות נוגדות דלקת. מומלץ להתחיל במינון נמוך ולהעלות בהדרגה. כמו כן, יש להמתין לפחות 6-8 שבועות בכדי לקבוע יעילות הטיפול ולהמשיך בו לפחות כ-6 חודשים. ניתן לשלב טיפול חד כאשר מופיע התקף תוך נטילת הטיפול המונע.

הבחירה בסוג הטיפול המונע תיעשה לפי מחלות נילוות, תופעות הלוואי והתוויות נגד. כך למשל בנשים בגיל הפריון יש לדאוג למניעת הריון בעת הטיפול בתרופות מסויימות, במיוחד ב- valproic acid. כמו-כן, יש להימנע מטיפול בחוסמי בטא בחולים הסובלים מגנחת הסימפונות, סוכרת תלוית אינסולין ואי ספיקת לב. בהתאם למחלות או מצבים נלווים ניתן להוסיף תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי סידן או תרופות נוגדות דלקת.

חוסמי בטא

חוסמי בטא הם התרופות השכיחות ביותר בשימוש למניעת מיגרנה. הן יעילות ב-50% מהחולים בהורדת תדירות ההתקפים. מתוך קבוצה זו ומבין התרופות הרשומות בארץ למתן פומי הפעילות במיגרנה הן propranolol במינון 40 - 320 מ"ג ביום ו-metoprolol במינון 100 - 200 מ"ג ביום. הבחירה ביניהן אינה מובנית ותלויה בתופעות הלוואי וסבילות החולים לתרופה. תופעות הלוואי הן בעיקר: עייפות, הפרעות שינה, ביעותי לילה ודיכאון. באנשים העוסקים בספורט תחרותי עלולות תרופות אלו להוריד את הכושר הגופני. יש להימנע מלתת בדיכאוניים ובספורטאים עקב ירידה בכושר הגופני. תופעות לוואי פחות שכיחות הן: אין אונות וירידת לחץ דם אורטוסטטית (Orthostatic hypotension). קיימת התוויה חיוביות באנשים עם יתר לחץ דם ותעוקת חזה. התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, גנחת סימפונות, תופעת רנו (Raynaud phenomenon) וסוכרת תלוית אינסולין. Propranolol מפחית את המטבוליזם של rizatriptan, לכן בחולים הנוטלים propranolol יש להפחית את המינון של rizatriptan בטיפול בהתקף חד.

תרופות נוגדות דיכאון

תרופות אלה פועלות במיגרנה ללא קשר ישיר לדיכאון. בין יתר ההשפעות שלהן, תרופות אלה מונעות קליטה חוזרת של סרוטונין או נוראדרנלין ומעכבות קולטני 5HT2 ‏(2 Hydroxytryptamine‏-5). Elatrol ‏(amitriptyline) השייכת לקבוצת נוגדי דיכאון תלת-טבעתיים (TCAs, ‏Tricyclic Antidepressants), היא היחידה שהראתה יעילות במחקרים מבוקרים במינון 10 - 75 מ"ג ביום. תופעות הלוואי כוללות: תיאבון מוגבר, עליה במשקל, יובש בפה ועייפות. לעיתים נצפות הפרעות קצב לב בגלל ההשפעה האנטי-מוסקרינית. בנוסף ל- amitriptyline נעשה שימוש די נרחב גם ב-nortriptyline (שהוא מטבוליט פעיל של amitriptyline, משווק בשם Nortyline) וב-doxepine (משווק כ-Gilex).

מעכבים בררניים לספיגה מחדש של סרוטונין (SSRIs, ‏Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) אינם יעילים במניעת מיגרנה, אלא אם הגורם המעורר המובהק להתקפים הוא חרדה או דכאון. תרופות נוגדות דיכאון שימושיות במיוחד בחולים הסובלים בנוסף למיגרנה מדיכאון או חרדה.

מעכבי תעלות סידן

מנגנון הפעולה של מעכבי תעלות סידן במיגרנה אינו ברור. התרופות הוכנסו כטיפול מונע במיגרנה במחשבה של מניעת תת-חמצון (Hypoxia) מוחי, מניעת התכווצות שריר חלק בכלי הדם, עיכוב אנזימים תלויי סידן במערכת הפרוסטגלנדינית. ייתכן כי היכולת של מעכבי תעלות הסידן למנוע שחרור סרוטונין פועלת על מניעת יצירת דלקת עצבית או מתערבת במנגנון היווצרות הדיכוי העצבי המתפשט (spreading depression). מבין כל מעכבי תעלות הסידן היעילה ביותר היא ה-Sibelium‏ (flunarizine), שאינה משווקת בארץ (נפוצה במערב אירופה). Verapamil נמצא יעיל בשניים מתוך שלושה מחקרים.

תרופות נוגדות כפיון

רוב המחקרים המודרניים המבוקרים כפולי הסמיות כנגד אינבו שהוכיחו יעילות בוצעו בקבוצה זו. היעילות של תרופות אלה דומה לזו של חוסמי בטא. בין התרופות הללו נכללות:

• valproic acid במינון של 500-1500 מ"ג בטבליות הרגילות וגם בשחרור מושהה. תופעות הלוואי העיקריות הן: בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועליה במשקל. קיימת רעילות כבדית אולם היא נדירה במבוגרים, לאחר בירור תפקודי כבד בסיסיים אין צורך במעקב. עקב סיכון גבוה למומים מולדים יש להימנע ממתן התרופה במקרים בהם הריון הוא אפשרות סבירה.

• topiramate מבחינת היעילות דומה ל-Valproic acid, אך ייחודית בכך שגורמת לרוב לירידה במשקל ולא לעלייה במשקל. המינון המועדף הוא 100 מ"ג ליום, במקרים מסויימים ניתן להגיע ל-200 מ"ג ביום. תופעות הלוואי הן נמלול בגפיים (לרוב חולף עצמונית) ולעיתים קשיי ריכוז. בתרופה זו נעשו כמה מחקרים מבוקרים. אחד מהם, כנגד Propranolol ואינבו, הראה יעילות דומה לזו של Propranolol במניעת מיגרנה.

• lamotrigine: נמצא יעיל במחקרים פתוחים במניעת מיגרנה עם אאורה. לעומת זאת, לא נמצא יעיל במניעת מיגרנה ללא אאורה במחקר מבוקר כפול סמיות. מנגנון הפעולה כנראה בעיכוב תעלות הנתרן תלויות המתח, שגורם לעיכוב שחרור הגלוטמט.

ה-valproic acid וה-topiramate שימושיות בחולים הסובלים מכיפיון ודיכאון (בהיותן מייצבי מצב רוחת mood stabilizers) בנוסף למיגרנה.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות

בתרופות אלו ניתן להשתמש לרוב כתוספת לתרופת מניעה אחרת. יש לברר עבר רפואי של כיב ולעיתים קרובות "לכסות" את הקיבה בתרופה מתאימה.

נוגדי סרוטונין

תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בארץ. דוגמאות לקבוצה זו הן ה-Methysergide, שעלולה לגרום ללייפת אחור-צפקית (retroperitoneal fibrosis), או ה-Sandomigran‏ (Pizotifen), ששיווקה בארץ הופסק לפני כמה שנים, ככל הנראה, מסיבות כלכליות. אלו הן תרופות יעילות. ה-Sandomigran עלול לגרום לתיאבון מוגבר, לעליה במשקל ולעייפות.

תרופות אחרות

שתי תרופות להורדת לחץ דם:

1. Tensopril‏ (lisinopril)- מעכבת אנזים מהפך אנגיוטנסין (ACEI‏ angiotensin-converting enzyme inhibitor)
2. Atacand‏ (candesartan)- חוסמת קולטן לאנגיוטנסין II ‏(ARB‏Angiotensin Receptor Blocker) ‏16 מ"ג.

נמצאו יעילות במניעת מיגרנה, כל אחת במחקר אחד מבוקר כנגד אינבו, יעילות candesartan במינון 16 מ"ג ביום נמצאה דומה לזו של propranolol במינון 160 מ"ג ביום במחקר השוואתי מבוקר וכפול סמיות.

מוצרים "טבעיים"

מוצרים "טבעיים" משמשים כיום למטרות שונות. במיגרנה נבחנו:

• צמח הבן חרצית (Feverfew), שלגביו קיימים מחקרים סותרים.
• riboflavin (ויטמין B2) במינון פרמקולוגי גבוה של 400 מ"ג ביום נמצא יעיל במספר מחקרים מבוקרים כנגד אינבו (צריכה תזונתית מומלצת של ויטמין B2 היא כ-1.3 מ"ג ביום בלבד).
• לאחרונה, פורסם מחקר מבוקר כנגד אינבו המראה יעילות של שורש חמאתן (Butterbur) במנה של 75 מ"ג פעמיים ביום.

רעלן הבוטולינום (Botulinum toxin)

פורסמו מספר מחקרים מבוקרים המשווים יעילות של הזרקות של רעלן בוטולינום כנגד אינבו וכנגד תרופות מניעה מקובלות (topiramate, amitriptyline) בסוגים שונים של מיגרנה. באופן כללי, נראה שהטיפול במיגרנה התקפית אינו יעיל במיוחד. לעומת זאת, מסתמנת יעילות מסויימת בטיפול במיגרנה כרונית (זוהי ההתוויה המאושרת ע"י FDA). מחקרים נוספים עדיין אינם חד משמעיים. הטיפול יקר, אולם כמעט תמיד משולל תופעות לוואי כלליות ויש על כן לבחור בקפידה את המטופלים.

ביבליוגרפיה

1. The international classification of headache disorders, 3^rd edition (beta version). Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 2013;33(9):629-808
2. Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. NEJM 2002; 346: 257-270
3. Lipton RB, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF. Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:638-645
4. Steiner TJ, Stewart WF, Kolodner K, Liberman J, Lipton RB. Epidemiology of migraine in England. Cephalalgia 1999;19:305-306. abstract
5. Lipton RB, Stewart WF, von Korff M. Burden of migraine: societal costs and therapeutic opportunities. Neurology 1997;48:Suppl 3:S4-S9
6. Lipton RB et al. A self-administered screener for migraine in primary care. The ID Migraine™ validation study. Neurology 2003;61:375–382
7. Ferrari MD et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists)in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22:633-658

קישורים חיצוניים

מיגרנה: שכיחות, מאפיינים ומה זה נריביו? - ד"ר רחל הרינג חנית, נוירולוגית מומחית לכאבי ראש

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אריה קוריצקי, מנהל היחידה לכאבי ראש, ס.מנהל מחלקה נוירולוגית - מרכז רפואי רבין (קמפוס בילינסון)