האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6776 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6776 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "גנטיקה בסוכרת מסוג 2 - Genetics of type 2 Diabetes"

מתוך ויקירפואה
שורה 10: שורה 10:
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
−
|יוצר הערך=ד"ר יאיר ירושלמי, [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]]
+
|יוצר הערך=ד"ר אילנה בלך, ד"ר סמיר קאסם, פרופ' בנימין גלזר
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
  
−
טיפול מונע בסוכרת מסוג 2 חוסך תחלואה משמעותית ומאריך חיים. קשה לנבא מי יחלה, אך ניתן להצביע על גורמים תורמים: סיפור משפחתי, השמנה, תסמונת מטבולית, השתייכות לקבוצה אתנית ואי-סבילות לגלוקוזה. הטיפול היעיל ביותר למניעה הוא על ידי שינוי בהרגלי חיים. באנשים בעלי סיפור משפחתי, או עם IFG או IGT, ניתן לטפל בתרופות היפוגליקמיות או אורליסטט. אין עדיין נתונים מספיקים לגבי השפעת הגליטזונים, נוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין, אסטרוגנים, סטטינים ופיברטים על מניעת סוכרת.
+
מבחינה גנטית ניתן לחלק את חולי הסוכרת לשתי קבוצות עיקריות: סוכרת פוליגנית וסוכרת מונוגנית. מרבית מקרי המחלה משתייכים לקבוצה הפוליגנית, תוצרי אינטראקציה בין מספר גדול של שינויים גנטיים.
  
−
גורמי הרקע להתהוות ולהתפתחות סוכרת שאובים מנתונים אפידמיולוגיים, גנטיים וסביבתיים. בשנים האחרונות קיימת מגמה של עלייה במספר המקרים החדשים כמו גם עלייה במספר סך החולים במחלה. לדוגמה, הסיכון לפתח סוכרת כלשהי במהלך החיים בארה"ב לילידי שנת 2000 הוא 33% בגברים ו-39% בנשים.
+
מחלת הסוכרת נחשבת למגיפה של המאה ה-21. על פי נתוני הפדרציה הבינלאומית לסוכרת כ-230 מיליון בני אדם סובלים מהמחלה, ובשנת 2025 מספר חולי הסוכרת בעולם צפוי לעלות לכ-350 מיליון. במזרח התיכון, בדרום-מזרח אסיה ובאפריקה מספר חולי הסוכרת עלול להכפיל את עצמו עד שנת 2025 (מידע נוסף באתר הפדרציה העולמית לסוכרת: www.idf.org). סוכרת הנה מחלה רבת-גורמים, שבהתפתחותה מעורבים גורמים גנטיים וגורמים סביבתיים. מההיבט הגנטי הסוכרת מהווה דוגמה למחלה פוליגנית (1). דגם תורשה זה הנו תוצר של אינטראקציה בין מספר גדול של שינויים גנטיים. כל שינוי גנטי מהווה מרכיב סיכון, או הגנה, בפני המחלה באופן חלקי בלבד. הצטברות של מספר מסוים של מרכיבי סיכון כאלה, שהנם בעלי השפעה מתונה כאשר הם מבודדים כל אחד לעצמו, גורמת להופעת המחלה בתנאים סביבתיים מתאימים. חשיבותה של הסוכרת נובעת מהסיבוכים המרובים אשר מחלה זו עלולה לגרום. הפרת המאזן המטבולי גורמת לפגיעה באיברים חיוניים ויכולה להוריד באופן משמעותי את תוחלת החיים. מחלת הסוכרת היא כיום הסיבה מספר אחת לנפרופתיה, נוירופתיה ורטינופתיה. כמו כן, חולי סוכרת מהווים קבוצת סיכון למחלות קרדיו-וסקולריות, מחלות צרברו-וסקולריות ומחלות כלי דם היקפיים. על כן, יש חשיבות למחקרים העוסקים בגילוי הרקע הגנטי של הסוכרת, לאפיון המחלה, לזיהוי אוכלוסיות בסיכון לפתח סוכרת, למניעת המחלה וסיבוכיה, ולצרכים טיפוליים בחולים שכבר פיתחו את המחלה. לדוגמה, וריאנטים גנטיים מסוימים של סוכרת יכולים לנבא תגובה טובה יותר לתכשירים מסוימים. המידע הגנטי יכול בהמשך לעזור לקלינאי להתאים טיפול לחולה תוך שיפור איזון הסוכרת, הפחתת תופעות לוואי ומניעת הסיבוכים של המחלה. מידע גנטי רחב יכול להוות נדבך חשוב ולסייע לחוקרים בפיתוח תכשירים וגישות חדשניים לטיפול במחלה זו בעתיד. מבחינה גנטית ניתן לחלק את חולי הסוכרת לשתי קבוצות עיקריות: סוכרת פוליגנית וסוכרת מונוגנית (תרשים מס׳ 1). מרבית מקרי הסוכרת משתייכים לקבוצה הפוליגנית, הכוללת בתוכה סוכרת מסוג 1 (סוכרת תלוית אינסולין) וסוכרת מסוג 2 (סוכרת בלתי תלוית אינסולין).
  
−
הסוכרת משפיעה על אורך החיים: כאשר המחלה מאובחנת לפני גיל 40 יקוצרו חיי הגברים בממוצע ב-12 שנים וחיי הנשים ב-19 שנה (1). יש להניח, שנתונים אלה יתעצמו בעתיד בגלל המגמה והנטייה להשמנה בקרב ילדים. בפרק הנוכחי נתמקד בפתוגנזה ובניסיונות למניעת סוכרת סוג 2.
+
==[[סוכרת מסוג 2]]==
  
−
==קבוצות הסיכון לסוכרת==
+
העלייה התלולה בשכיחות מחלת הסוכרת בעשורים האחרונים מדאיגה ברמה עולמית. ראשית, המחלה מתפשטת לא רק בעולם המפותח, אלא גם במדינות המתפתחות. שנית, בשנים האחרונות גיל הופעת המחלה הולך ויורד, כך שיותר צעירים וילדים מאובחנים כסובלים מסוכרת סוג 2. סוכרת סוג 2 היא גם כן מחלה פוליגנית ורבת-גורמים, המבטאת מספר תהליכים פתולוגיים הגורמים להפרה של האיזון המטבולי. עלייה בתנגודת של הרקמות הפריפריות לאינסולין ופגיעה ביכולת של תאי ביתא להפריש אינסולין בכמות הולמת מספקת בזמן הנכון גורמות להיפרגליקמיה, האופיינית למחלת הסוכרת.
  
−
מספר גורמים תורמים להתפתחות המחלה, למרות שקשה לנבא מי יחלה בסוכרת מסוג 2. בין האנשים הנמצאים בקבוצת סיכון לסוכרת:
+
מגפת הסוכרת הנצפית בשנים האחרונות הנה עדות ברורה לחשיבות התנאים הסביבתיים בהופעת המחלה. השמנת יתר וחוסר פעילות גופנית מהווים גורמי סיכון מוכחים להתפתחות המחלה. אף על פי שהעלייה בתחלואה בסוג זה של סוכרת מיוחסת לסגנון החיים המודרני ולשינויים בהרגלי התזונה, קיימות הוכחות ברורות המעידות על נטייה גנטית למחלה מורכבת זו. יש להדגיש, כי הנטייה הגנטית משחקת תפקיד מרכזי הרבה יותר בסוג זה של סוכרת לעומת סוכרת מסוג 1, וזאת בניגוד לתפיסה הרווחת אצל לא מעט אנשים.
−
# קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי סוכרת{{ש}}קיימת שכיחות גבוהה לסוכרת בין פרטים של אותה משפחה ונטייה למחלה בגיל דומה לבן משפחה מדרגה ראשונה שסובל מסוכרת מסוג 2 (2). המחלה מופיעה לרוב בגיל מבוגר יותר בחולים ללא סיפור משפחתי, לעומת חולי הסוכרת עם סיפור משפחתי (2).
 
−
# השמנה{{ש}}לא כל השמנה היא גורם סיכון להופעת סוכרת מסוג 2. בהשמנה מרכזית בלבד, או כחלק מהתסמונת המטבולית, קיימת עלייה בתנגודת לאינסולין ונטייה לפתח סוכרת. השמנה מרכזית נמדדת לפי היחס בין היקף הבטן להיקף האגן (W/H) - בגברים מעל 0.95 ובנשים מעל 0.85. השמנה זו נחשבת כהשמנה "גברית", בניגוד להשמנה נשית, המתאפיינת בריכוזי שומן באזורי האגן והירכיים (3,4). חולי סוכרת בעלי סיפור משפחתי לסוכרת סוג 2 שמנים יותר, בעלי רמת אינסולין גבוהה יותר ושכיחות נמוכה יותר של נוגדנים כנגד תאי ביתא, בהשוואה לחולים בעלי רקע משפחתי מעורב של סוכרת סוג 1 ו-2 (5).
 
−
# [[התסמונת המטבולית]]{{ש}}משולבים בה מספר גורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים. חולים בעלי תסמונת זאת נמצאים בסיכון גבוה לסוכרת (6,7). סיכון זה גבוה גם בחולים בעלי התסמונת המטבולית ללא סוכרת גלויה (5).
 
−
# השתייכות לקבוצה אתנית{{ש}}שכיחות גבוהה יותר של סוכרת קיימת בקרב קבוצות אתניות מסוימות. בסקר שנערך בארה״ב בשנת 2001 נמצא, ששכיחות הסוכרת בקרב הלבנים הייתה 7.2%, 9% בקרב ההיספאנים, 11.2% בקרב השחורים ו-35% בקרב אינדיאנים משבט הפימה (8). שכיחות גבוהה של סוכרת נמצאה גם בקרב פולינזים ואבוריג'ינים באוסטרליה (9).
 
−
# [[אי סבילות לגלוקוזה]] (IGT){{ש}}גורם הסיכון הגדול ביותר לסוכרת מסוג 2 (6,7,10). כשליש מאלה שסובלים מאי-סבילות לגלוקוזה יסבלו מסוכרת גלויה.
 
  
−
==מדדים קליניים ומעבדתיים==
 
  
−
מדידת תנגודת לאינסולין נחשבת לאמצעי אמין ונמצאת ביחס ישר לנטייה לפתח סוכרת סוג 2. בדיקה זו אינה בשימוש רחב בשל קשיים בזמינותה ובעלותה. לכן, תנגודת זאת נמדדת בשיטות עקיפות:
+
{| border="1" align="center"
−
# מדידות רמת הגלוקוזה{{ש}}הגדרות חדשות של "אי-סבילות לסוכר" (IGT) ו״אי-סבילות סוכר בצום" (IFG) מאפשרות התייחסות מוקדמת והערכה קלינית של החולים הנוטים לסבול מסוכרת על סיבוכיה. IGT מתייחס לערכי גלוקוזה שאינם חוזרים לאחר העמסת סוכר לנורמה ו- IFG מתייחס לערכי גלוקוזה מעל 100 מ׳׳ג/ד׳׳ל בצום. שתי הפרעות אלו נמצאות ביחס ישר לסיכון לסוכרת סוג 2 על סיבוכיה .(6,11-14) . המעבר מ-IGT לסוכרת סוג 2 יכול להגיע ל-15% ויותר תוך שנתיים, ואנשים עם IGT נוטים לסיבוכים מאקרו-וסקולאריים בדומה לסוכרתיים (אך פחות סיבוכים מיקרו-וסקולאריים כמו [[רטינופתיה]] ו[[נפרופתיה]]).{{ש}}גם רמת הגלוקוזה בצום- IFG היא חזאית לסיכוי לפתח סוכרת סוג 2 (14).{{ש}}במעקב בן 12 שנה שבוצע בצה"ל אחרי 13,163 חיילים בריאים, התגלו 208 מקרי סוכרת חדשים מסוג 2 (15). רמת הגלוקוזה בצום הייתה החזאית הטובה ביותר לסיכון לסוכרת, בהשוואה לפרמטרים מטבוליים אחרים, והשכיחות הגבוהה נמצאה באנשים בעלי רמת גלוקוזה בצום מעל 100 מ"ג/ד"ל. הסיכון (hazard ratio) בקבוצה זו היה 8.23, לעומת אלה בעלי רמת גלוקוזה בצום מתחת ל-87 מ"ג/ד"ל. היחס הזה היה גבוה מ-30 כאשר נלקחו בחשבון גם ערכי הטריגליצרידים ™-BMI.
+
|+ <big>'''טבלה מס׳ 3 - גנים שנמצאו בקשר עם סוכרת מסוג 2 בעבודות שונות בלתי תלויות'''</big>
−
# [[העמסת סוכר]]{{ש}}עדיין נחשבת לבדיקת הבחירה במצבים שבהם אין ודאות לגבי אבחנת סוכרת.
+
|-
 +
! Gene !! Common name !! Polymorphisms
 +
|-
 +
|| ABCC8
 +
|| SUR1
 +
|| C/T(exon 22), Ser1370Ala and other polymorphisms
 +
|-
 +
|| ADRB3
 +
|| (33-adrenergic receptor
 +
|| Trp64Arg
 +
|-
 +
|| CAPN10
 +
|| Calpain 10
 +
|| SNP41, SNP43, haplotype effects and other polymorphisms
 +
|-
 +
|| HNF4A
 +
|| Hepatocyte nuclear factor 4a
 +
|| Thr130lle; Val255Met; promoter SNPs, haplotype
 +
|-
 +
|| KCNJ11
 +
|| KIR6.2
 +
|| Glu23Lys
 +
|-
 +
|| PPARG
 +
|| Peroxisome proliferative activated receptor,
 +
|| Pr012Ala
 +
|-
 +
|| TCF7L2
 +
|| Transcription factor 7-like 2
 +
|| rs 12255372 rs7903146
 +
|-
 +
|| TNFa
 +
|| Tumour necrosis factor a
 +
|| -238A/G
 +
|}
  
−
;תסמינים לתהליך דלקתי
 
−
במעקב של ארבע שנים במחקר Nurses' Health Study{{כ}} (NHS) נמצאה עלייה בשני פרמטרים דלקתיים: -interleukin 6 -CRP, בהשוואה לבקרה בקרב 188 נשים שפיתחו סוכרת סוג 2 (16). עלייה ברמת ה-CRP היא חזאית עצמאית לסוכרת סוג 2 (17).
 
  
−
חזאית עצמאית נוספת לסוכרת סוג 2 היא היצרות עורקיות ברשתית העיניים. עלייה של 71% בהיארעות של סוכרת סוג 2 נמצאה בקרב 7,993 נבדקים ללא סוכרת עם היצרות זאת לאחר תיקון להשמנה, ל[[יתר לחץ דם]], ל[[פעילות גופנית]] ולרמת הגלוקוזה בצום (18).
+
==תרומה גנטית לסיכון למחלה==
  
−
;אי-ספיקת לב
+
ישנן מספר תצפיות המצביעות על תרומה גנטית משמעותית לסיכון בהתפתחות המחלה: מבחני תאומים (טבלה מס׳ 1). מידת ההתאמה בהופעת המחלה בתאומים מונו-זיגוטיים יכולה להגיע עד ל-90%, ואילו בתאומים די-זיגוטיים מידת ההתאמה נעה בין 10% עד 43%(13-11).
−
במחקר הישראלי Bezafibrate Infarction Prevention נמצא, שחולי אי-ספיקת לב בדרגה III לפי NYHA, היו בסיכון של 1.7 לסוכרת במהלך 12-6 שנות מעקב (19).
 
−
הפרעה במחזור.
 
  
−
עלייה פי 2.1 בסיכון לסוכרת סוג 2 בנשים בעלות מחזורים מעל 40 ימים.
+
;הקשר המשפחתי במחלה (טבלה מס׳ 1):
 +
* לכ-39% מחולי הסוכרת סוג 2 ישנו לפחות הורה אחד הסובל מהמחלה (14).
 +
* קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים סובלים מעמידות לאינסולין ומפגיעה בכושר תאי ביתא להפריש אינסולין בטרם פיתחו את המחלה (15, 16).
 +
* הסיכון של קרובי משפחה מדרגה ראשונה לחולה סוכרת לפתח את המחלה במהלך החיים הנו פי 5 עד פי 10 מזה של קבוצת בקרה המותאמת בגיל, במין ובמשקל (17).
 +
* במקרה של הורה אחד חולה, הסיכון לצאצא לפתח את המחלה הוא כ-15% (18).
 +
* במקרה של שני הורים חולים, הסיכון של הצאצא לפתח סוכרת מגיע עד לכ-70% (20). שכיחות מוגברת של המחלה בקבוצות אתניות שונות החיות באותו אזור. המחלה שכיחה פי 2 עד פי 6 באמריקנים שחורים, אינדיאנים משבט הפימה (Pima Indians), ואמריקנים ממוצא ספרדי לעומת האוכלוסייה הלבנה החיה בארה"ב (21).
  
−
השפעת אופי הדיאטה על הנטייה לסוכרת.
+
==מספר גדול של שינויים גנטיים==
  
−
במחקר רב-מרכזי שכלל 42,000 גברים בריאים, נמצא שכל כמה שהכלכלה הכילה שיעור גבוה יותר של חלב (בעיקר רזה), כך ירד הסיכון לסוכרת סוג 2 (20). ממצא זה נשאר משמעותי גם לאחר תיקון ?-BMI, פעילות גופנית וגורמי דיאטה אחרים. ירידה בסיכון נמצאה גם בקרב אלה שצרכו ירקות, דגים ואגוזים ושתו קפה ואלכוהול בצורה מתונה.
+
דגם התורשה בסוג זה של סוכרת מורכב, הואיל והסיכון של כל פרט לפתח את המחלה מהווה תוצר של מספר גדול של שינויים גנטיים המשולבים עם גורמים סביבתיים. בסוכרת סוג 2 אין גורם סיכון גנטי אחד בולט, וזוהו מספר גדול של אתרי סיכון גנטיים בעלי השפעה קלה יחסית, וזאת לעומת סוכרת מסוג 1, שבה לאתר מסוים יש תרומה גדולה יחסית לסיכון הגנטי להתפתחות המחלה (אתר ^HLA). לפי ההשערה המקובלת כיום (22), שילוב של וריאנטים גנטיים נפוצים באוכלוסייה יכול להוות גורם סיכון להתפתחות מחלה נפוצה .(common disease common variant).
  
−
;סוכרת הריונית
+
אתרי הסיכון לסוכרת סוג 2 זוהו בשתי דרכים עיקריות. הראשונה בעבודות שחיפשו באופן אקראי בכל הגנום whole) (genome search, והשנייה באמצעות אסוציאציה בין סמנים בגנים ספציפיים הקשורים למחלת הסוכרת.
−
קשורה בסיכון מוגבר לסוכרת. כמחצית מהנשים בעלות סוכרת הריונית תפתחנה סוכרת תוך חמש שנים (21).
 
  
−
==מניעת סוכרת==
+
==מאפייני המחלה המקשים על המחקר הגנטי==
  
−
חמשת הפעולות שבאמצעותן נעשה מאמץ למנוע סוכרת הן:
+
הבנתנו למרכיבים הגנטיים של מחלת הסוכרת רחוקה מלהיות מושלמת ואף מאכזבת. ישנן מספר סיבות העומדות מאחורי הקושי הניכר באפיון הרקע הגנטי של מחלה זו. להלן חלק מהמאפיינים של המחלה המהווים נקודות תורפה במחקרים גנטיים:
−
# [[פעילות גופנית]]
 
−
# הפחתת משקל
 
−
# [[דיאטה]] עשירה בסיבים ומגנזיום
 
−
# הפסקת [[עישון]]
 
−
# טיפול תרופתי
 
  
−
;פעילות גופנית
+
====פנוטיפ משתנה====
−
במעקב בן 14 שנה אחרי 5,990 גברים התפתחה סוכרת מסוג 2 בקרב 3.3% (202 אנשים) (7). הסיכון לסוכרת ירד ב-6% על כל ניצול של 500 קלוריות על ידי פעילות גופנית (סיכון יחסי של 0.94). יחס הפוך זה, בין פעילות גופנית לבין הסיכון לסוכרת סוג 2, נשאר משמעותי גם לאחר תיקון ל[[השמנה]], [[יתר לחץ דם]] וסיפור משפחתי של סוכרת. במחקר מפינלנד נמצא, שפעילות גופנית אינטנסיבית במשך 40 דקות לפחות פעם בשבוע הייתה קשורה בהורדת הסיכון לסוכרת סוג 2 (מנת הסתברות של 0.44) (22). הסיכון לסוכרת היה נמוך ב-64% בגברים בסיכון גבוה לסוכרת (משקל עודף, יתר לחץ דם וסיפור משפחתי) שעסקו בפעילות גופנית אינטנסיבית, לעומת גברים באותה רמת סיכון ללא פעילות גופנית. במעקב של חמש שנים במחקר נוסף מפינלנד נמצא, שמחצית מהאנשים שסבלו מ-IGT וטופלו על ידי דיאטה ופעילות גופנית חזרו להעמסת סוכר תקינה, לעומת אלה שלא עברו כל טיפול (23).
 
  
−
;הורדת משקל
+
המחלה יכולה להופיע במגוון גילאים ובדרגות חומרה שונות. ישנו קושי ניכר בהגדרת קבוצת החולים וקבוצת הבריאים.
−
במעקב ממוצע של 5.8 שנים אחרי 136 אנשים שמנים מאוד עם IGT שעברו ניתוח לקיצור קיבה נמצא, שהסיכון לסוכרת סוג 2 היה קטן פי 30, בהשוואה לאלה שלא עברו את הניתוח (24). במחקר אחר נמצא, שאיבוד משקל של 4.5 ק״ג באנשים בעלי משקל עודף הוריד את הסיכון לסוכרת סוג 2 בסביבות 30% (25). הורדת הסיכון לסוכרת סוג 2 - על ידי הדרכה להורדת משקל, הורדת צריכת השומן והשומן הרווי, צריכה מוגברת של סיבים ופעילות גופנית, בקרב גברים ונשים בעלי BMI ממוצע של 31 -IGT - הביאה לאחר שנתיים לירידה ממוצעת של ±3.5 5.5 ק״ג בקבוצת ההתערבות, לעומת 0.8 ± 4.4 ק״ג בבקרה (26). התוצאות הראו ירידה של 58% בסיכון לסוכרת בקבוצת ההתערבות לעומת הבקרה.
+
 
 +
<blockquote>
 +
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 +
 
 +
{| border="1" align="center"
 +
|+ <big>'''טבלה מס' 4 - גורמים מונוגניים של פגיעה בפעילות תאי ביתא'''</big>
 +
|-
 +
! MODY !! OMIM* !! Chromosomal location !! Gene !! Prevalence of mutations in UK*
 +
|-
 +
|| MODY1
 +
|| 125850
 +
|| 20q
 +
|| HNF4A
 +
|| 2%
 +
|-
 +
|| MODY2
 +
|| 125851
 +
|| 7p
 +
|| GCK
 +
|| 20%
 +
|-
 +
|| MODY3
 +
|| 600496
 +
|| 12q
 +
|| HNF1A
 +
|| 63%
 +
|-
 +
|| MODY4
 +
|| 606392
 +
|| 13q
 +
|| IPF1
 +
|| 0%
 +
|-
 +
|| MODY5
 +
|| 604284
 +
|| 17q
 +
|| HNF1B
 +
|| 1%
 +
|-
 +
|| MODY6
 +
|| 606394
 +
|| 2q
 +
|| NEUROD1
 +
|| 0%
 +
|}
 +
 
 +
 
 +
{| border="1" align="center"
 +
|+ <big>'''טבלה מס' 5 - תסמונת של התנגדות האינסולין'''</big>
 +
|-
 +
! Disease !! OMIM !! Inheritance !! Gene
 +
|-
 +
! Insulin receptor syndromes
 +
|-
 +
|| Leprechaunism (Donahue syndrome)
 +
|| 246200
 +
|| AR
 +
|| INSR
 +
|-
 +
|| Rabson-Mendenhall Syndrome
 +
|| 262190
 +
|| AR
 +
|| INSR
 +
|-
 +
|| 'Type A' insulin resistance
 +
|| 147670
 +
|| AR/AD
 +
|| INSR
 +
|-
 +
! Lipodystrophy syndromes
 +
|-
 +
|| Lipodystrophy, congenital generalized, Berardinelli-Seip (BSCL)
 +
|| 269700
 +
|| AR
 +
|| BSCL2, AGPAT2
 +
|-
 +
|| Lipodystrophy, familial partial, Dunningan-type (FPLD2)
 +
|| 151660
 +
|| AD
 +
|| LMNA
 +
|-
 +
|| Lipodystrophy, mandibuloacral dysplasia type
 +
|| 248370
 +
|| AR
 +
|| LMNA
 +
|-
 +
|| Lipoatrophy with diabetes, hepatic steatosis, hypertrophic cardiomyopathy and leukomelanodermic papules (LDHCP)
 +
|| 608056
 +
|| AD
 +
|| LMNA
 +
|-
 +
|| Lipodystrophy, familial partial, type 3 (FPLD3)—also severe insulin resistance, acanthosis nigricans, early-onset hypertension and diabetes mellitus
 +
|| 604367
 +
|| AD
 +
|| PPARG
 +
|-
 +
! Other syndromes
 +
|-
 +
|| Severe insulin resistance, acanthosis nigricans and dyslipidemia with or without diabetes
 +
|| digenic
 +
|| PPARG and PPP1R3A
 +
|-
 +
|| Pseudoacromegaly with severe insulin resistance
 +
|| 602511
 +
|| unk
 +
|| unk
 +
|-
 +
|| Alstrom syndrome
 +
|| 203800
 +
|| AR
 +
|| ALMS1
 +
|-
 +
|| Werner syndrome
 +
|| 277700
 +
|| AR
 +
|| RECQL2
 +
|-
 +
|| Polycystic ovary syndrome (PCOS)
 +
|| 184700
 +
|| AD/oligogenic
 +
|| CYP11A
 +
|}
 +
 
 +
</div>
 +
</blockquote>
  
−
;דיאטה עשירה בסיבים ומגנזיום
 
−
במעקב פרוספקטיבי שפורסם לאחרונה שנמשך 11 שנים אחרי למעלה מ - 20 אלף אנשים בגיל 35-65 נמצא שצריכה של סיבי דגניים (ולא סיבים של פירות או ירקות) ומזונות עשירים במגנזיום (כמו תרד ושקדים) הורידה באופן משמעותי את הסיכון לפתח סוכרת ל - 0.72 (27).
 
  
−
;[[עישון]]
+
לצורך מחקר. לדוגמה, חלק מהפרטים בעלי אי-סבילות לסוכר לא יפתחו סוכרת בהמשך, ולעומת זאת, חלק מה"בריאים", כביכול, יפתחו את המחלה במהלך הזמן.
−
הקשר הישיר בין עישון להופעת סוכרת נצפה במספר מחקרים ותלוי בכמות ובקצב העישון. העישון פוגע ברגישות לאינסולין ומעודד השמנה מרכזית, ורמת הגלוקוזה במעשנים העוברים העמסת סוכר גבוהה, בהשוואה ללא מעשנים. במספר מחקרים נמצא, שעישון הוא גורם סיכון עצמאי לסוכרת מסוג 2, הן בגברים והן בנשים (28-32). במחקר פרוספקטיבי בריטי נערך מעקב אחרי 7,735 אנשים בני 59-40, שחדלו לעשן (33). נמצא, שהשפעת הפסקת העישון על הסיכון לסוכרת מתבטאת רק לאחר חמש שנים ושהסיכון יורד לדרגה של אלה שלא עישנו רק לאחר 20 שנה מהפסקת העישון.
 
  
−
====מניעת סוכרת בעזרת טיפול תרופתי====
+
====מעורבות גנים רבים====
−
טיפול תרופתי מיועד לאותם אנשים שנמצאים בסיכון לסוכרת ואשר אינם מצליחים להתמיד ב"הרגלי החיים" הבריאים - פעילות גופנית, ירידה במשקל והפסקת עישון. התרופות שנבחנו במחקרים פרוספקטיביים כוללות תכשירים היפוגליקמיים, מונעי ספיגה מהמעי, מורידי משקל ואחרים.
 
  
−
;Metformin
+
הטרוגניות של אתרים גנטיים בחולים בעלי פנוטיפ דומה, ולחלופין, פנוטיפים שונים בחולים בעלי רקע גנטי דומה. תצפיות מרמזות על מעורבות גורמים גנטיים וסביבתיים המתנקזים לאינטראקציות בין מסלולים מטבוליים שונים ומגוונים (23, 24)
−
במחקר Diabetic Prevention Program נבדקה השפעת הטיפול במטפורמין, לעומת שינוי בהרגלי החיים באנשים עם 34) IGT). הטיפול במטפורמין הוריד את שיעור ההיארעות של סוכרת סוג 2 ב-31% לאחר מעקב של 2.8 שנים. הטיפול בתכשיר זה היה יעיל פחות באנשים רזים ובמבוגרים, ויעיל פחות משינוי בהרגלי החיים.
 
  
−
;Thiazolidinedione
+
====השפעה מתונה של מספר גדול של גנים====
−
במחקר Troglitazone In Prevention of -TRIPOD){{כ}} (Diabetes נמצא, שטיפול בטרוגליטזון למשך 30 חודשים בנשים היספניות שסבלו בעבר מסוכרת הריונית, הוריד את היארעות הסוכרת ל-5.4%, לעומת הבקרה (35). טיפול בפיוגליטזון למשך שנה באותן נשים שסיימו את מחקר ה-TRIPOD הביא להפסקת הירידה בתפקוד של תאי ביתא, לשיפור ברגישות לאינסולין, לירידה בדרישה להפרשת אינסולין ולהיארעות נמוכה יותר של סוכרת, בהשוואה לבקרה (36). ממצאים דומים הושגו גם במחקר The Diabetes Prevention DPP) Program) על ידי טיפול בטרוגליטזון, שהופסק לאחר כשנתיים בגלל התופעות הטוקסיות של תרופה זאת (37). טיפול ברוסיגליטזון למשך זמן ממוצע של שלוש שנים במחקר הרב-מרכזי, הרב-לאומי, האקראי וכפול-הסמיות DREAM Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and) (Rosiglitazone Medicaion באנשים עם IFG, או IGT או שניהם, הוריד את היארעות הסוכרת ל-11.6% לעומת 26% בבקרה, והחזיר 50.5% מהמטופלים לנורמוגליקמיה, לעומת 30.3% בבקרה (38). ביקורת קשה על התוצאות של מחקר זה פורסמה ב - BMJ באפריל 2007 וזאת בגלל היעדר תוצאות מובהקות לירידה בתחלואה ובתמותה הקרדיו-וסקולארית ובהשפעות השליליות של הגליטזונים על התפתחות אי ספיקת לב, בצקת של המקולה בעין ואיבוד מסת העצם עם הגדלת הסיכון לשברים (39). אישור לביקורת זאת מופיע במטה-אנליזה של 42 מחקרים שפורסמה לאחרונה נמצא שטיפול ברוזיגליטזון בהשוואה לטיפולים אחרים בסוכרת היה קשור ב - Odd Ratio משמעותי של 1.43 לאוטם שריר הלב ולתמותה קרדיו-וסקולארית של 1.64 (40). נצטרך לחכות לאישור ממצאים אלו במחקרים עתידיים. כתגובה לפרסום זה פורסם דו"ח הביניים של המחקר האקראי, מבוקר ופתוח The Rosiglitazone Evaluated -RECORD) for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia (in Diabetes בו דווח שטיפול ברוזיגליטזון עם מטפורמין או סולפונילאוריאה לא העלה את הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולארית או תמותה מסיבה אחרת אבל בסיכון מוגבר לאי ספיקת הלב (41). לא היו עדיין מספיק נתונים לגבי הסיכון לאוטם שריר הלב. אין ספק שהוויכוח לגבי השפעת הגליטזונים עדיין לא הגיע לסיומו.
 
  
−
;Alpha Glucosidase Inhibitor
+
על מנת לאתר גן כגורם למחלה במבחני תאחיזה Linkage) (Studies, השפעת הגן צריכה להיות גדולה יחסית. השפעתם המתונה של הגנים המעורבים במחלה מעמידה קשיים רבים באיתורם ומצריכה מחקרים גדולים יחסית על מנת להגיע לדרגת עוצמה מספקת בכדי לזהותם (25).
−
במחקר האקראי והמבוקר The Study -STOP-NIDDM{{כ}} (to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus נמצא, שבקרב 32% מהאנשים עם IGT, שטופלו על ידי Acarbose במשך 3.3 שנים, התפתחה סוכרת סוג 2, לעומת 42% בבקרה- ירידה משמעותית של 25% בסיכון לסוכרת (42).
 
  
−
;תרופות נוספות
+
====קושי בזיהוי שינויים מתונים====
−
טיפול במעכב הליפזה במעי Xenical) Orlistat) בקרב 3,305 אנשים שמנים עם IGT למשך ארבע שנים הוריד ב-37% את היארעות הסוכרת, לעומת הבקרה (43). במטה-אנליזה נמצא, שעל ידי טיפול באורליסטט היה שיעור ההיארעות של סוכרת באנשים שמנים עם 3% IGT, לעומת 7.6% בבקרה (44). לפי תוצאות אלו, יש צורך בטיפול ב-45 אנשים שמנים עם IGT כדי למנוע מקרה אחד של סוכרת.
 
  
−
;תרופות נגד [[יתר לחץ דם]] ו[[דיסליפידמיה]]
+
על מנת להוכיח שווריאנט גנטי אכן מהווה גורם סיכון למחלה, יש צורך להדגים כי וריאנט זה גורם לשינויים בתהליכים פיזיולוגיים. דוגמאות לתהליכים כאלה כוללות שינוי בביטוי גנים, שינוי בפעילות תוצרי גנים - כולל מולקולות RNA וחלבונים. מכיוון שצפוי כי גורם שכיח לסוכרת יגרום לשינוי קטן בפעילות חלבון או ברמת ביטויו, יהיה קשה להדגים שינוי זה בתנאים של מעבדה, הן בתרביות רקמה והן בניסויים בבעלי חיים. ניתן לצפות, כי שינויים קלים יכולים להיות בעלי השפעה משמעותית כאשר הם מתרחשים בפרקי זמן ארוכים. בתנאי מעבדה וניסוי אנו בוחנים שינויים אלה לאורך זמנים קצרים יחסית, והיעדר השפעה של שינוי קטן בתנאים אלה לא שולל השפעה בבני אדם לאורך שנים. אוכלוסיות. ישנם הבדלים גנטיים משמעותיים בין אוכלוסיות שונות. גורם סיכון חשוב באוכלוסייה מסוימת יכול להיות חשוב פחות, אם בכלל, באוכלוסייה אחרת. לכן, ממצא חיובי באוכלוסייה מסוימת לא בהכרח תקף לגבי אוכלוסייה אחרת. אף על פי כן, ישנם אתרי סיכון שנמצאו באסוציאציה למחלה במספר גדול של אוכלוסיות בעלות רקע אתני שונה. דוגמאות לאתרים אלה מופיעות בטבלה מס׳ 3. ראוי לציין, כי שינויים לפחות בארבעה אתרים, ,ABCC8, KCNJ11{{כ}} (HNF4a and TCF7C2) גורמים לירידה בהפרשת אינסולין. שינויים באתרים אחרים פוגעים בפעולת האינסולין על רקמות המטרה ותנגודת לאינסולין.
−
במספר מחקרים גדולים, שנועדו לבדוק מניעה של מחלות קרדיו-וסקולאריות, נערכו אנליזות משניות בתת-קבוצות לגבי השפעת התרופות השונות על ההיארעות של סוכרת. במחקר The Heart Outcomes Prevention Evaluation -HOPE) (Study Investigators היה שיעור החולים הכליליים שטופלו 1-ACEI - רמיפריל למשך 4.5 שנים ופיתחו סוכרת 3.6%, לעומת 5.4% בבקרה (45). היארעות הסוכרת בחולי יתר לחץ דם עם היפרטרופיה של החדר השמאלי, שטופלו בחוסם קולטני האנגיוטנסין (ARB) - לוסרטן הייתה 1.3%, לעומת 1.75% בחולים שטופלו בחוסם הביתא-אטנולול (46). במטה-אנליזה של 12 מחקרים אקראיים נמצא, שטיפול ב-ACEI היה קשור בירידה של 27% בהיארעות של סוכרת וטיפול על ידי ARB בירידה של 23% (47). במטה-אנליזה נוספת, שכללה למעלה מ-66,000 חולים, נמצא שהסיכון לסוכרת סוג 2 על ידי טיפול ב-ACE, או ב-ARB, היה 0.78, לעומת התרופות ממשפחות אחרות (48). לעומת זאת, טיפול מונע ברמיפריל במחקר DREAM לא הוריד את הסיכון לסוכרת לעומת הטיפול ברוסיגליטזון (38). היארעות של סוכרת על ידי טיפול בפראבסטטין במינון של 40 מ"ג ליום במשך 5.5 שנים ה-West of Scotland Coronary Prevention Study הייתה 1.9%, לעומת 2.8% בבקרה (49). במחקר אקראי ומבוקר שנערך בארץ נמצא, שעל ידי טיפול בבזאפיברט באנשים שמנים בעלי רמת גלוקוזה 125-110 מ"ג/ד"ל היה הסיכון לסוכרת 0.70, לעומת הבקרה (50). אין עדיין מחקרים אקראיים גדולים ופרוספקטיביים להוכחת הטיפול בשומני הדם למניעת הופעת הסוכרת או לדחייתה.
 
  
−
==המלצות==
+
==לסיכום==
−
יש צורך להתמקד בקבוצות בסיכון מוגבר לסוכרת. הגישה המועדפת, ללא כל ויכוח, היא שינוי בהרגלי החיים - [[פעילות גופנית]], ירידה במשקל והפסקת עישון. הקושי בביצוע משימה זאת בחיי יום יום מאפשר טיפול תרופתי, שכרוך לא פעם בתופעות לוואי - כאשר התוצאות פחותות מאשר השינוי בהרגלי החיים.
 
  
−
בין קבוצות הסיכון יש להזכיר:
+
* סוכרת מסוג 2 היא מחלה רבת-גורמים ומהווה כ-90% מכלל מקרי הסוכרת.
−
* סיפור משפחתי למחלות סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם ו[[היפרליפידמיה]].
+
* הקשר הגנטי בסוכרת מסוג 2 מובהק ביותר.
−
* השמנה מרכזית.
+
* הסיכון הממוצע לפתח סוכרת מסוג 2 בקרובים מדרגה ראשונה של חולים הנו פי 5 עד 10, בהשוואה לביקורת מאותו גיל, משקל ומין.
−
* ערכי גלוקוזה בצום מעל 90 מ"ג/ד"ל.
+
* סוכרת מסוג 2 היא מחלה פוליגנית, שבה מעורבים גנים רבים כאשר לכל גן ישנה תרומה קטנה יחסית בסיכון להתפתחות המחלה. לכן ישנו קושי רב להגדיר את מידת הסיכון הגנטי של פרט או של אוכלוסייה לחלות בסוכרת סוג 2.
−
* אנשים עם IFG- IGT.
 
  
−
==סיכום==
 
  
−
במחקרים הרבים שנערכו נמצא, שהטיפול היעיל ביותר למניעת או לדחיית הופעת סוכרת סוג 2 הוא על ידי שינוי בהרגלי החיים - פעילות גופנית, ירידה במשקל והפסקת עישון. ניתן לטפל באנשים בעלי סיפור משפחתי של סוכרת, עם IFG או IGT, בתרופות היפוגליקמיות, או אורליסטט להורדת הסיכון לסוכרת, כאשר אין עדיין נתונים מספיקים לגבי השפעתם של נוגדי המערכת רנין-אנגיוטנסין, האסטרוגנים, הסטטינים והפיברטים. הטיפול המונע חוסך תחלואה משמעותית ומאריך חיים. השאלה אם הטיפול מונע את הופעת הסוכרת או מעכב את הופעתה עדיין אינה פתורה.
+
תרשים מס' 1
 +
חלוקה של תת-סוגי הסוכרת מההיבט הגנטי
 +
 +
תרשים מס' 2
 +
על כרומוזום בבני אדם HLA מיקום גנים השייכים לקבוצת
 +
(HLA-Human Leukocyte Antigen)
 +
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 110: שורה 250:
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
  
−
# Narayan KM, Bolle JP, Thompson TJ, et al. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. JAMA, 2003;290:1884-1890.
+
# Malecki MT. Genetics of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 68 Suppl 1:S10-21.
−
# Li H, Isomaa B, Taskinen MR, et al. Consequences of a family history of type 1 and type 2 diabetes on the phenotype of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2000;23:589-594.
+
# Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. Bmj. 2004;328:750-754.
−
# Chen K-W, Boyko EJ, Bergstrom RW, et al. Earlier appearance of impaired insulin secretion than visceral adiposity in the pathogenesis of type 2 diabetes: 5-year follow-up of initially nondiabetic Japanese-American men. Diabetes Care, 1995;18:747-753-9.
+
# Abiru N, Kawasaki E, Eguch K. Current knowledge of Japanese type 1 diabetic syndrome. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:357-366.
−
# Chan JM, Rimm EB, Colditz, GA, et al. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care, 1994;17:961.
+
# Gillespie KM. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ. 2006;175:165-170.
−
# Nijpels S, Popp-Snijders C, Kostense PJ, et al. Fasting proinsulin and -2h post-load glucose levels predict the conversion to NIDDM in subjects with impaired glucose tolerance: the Hoorn Study. Diabetologia, 1996;39:113-8.
+
# Kaprio J, Tuomilehto J, Koskenvuo M, et al. Concordance for type 1 (insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetologia. 1992;35:1060-1067.
−
# Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA, 2003;289:76-9.
+
# Redondo MJ, Rewers M, Yu L, et al. Genetic determination of islet cell autoimmunity in monozygotic twin, dizygotic twin, and non-twin siblings of patients with type 1 diabetes: prospective twin study. BMJ. 1999; 318:698-702.
−
# Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, et al. Physical activity and reduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1991;325:147-152.
+
# Atkinson MA, Maclaren NK. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1994;331:1428-1436.
−
# Brancati FL, Kao WH, Folsom AR, et al. Incident type 2 diabetes mellitus in African American and white adults: the Atherosclerosis risk in communities study. JAMA, 2000;283:2253.
+
# Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet. 2006;367:847-858.
−
# Prevalence of diabetes among Hispanics- Selected areas,1998-2002 MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2004;53:941-4.
+
# Melanitou E, Fain P, Eisenbarth GS. Genetics of type 1A (immune mediated) diabetes. J Autoimmun. 2003;21:93-98.
−
# Edelstein SL, Knowler WC, Bain RP, et al. Predictors of progression from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes. An analysis of six prospective studies. Diabetes, 1997;46:701-10.
+
# Barratt BJ, Payne F, Lowe CE, et al. Remapping the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53:1884-1889.
−
# Genuth S, Alberti KG, Bennett P, et al. Follow up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2003;26:3160-7.
+
# Matsuda A, Kuzuya T. Diabetic twins in Japan. Diabetes Res Clin Pract. 1994;24 Suppl:S63-67.
−
# Ten year follow-up report on Birmingham Diabetes Survey of 1961. Report by the Birmingham Diabetes Survey Working Party. Br Med J, 1976;2:35-7.
+
# Newman B, Selby JV, King MC, et al. Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia. 1987;30:763-768.
−
# Sartor G, Schersten B, Carlstrom S, et al. Ten year follow-up of subjects with impaired glucose tolerance: prevention of diabetes by tolbutamide and diet regulation. Diabetes, 1980;29:41-9.
+
# Poulsen P, Kyvik KO, Vaag A, et al. Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance-- a population-based twin study. Diabetologia. 1999;42:139-145.
−
# Fuller JH, Shipley MJ, Rose G, et al. Coronary heart disease risk and impaired glucose tolerance: the Whitehall study. Lancet, 1980;1:1373-6.
+
# Klein BE, Klein R, Moss SE, et al. Parental history of diabetes in a population-based study. Diabetes Care. 1996;19:827-830.
−
# Tirosh A, Shai I, Tekes-Manova D, et al. Normal fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes in young men. New Engl J Med, 2005;353;1454-62.
+
# Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1989;321:337-343.
−
# Hu FB, Meigs JB, Li TY, et al. Inflammatory markers and risk developing type 2 diabetes in women. Diabetes, 2004;53:693-700.
+
# Knowles NG, Landchild MA, Fujimoto WY, et al. Insulin and amylin release are both diminished in first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:292-297.
−
# Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2001;286:327-334.
+
# Bennett P. Epidemiology of diabetes mellitus. Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus, Rifkin, H, Porte, D Jr (Eds). 1990; p. 363.
−
# Wong TY, Klein R, Sharrett AR, et al. Retinal arteriolar
+
# Keen H, Jarrett RJ, McCartney P. The ten-year follow-up of the Bedford survey (1962-1972): glucose tolerance and diabetes. Diabetologia. 1982;22:73-78.
−
narrowing and risk of diabetes mellitus in middle-aged persons. JAMA, 2002;287:2528-33.
+
# Leslie RD, Volkmann HP, Poncher M, et al. Metabolic abnormalities in children of non-insulin dependent diabetics. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293:840-842.
−
# Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, et al. Functional class in patients with heart failure is associated with the development of diabetes. Am J Med, 2003;114:271-275.
+
# Groop LC, Tuomi T. Non-insulin-dependent diabetes mellitus-- a collision between thrifty genes and an affluent
−
# Choi HK, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Diary consumption and risk of type 2 diabetes mellitus in men: a prospective study. Arch Inter Med, 2005;165;997-1003.
+
society. Ann Med. 1997;29:37-53.
−
# Damm P. Gestational diabetes mellitus and subsequent development of overt diabetes mellitus. Dan Med Bull, 1998;45:495-509.
+
# Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, et al. Diabetes mellitus in the Pima Indians: incidence, risk factors and pathogenesis. Diabetes Metab Rev. 1990;6:1-27.
−
# Lynch J, Helmrich SP, Lakka TA, et al. Moderately intense physical activities and high levels of cardiorespiratory fitness reduce the risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in middle-aged men. Arch Intern Med, 1996;156:1307-1314.
+
# Doris PA. Hypertension genetics, single nucleotide polymorphisms, and the common disease: common variant hypothesis. Hypertension. 2002;39(2 Pt 2):323-331
−
# Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia, 1991;34:891-898.
+
# Ioannidis JP, Ntzani EE, Trikalinos TA, et al. Replication validity of genetic association studies. Nat Genet. 2001;29:306-309.
−
# Long SD, O'Brien KO, MacDonald KD Jr. Weight loss in severely obese subject prevents the progression of impaired glucose tolerance to type II diabetes. A longitudinal interventional study. Diabetes Care, 1994;17:372-375.
+
# Vieland VJ. The replication requirement. Nat Genet. 2001;29:244-245.
−
# Wing RR, Venditti E, Jakicic JM, et al. Lifestyle intervention in overweight individuals with family history of diabetes. Diabetes Care, 1998;21:350-359.
+
# Risch N, Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. Science. 1996;273:1516-1517.
−
# Tuomilehto J, Lindsrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Eng J Med, 2001;344:1343-1350.
+
# Tattersall RB, Fajans SS. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes.1975;24:44-53.
−
# Schulze MB, Schulz M, Heidemann C, et al. Fiber and Magnesium Intake and Incidence of Type 2 Diabetes: A Prospective Study and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2007;167:956-65.
+
# Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, et al., Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults: classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes. 1997;46:622-631.
−
# Manson JE, Ajani UA, Liu S, et al. A prospective study of cigarette smoking and the incidence of diabetes mellitus among US male physicians. Am J Med, 2000;109:538-542.
+
# Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001; 345:971-980.
−
# Rimm EB, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Cigarette smoking and the risk of diabetes in women. Am J Public Health, 1993;83:211-214.
+
# Huopio H, Otonkoski T, Vauhkonen I, et al. A new subtype of autosomal dominant diabetes attributable to a mutation in the gene for sulfonylurea receptor 1. Lancet. 2003;361:301-307.
−
# Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the risk of diabetes in men. BMJ, 1995;310:555-559.
+
# Gloyn A, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004;350:1838-1849.
−
# Uchimoto S, Tsumura K, Hayasshi T, et al. Impact of cigarette smoking on the incidence of type 2 diabetes mellitus in meddle-aged Japanese men: the Osaka Health Survey. Diabet Med, 1999;16:951-955.
+
# Ballinger SW, Shoffner JM, Hedaya EV, et al. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion. Nat Genet. 1992; 1:5-11.
−
# Foy CG, Bell RA, Farmer DF, et al. Smoking and incidence of diabetes among U.S. adults: findings from the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care, 2005;28:2501-2507.
+
# Maassen JA, van Essen E, van den Ouweland JM, et al. Molecular and clinical aspects of mitochondrial diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109:127-134.
−
# Wannamethee SG, Shaper AG, Perry IJ. Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in middle-aged men. Diabetes Care, 2001;24:1590-1595.
+
# Frayling TM, Evans JC, Bulman MP, et al. beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors. Diabetes. 2001;50 Suppl1:S94-100.
−
# Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002;346:393-403.
 
−
# Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Prevention of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes, 2002;51:2796-2803.
 
−
# Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et al. Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes, 2006;55:517-522.
 
−
# Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes, 2005;54:1150-1156.
 
−
# Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet, 2006;368:1096-1105.
 
−
# Montori VM, Isley WL, Guyatt, GH. Waking up from the DREAM of preventing diabetes with drugs. BMJ 2007;334:882-
 
−
884.
 
−
# Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007;356;2457-71.3 Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes — An Interim Analysis. N Engl J Med 2007;356: June 5, 2007, in Print July 5, 2007
 
−
# Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trail. Lancet, 2002;359:2072-2077.
 
−
# Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care, 2004;27:155-161.
 
−
# Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, et al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med, 2000;160:1321-1326.
 
−
# Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA, 2001;286:1882-1885.
 
−
# Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, et al. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertension, 2002;20:1879-1886.
 
−
# Abuissa H, Jones PG, Marso SP, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or Angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes a meta-analysis of randomized clinical trails. J Am Coll Cardiol, 2005;46:821-826.
 
−
# Gillespie EL, White CM, Kardas M, et al. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005;28:2261-2266.
 
−
# Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation, 2001;103:357-362. 50. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, et al. Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients. Eur Heart J. 2005;26:2032-8.
 
  
 
</div>
 
</div>
שורה 165: שורה 289:
  
  
−
{{ייחוס|ד"ר יאיר ירושלמי, מנהל מרפאת סוכרת ואנדוקרינולוגיה, זמנהוף, שירותי בריאות כללית, ורופא בכיר בפנימית, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון פתח-תקוה; [[משתמש:יאיר יודפת|פרופ' יאיר יודפת]], הקתדרה לרפואת המשפחה ע"ש ד"ר רוזאן, ביה״ס לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בירושלים}}
+
{{ייחוס|ד"ר אילנה בלך, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; ד"ר סמיר קאסם, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; פרופ' בנימין גלזר, מנהל השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים}}
  
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]

גרסה מ־01:31, 1 במרץ 2012

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



גנטיקה בסוכרת מסוג 2
Genetics of type 2 Diabetes
יוצר הערך ד"ר אילנה בלך, ד"ר סמיר קאסם, פרופ' בנימין גלזר
 



מבחינה גנטית ניתן לחלק את חולי הסוכרת לשתי קבוצות עיקריות: סוכרת פוליגנית וסוכרת מונוגנית. מרבית מקרי המחלה משתייכים לקבוצה הפוליגנית, תוצרי אינטראקציה בין מספר גדול של שינויים גנטיים.

מחלת הסוכרת נחשבת למגיפה של המאה ה-21. על פי נתוני הפדרציה הבינלאומית לסוכרת כ-230 מיליון בני אדם סובלים מהמחלה, ובשנת 2025 מספר חולי הסוכרת בעולם צפוי לעלות לכ-350 מיליון. במזרח התיכון, בדרום-מזרח אסיה ובאפריקה מספר חולי הסוכרת עלול להכפיל את עצמו עד שנת 2025 (מידע נוסף באתר הפדרציה העולמית לסוכרת: www.idf.org). סוכרת הנה מחלה רבת-גורמים, שבהתפתחותה מעורבים גורמים גנטיים וגורמים סביבתיים. מההיבט הגנטי הסוכרת מהווה דוגמה למחלה פוליגנית (1). דגם תורשה זה הנו תוצר של אינטראקציה בין מספר גדול של שינויים גנטיים. כל שינוי גנטי מהווה מרכיב סיכון, או הגנה, בפני המחלה באופן חלקי בלבד. הצטברות של מספר מסוים של מרכיבי סיכון כאלה, שהנם בעלי השפעה מתונה כאשר הם מבודדים כל אחד לעצמו, גורמת להופעת המחלה בתנאים סביבתיים מתאימים. חשיבותה של הסוכרת נובעת מהסיבוכים המרובים אשר מחלה זו עלולה לגרום. הפרת המאזן המטבולי גורמת לפגיעה באיברים חיוניים ויכולה להוריד באופן משמעותי את תוחלת החיים. מחלת הסוכרת היא כיום הסיבה מספר אחת לנפרופתיה, נוירופתיה ורטינופתיה. כמו כן, חולי סוכרת מהווים קבוצת סיכון למחלות קרדיו-וסקולריות, מחלות צרברו-וסקולריות ומחלות כלי דם היקפיים. על כן, יש חשיבות למחקרים העוסקים בגילוי הרקע הגנטי של הסוכרת, לאפיון המחלה, לזיהוי אוכלוסיות בסיכון לפתח סוכרת, למניעת המחלה וסיבוכיה, ולצרכים טיפוליים בחולים שכבר פיתחו את המחלה. לדוגמה, וריאנטים גנטיים מסוימים של סוכרת יכולים לנבא תגובה טובה יותר לתכשירים מסוימים. המידע הגנטי יכול בהמשך לעזור לקלינאי להתאים טיפול לחולה תוך שיפור איזון הסוכרת, הפחתת תופעות לוואי ומניעת הסיבוכים של המחלה. מידע גנטי רחב יכול להוות נדבך חשוב ולסייע לחוקרים בפיתוח תכשירים וגישות חדשניים לטיפול במחלה זו בעתיד. מבחינה גנטית ניתן לחלק את חולי הסוכרת לשתי קבוצות עיקריות: סוכרת פוליגנית וסוכרת מונוגנית (תרשים מס׳ 1). מרבית מקרי הסוכרת משתייכים לקבוצה הפוליגנית, הכוללת בתוכה סוכרת מסוג 1 (סוכרת תלוית אינסולין) וסוכרת מסוג 2 (סוכרת בלתי תלוית אינסולין).

סוכרת מסוג 2

העלייה התלולה בשכיחות מחלת הסוכרת בעשורים האחרונים מדאיגה ברמה עולמית. ראשית, המחלה מתפשטת לא רק בעולם המפותח, אלא גם במדינות המתפתחות. שנית, בשנים האחרונות גיל הופעת המחלה הולך ויורד, כך שיותר צעירים וילדים מאובחנים כסובלים מסוכרת סוג 2. סוכרת סוג 2 היא גם כן מחלה פוליגנית ורבת-גורמים, המבטאת מספר תהליכים פתולוגיים הגורמים להפרה של האיזון המטבולי. עלייה בתנגודת של הרקמות הפריפריות לאינסולין ופגיעה ביכולת של תאי ביתא להפריש אינסולין בכמות הולמת מספקת בזמן הנכון גורמות להיפרגליקמיה, האופיינית למחלת הסוכרת.

מגפת הסוכרת הנצפית בשנים האחרונות הנה עדות ברורה לחשיבות התנאים הסביבתיים בהופעת המחלה. השמנת יתר וחוסר פעילות גופנית מהווים גורמי סיכון מוכחים להתפתחות המחלה. אף על פי שהעלייה בתחלואה בסוג זה של סוכרת מיוחסת לסגנון החיים המודרני ולשינויים בהרגלי התזונה, קיימות הוכחות ברורות המעידות על נטייה גנטית למחלה מורכבת זו. יש להדגיש, כי הנטייה הגנטית משחקת תפקיד מרכזי הרבה יותר בסוג זה של סוכרת לעומת סוכרת מסוג 1, וזאת בניגוד לתפיסה הרווחת אצל לא מעט אנשים.


טבלה מס׳ 3 - גנים שנמצאו בקשר עם סוכרת מסוג 2 בעבודות שונות בלתי תלויות
Gene Common name Polymorphisms
ABCC8 SUR1 C/T(exon 22), Ser1370Ala and other polymorphisms
ADRB3 (33-adrenergic receptor Trp64Arg
CAPN10 Calpain 10 SNP41, SNP43, haplotype effects and other polymorphisms
HNF4A Hepatocyte nuclear factor 4a Thr130lle; Val255Met; promoter SNPs, haplotype
KCNJ11 KIR6.2 Glu23Lys
PPARG Peroxisome proliferative activated receptor, Pr012Ala
TCF7L2 Transcription factor 7-like 2 rs 12255372 rs7903146
TNFa Tumour necrosis factor a -238A/G


תרומה גנטית לסיכון למחלה

ישנן מספר תצפיות המצביעות על תרומה גנטית משמעותית לסיכון בהתפתחות המחלה: מבחני תאומים (טבלה מס׳ 1). מידת ההתאמה בהופעת המחלה בתאומים מונו-זיגוטיים יכולה להגיע עד ל-90%, ואילו בתאומים די-זיגוטיים מידת ההתאמה נעה בין 10% עד 43%(13-11).

הקשר המשפחתי במחלה (טבלה מס׳ 1)
  • לכ-39% מחולי הסוכרת סוג 2 ישנו לפחות הורה אחד הסובל מהמחלה (14).
  • קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים סובלים מעמידות לאינסולין ומפגיעה בכושר תאי ביתא להפריש אינסולין בטרם פיתחו את המחלה (15, 16).
  • הסיכון של קרובי משפחה מדרגה ראשונה לחולה סוכרת לפתח את המחלה במהלך החיים הנו פי 5 עד פי 10 מזה של קבוצת בקרה המותאמת בגיל, במין ובמשקל (17).
  • במקרה של הורה אחד חולה, הסיכון לצאצא לפתח את המחלה הוא כ-15% (18).
  • במקרה של שני הורים חולים, הסיכון של הצאצא לפתח סוכרת מגיע עד לכ-70% (20). שכיחות מוגברת של המחלה בקבוצות אתניות שונות החיות באותו אזור. המחלה שכיחה פי 2 עד פי 6 באמריקנים שחורים, אינדיאנים משבט הפימה (Pima Indians), ואמריקנים ממוצא ספרדי לעומת האוכלוסייה הלבנה החיה בארה"ב (21).

מספר גדול של שינויים גנטיים

דגם התורשה בסוג זה של סוכרת מורכב, הואיל והסיכון של כל פרט לפתח את המחלה מהווה תוצר של מספר גדול של שינויים גנטיים המשולבים עם גורמים סביבתיים. בסוכרת סוג 2 אין גורם סיכון גנטי אחד בולט, וזוהו מספר גדול של אתרי סיכון גנטיים בעלי השפעה קלה יחסית, וזאת לעומת סוכרת מסוג 1, שבה לאתר מסוים יש תרומה גדולה יחסית לסיכון הגנטי להתפתחות המחלה (אתר ^HLA). לפי ההשערה המקובלת כיום (22), שילוב של וריאנטים גנטיים נפוצים באוכלוסייה יכול להוות גורם סיכון להתפתחות מחלה נפוצה .(common disease common variant).

אתרי הסיכון לסוכרת סוג 2 זוהו בשתי דרכים עיקריות. הראשונה בעבודות שחיפשו באופן אקראי בכל הגנום whole) (genome search, והשנייה באמצעות אסוציאציה בין סמנים בגנים ספציפיים הקשורים למחלת הסוכרת.

מאפייני המחלה המקשים על המחקר הגנטי

הבנתנו למרכיבים הגנטיים של מחלת הסוכרת רחוקה מלהיות מושלמת ואף מאכזבת. ישנן מספר סיבות העומדות מאחורי הקושי הניכר באפיון הרקע הגנטי של מחלה זו. להלן חלק מהמאפיינים של המחלה המהווים נקודות תורפה במחקרים גנטיים:

פנוטיפ משתנה

המחלה יכולה להופיע במגוון גילאים ובדרגות חומרה שונות. ישנו קושי ניכר בהגדרת קבוצת החולים וקבוצת הבריאים.

טבלה מס' 4 - גורמים מונוגניים של פגיעה בפעילות תאי ביתא
MODY OMIM* Chromosomal location Gene Prevalence of mutations in UK*
MODY1 125850 20q HNF4A 2%
MODY2 125851 7p GCK 20%
MODY3 600496 12q HNF1A 63%
MODY4 606392 13q IPF1 0%
MODY5 604284 17q HNF1B 1%
MODY6 606394 2q NEUROD1 0%


טבלה מס' 5 - תסמונת של התנגדות האינסולין
Disease OMIM Inheritance Gene
Insulin receptor syndromes
Leprechaunism (Donahue syndrome) 246200 AR INSR
Rabson-Mendenhall Syndrome 262190 AR INSR
'Type A' insulin resistance 147670 AR/AD INSR
Lipodystrophy syndromes
Lipodystrophy, congenital generalized, Berardinelli-Seip (BSCL) 269700 AR BSCL2, AGPAT2
Lipodystrophy, familial partial, Dunningan-type (FPLD2) 151660 AD LMNA
Lipodystrophy, mandibuloacral dysplasia type 248370 AR LMNA
Lipoatrophy with diabetes, hepatic steatosis, hypertrophic cardiomyopathy and leukomelanodermic papules (LDHCP) 608056 AD LMNA
Lipodystrophy, familial partial, type 3 (FPLD3)—also severe insulin resistance, acanthosis nigricans, early-onset hypertension and diabetes mellitus 604367 AD PPARG
Other syndromes
Severe insulin resistance, acanthosis nigricans and dyslipidemia with or without diabetes digenic PPARG and PPP1R3A
Pseudoacromegaly with severe insulin resistance 602511 unk unk
Alstrom syndrome 203800 AR ALMS1
Werner syndrome 277700 AR RECQL2
Polycystic ovary syndrome (PCOS) 184700 AD/oligogenic CYP11A


לצורך מחקר. לדוגמה, חלק מהפרטים בעלי אי-סבילות לסוכר לא יפתחו סוכרת בהמשך, ולעומת זאת, חלק מה"בריאים", כביכול, יפתחו את המחלה במהלך הזמן.

מעורבות גנים רבים

הטרוגניות של אתרים גנטיים בחולים בעלי פנוטיפ דומה, ולחלופין, פנוטיפים שונים בחולים בעלי רקע גנטי דומה. תצפיות מרמזות על מעורבות גורמים גנטיים וסביבתיים המתנקזים לאינטראקציות בין מסלולים מטבוליים שונים ומגוונים (23, 24)

השפעה מתונה של מספר גדול של גנים

על מנת לאתר גן כגורם למחלה במבחני תאחיזה Linkage) (Studies, השפעת הגן צריכה להיות גדולה יחסית. השפעתם המתונה של הגנים המעורבים במחלה מעמידה קשיים רבים באיתורם ומצריכה מחקרים גדולים יחסית על מנת להגיע לדרגת עוצמה מספקת בכדי לזהותם (25).

קושי בזיהוי שינויים מתונים

על מנת להוכיח שווריאנט גנטי אכן מהווה גורם סיכון למחלה, יש צורך להדגים כי וריאנט זה גורם לשינויים בתהליכים פיזיולוגיים. דוגמאות לתהליכים כאלה כוללות שינוי בביטוי גנים, שינוי בפעילות תוצרי גנים - כולל מולקולות RNA וחלבונים. מכיוון שצפוי כי גורם שכיח לסוכרת יגרום לשינוי קטן בפעילות חלבון או ברמת ביטויו, יהיה קשה להדגים שינוי זה בתנאים של מעבדה, הן בתרביות רקמה והן בניסויים בבעלי חיים. ניתן לצפות, כי שינויים קלים יכולים להיות בעלי השפעה משמעותית כאשר הם מתרחשים בפרקי זמן ארוכים. בתנאי מעבדה וניסוי אנו בוחנים שינויים אלה לאורך זמנים קצרים יחסית, והיעדר השפעה של שינוי קטן בתנאים אלה לא שולל השפעה בבני אדם לאורך שנים. אוכלוסיות. ישנם הבדלים גנטיים משמעותיים בין אוכלוסיות שונות. גורם סיכון חשוב באוכלוסייה מסוימת יכול להיות חשוב פחות, אם בכלל, באוכלוסייה אחרת. לכן, ממצא חיובי באוכלוסייה מסוימת לא בהכרח תקף לגבי אוכלוסייה אחרת. אף על פי כן, ישנם אתרי סיכון שנמצאו באסוציאציה למחלה במספר גדול של אוכלוסיות בעלות רקע אתני שונה. דוגמאות לאתרים אלה מופיעות בטבלה מס׳ 3. ראוי לציין, כי שינויים לפחות בארבעה אתרים, ,ABCC8, KCNJ11‏ (HNF4a and TCF7C2) גורמים לירידה בהפרשת אינסולין. שינויים באתרים אחרים פוגעים בפעולת האינסולין על רקמות המטרה ותנגודת לאינסולין.

לסיכום

  • סוכרת מסוג 2 היא מחלה רבת-גורמים ומהווה כ-90% מכלל מקרי הסוכרת.
  • הקשר הגנטי בסוכרת מסוג 2 מובהק ביותר.
  • הסיכון הממוצע לפתח סוכרת מסוג 2 בקרובים מדרגה ראשונה של חולים הנו פי 5 עד 10, בהשוואה לביקורת מאותו גיל, משקל ומין.
  • סוכרת מסוג 2 היא מחלה פוליגנית, שבה מעורבים גנים רבים כאשר לכל גן ישנה תרומה קטנה יחסית בסיכון להתפתחות המחלה. לכן ישנו קושי רב להגדיר את מידת הסיכון הגנטי של פרט או של אוכלוסייה לחלות בסוכרת סוג 2.


תרשים מס' 1 חלוקה של תת-סוגי הסוכרת מההיבט הגנטי

תרשים מס' 2 על כרומוזום בבני אדם HLA מיקום גנים השייכים לקבוצת (HLA-Human Leukocyte Antigen)


ביבליוגרפיה

  1. Malecki MT. Genetics of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 68 Suppl 1:S10-21.
  2. Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. Bmj. 2004;328:750-754.
  3. Abiru N, Kawasaki E, Eguch K. Current knowledge of Japanese type 1 diabetic syndrome. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:357-366.
  4. Gillespie KM. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ. 2006;175:165-170.
  5. Kaprio J, Tuomilehto J, Koskenvuo M, et al. Concordance for type 1 (insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetologia. 1992;35:1060-1067.
  6. Redondo MJ, Rewers M, Yu L, et al. Genetic determination of islet cell autoimmunity in monozygotic twin, dizygotic twin, and non-twin siblings of patients with type 1 diabetes: prospective twin study. BMJ. 1999; 318:698-702.
  7. Atkinson MA, Maclaren NK. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1994;331:1428-1436.
  8. Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet. 2006;367:847-858.
  9. Melanitou E, Fain P, Eisenbarth GS. Genetics of type 1A (immune mediated) diabetes. J Autoimmun. 2003;21:93-98.
  10. Barratt BJ, Payne F, Lowe CE, et al. Remapping the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53:1884-1889.
  11. Matsuda A, Kuzuya T. Diabetic twins in Japan. Diabetes Res Clin Pract. 1994;24 Suppl:S63-67.
  12. Newman B, Selby JV, King MC, et al. Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia. 1987;30:763-768.
  13. Poulsen P, Kyvik KO, Vaag A, et al. Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance-- a population-based twin study. Diabetologia. 1999;42:139-145.
  14. Klein BE, Klein R, Moss SE, et al. Parental history of diabetes in a population-based study. Diabetes Care. 1996;19:827-830.
  15. Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1989;321:337-343.
  16. Knowles NG, Landchild MA, Fujimoto WY, et al. Insulin and amylin release are both diminished in first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:292-297.
  17. Bennett P. Epidemiology of diabetes mellitus. Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus, Rifkin, H, Porte, D Jr (Eds). 1990; p. 363.
  18. Keen H, Jarrett RJ, McCartney P. The ten-year follow-up of the Bedford survey (1962-1972): glucose tolerance and diabetes. Diabetologia. 1982;22:73-78.
  19. Leslie RD, Volkmann HP, Poncher M, et al. Metabolic abnormalities in children of non-insulin dependent diabetics. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293:840-842.
  20. Groop LC, Tuomi T. Non-insulin-dependent diabetes mellitus-- a collision between thrifty genes and an affluent

society. Ann Med. 1997;29:37-53.

  1. Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, et al. Diabetes mellitus in the Pima Indians: incidence, risk factors and pathogenesis. Diabetes Metab Rev. 1990;6:1-27.
  2. Doris PA. Hypertension genetics, single nucleotide polymorphisms, and the common disease: common variant hypothesis. Hypertension. 2002;39(2 Pt 2):323-331
  3. Ioannidis JP, Ntzani EE, Trikalinos TA, et al. Replication validity of genetic association studies. Nat Genet. 2001;29:306-309.
  4. Vieland VJ. The replication requirement. Nat Genet. 2001;29:244-245.
  5. Risch N, Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. Science. 1996;273:1516-1517.
  6. Tattersall RB, Fajans SS. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes.1975;24:44-53.
  7. Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, et al., Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults: classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes. 1997;46:622-631.
  8. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001; 345:971-980.
  9. Huopio H, Otonkoski T, Vauhkonen I, et al. A new subtype of autosomal dominant diabetes attributable to a mutation in the gene for sulfonylurea receptor 1. Lancet. 2003;361:301-307.
  10. Gloyn A, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004;350:1838-1849.
  11. Ballinger SW, Shoffner JM, Hedaya EV, et al. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion. Nat Genet. 1992; 1:5-11.
  12. Maassen JA, van Essen E, van den Ouweland JM, et al. Molecular and clinical aspects of mitochondrial diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109:127-134.
  13. Frayling TM, Evans JC, Bulman MP, et al. beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors. Diabetes. 2001;50 Suppl1:S94-100.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אילנה בלך, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; ד"ר סמיר קאסם, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; פרופ' בנימין גלזר, מנהל השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים