פרוקלציטונין - Procalcitonin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פרוקלציטונין
Procalcitonin
מעבדה	כימיה בדם
תחום	הערכת זיהום בקטריאלי, אלח דם (ספסיס)
טווח ערכים תקין	ערך סף עליון מקובל למדידת פרוקלציטונין הוא 0.1 ננוגרם למ"ל. ערכי פרוקלציטונין מעל ערך של 2.0 ננוגרם למ"ל ביום הראשון של הגעה ליחידת טיפול נמרץ מייצגת סיכון גבוה לספסיס חמור ו/או הלם ספטי. ערכי קלציטונין מתחת ערך של 0.5 ננוגרם למ"ל ביום ראשון של הגעה ליחידת טיפול נמרץ מייצגת סיכון נמוך של התפתחות לספסיס חמור או להלם ספטי.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידת פרוקלציטונין יכולה להידרש במקביל למבדקים נוספים כמו CRP, ספירת דם, תרבית דם ובחינת נוזל שדרה, כאשר מטופל במצג קליני מורכב מראה סימנים המחשידים להדבקה סיסטמית בקטריאלית קשה, או בתינוקות וילדים עם חום גבוה ממקור לא ידוע, על מנת לאבחן או לשלול ספסיס, מנינגיטיס חיידקי או דלקת ריאות חיידקית. בדרך כלל תהיה דרישה למדידת פרוקלציטונין בשלב מוקדם של הבירור הקליני, עוד ביום האשפוז הראשון. תסמינים המחשידים לספסיס כגון צמרמורות, חום, בחילה, נשימה מהירה, דופק מוחש, מצב בלבולי, ואצירת שתן או מתן שתן מופחת מאוד, תמונת דלקת סיסטמית ויצירת קרישי דם בכלי-דם קטנים, יכולים לשמש בסיס למדידת פרוקלציטונין. לעתים פחות זמינות משמש מדידת פרוקלציטונין אחת לשעות אחדות לניטור יעילות טיפול אנטיביוטי או אחר במטופלים מאובחנים עם ספסיס.

בסיס פיזיולוגי

אחת הבעיות השכיחות בעשייה הרפואית, היא החפיפה הרחבה בתסמינים של הדבקות חיידקיות או נגיפיות, בעיקר בהדבקות של דרכי הנשימה. לכן חיוני מבדק מעבדתי עם ספציפיות גדולה יותר לסוג אחד של פתוגנים, באופן שהערכה בדבר מקור בקטריאלי של הדבקה, תכוון לטיפול אנטיביוטי יעיל. הדבר ימנע את התסריט המוכר לפיו באחוז גבוה של מקרים ניתן טיפול אנטיביוטי במקרים של הדבקות חריפות של מערכת הנשימה המתבררות בדיעבד ככאלה שמקורן נגיפי.

שיטות מסורתיות לאבחון ספסיס כוללות תרביות של דם, שתן, נוזל צרברוספינאלי (CSF) או נוזל ברונכיאלי, כאשר זמן התשובה נמשך 24-48 שעות. אך למרבה האכזבה, תסמינים קליניים מובהקים של ספסיס מופיעים גם במקרים של היעדר תשובה חיובית מבדיקות תרבית. המבדקים המעבדתיים האחרים המקובלים בהערכת ספסיס כמו CRP, או ספירת לויקוציטים, משוללים דיוק אבחנתי ואף מטעים לעתים. בהדבקות חמורות, רוב הציטוקינים הקדם-דלקתיים כגון TNF-α, IL-1β ו-IL-6, מוגברים ברמתם רק לפרק זמן קצר או בפרקי זמן לא רצופים, אם בכלל. לכן חיוני ביותר מדד יותר סגולי ורגיש שייתן מענה לסוגיית האבחון האמין בזמן אמת. נתון משמעותי אחר הוא שהנורמליזציה ברמת PCT מהירה יותר מזו של CRP.

החל מאמצע שנות ה-90, החל מתגבר השימוש במדידת PCT לזיהוי הדבקות חיידקים סיסטמיות, כאשר הדיווח הראשון על רמות מוגברות של PCT בספסיס התפרסם ב-1993 ב-Lancet. תקופת מחצית החיים הקצרה יחסית של PCT המסתכמת ב-25 עד 30 שעות בפלזמה, העובדה שלא ניתן לגלותו בבריאות טובה והסגוליות הרבה שלו להדבקות חיידקים, נותנים לו יתרון ברור על סמנים אחרים להדבקה בקטריאלית. אכן רמת PCT בדמם של אנשים בריאים היא מתחת לסף הגילוי בשיטות המקובלות (10 פיקוגרם למ"ל), והיא עולה במהירות לאחר הזרקה של מנת אנדוטוקסין, או קבלה של גירוי קדם-אינפלמטורי ממקור חיידקי, אך עליית PCT חלשה ביותר בהדבקות נגיפיות. סבורים שאינטרפרון-גאמא, ציטוקין שרמתו מוגברת עקב הדבקה נגיפית, מחליש את תגובת -PCT בגוף. העלייה ברמת PCT אינה תלויה בזני חיידקים מסוימים, והמקור של PCT הוא ברוב המקרים מתאי ריאות או מעיים.

בתרחישים של רמת הדבקה גבוהה עם תגובה סיסטמית חריפה רמות PCT במחקרים שונים הגיעו עד כדי 100 ננוגרם למ"ל, כלומר פי 1,000 מרמת חלבון זה בפלזמה ללא הדבקה. ראוי לציין שעליית PCT אף לערכים קיצוניים, אינה מלווה בעלייה מקבילה ברמת קלציטונין, או ברמת סידן. רמת PCT הנמדדת נמצאת במתאם טוב עם כמות החיידקים החודרת לגוף. מעניין לציין שאין מובהקות של עלייה בולטת יותר ברמת PCT בהדבקה עם חיידקים גראם-שליליים בהשוואה לחיידקים גראם-חיוביים, למרות שהיה צפוי שאנדוטוקסינים המיוחסים דווקא לחיידקים גראם-שליליים, יגרמו לתגובה ניכרת יותר בהפרשת PCT.

מחקרים רבים מצביעים על יתרונות שמקנות מדידות PCT בהיבטים אבחוניים ופרוגנוסטיים, כמו גם בשיפור יעילות הטיפול ביחידות לטיפול נמרץ בתרחישים רלוונטיים. בחינת המשמעות של רמות PCT בהשוואה למדידת CRP וספירת לויקוציטים, במקרים של דלקת ריאות נרכשת מהדבקה קהילתית (CAP) עם החיידק Legionella pneumophila, הראתה שרמות התחלתיות גבוהות של PCT היו כרוכות במחלה חריפה יותר, בשהייה ממושכת יותר של המטופל ביחידת טיפול נמרץ, ו/או בשיעור תמותה גבוה יותר. ל-PCT היו יתרונות בהערכה פרוגנוסטית של מטופלים, בניטור יעילות הטיפול האנטיביוטי, ובהשבחת תוצאות הטיפול ככלל. מחקר משנת 2009 מצא שבמטופלים עם COPD חריף, הנמצאים ביחידה לטיפול נמרץ, מדידה אחת של PCT בעת ההגעה לאשפוז הפחיתה את משך השהייה ביחידה זו מ-7.1 ל-4.8 ימים, בממוצע.

פרוקלציטונין (להלן PCT) הוא פפטיד בעל 116 חומצות אמינו שמשקלו המולקולארי 14,500 דלטון. הוא משמש קודמן (precursor) של ההורמון קלציטונין , המשחק תפקיד במשק הסידן בגוף. PCT מקודד על ידי הגן CALC-1 הממוקם על כרומוזום 11, ומיוצר על ידי התאים הפארא-פוליקולאריים (תאי C) בבלוטת התריס, וכן על ידי התאים הנוירו-אנדוקריניים בריאות ובמעיים. כמו רבים מההורמונים בגוף מולקולת ה-PCT נוצרת כזימוגן או pro-hormone, הידוע כ- preprocalcitonin, עם 141 חומצות אמינו, שמורכב מארבעה אזורים : בקצה האמינו טרמינאלי ממוקם signal peptide בעל 25חומצות אמינו וכאשר זה מורחק על ידי ביקוע אנזימטי נותרת מולקולת PCT המורכבת משלושה אזורים: החלק האמינו טרמינאלי של PCT מורכב מ-57 חומצות אמינו, המחובר לאזור בן 35 חומצות אמינו הידוע כ- immature CT המחובר לפפטיד הקרוי CCP-1 (או cacitonin carboxypeptide-1 הידוע גם כ-katacalcin) המורכב מ-25 חומצות אמינו. ביקוע אנזימטי נוסף משחרר את ה-immature CT המורכב מ-33 חומצות אמינו, ההופך בסוף התהליך לקלציטונין בשל (CT) עם 32 חומצות אמינו, כאשר יש הרחקה אנזימטית של גליצין בקצה ה-C טרמינאלי.

ביטוי של PCT מתרחש באופן ספציפי ברקמות מסוימות. בהיעדר מצב של הדבקה בפתוגנים, מדוכא השיעתוק של הגן CALC-1 ליצירת PCT ברקמות שאינן נוירו-אנדוקריניות, פרט לתאי C בבלוטת התריס, בהם ביטוי זן זה מביא ליצירת PCT, הקודמן של קלציטונין באנשים בריאים שאינם מודבקים על ידי פתוגנים. כאשר מתרחשת הדבקה מיקרוביאלית, גם רקמות שאינן נוירו-אנדוקריניות מבטאות את הגן CALC-1, כאשר ההדבקה המיקרוביאלית מגבירה את ביטויו בכל הרקמות הפרנכימאטיות בגוף בהם התאים מייצרים PCT. ככל שההדבקה והנוכחות המיקרוביאלית סיסטמית יותר כך גדל ייצורו של PCT. לא ברורה הסיבה לייצור המוגבר של PCT ברקמות לא נוירואנדוקריניות בשעת הדבקה מיקרוביאלית, אך הגברת רמתו בדם עשויה לסייע באבחנה מבדלת של תהליך דלקתי משמעותי.

כאשר הזריקו למתנדבים בריאים אנדוטוקסין ממקור E.Coli, נמדדה עליה ברמת PCT בדמם כבר לאחר 4 שעות, ורמה מוגברת זו נשמרה בין 8 ל-24 שעות מהזרקת הטוקסין, כאשר העלייה ברמת ציטוקינים קדם-דלקתיים כ-TNF-alpha, ו-IL-6 הופיעה מאוחר יותר.

ספסיס או אלח-דם מתייחס לתגובה סיסטמית להדבקה על ידי חיידקים, פטריות או פתוגנים אחרים, כאשר המטופל מפתח חום, טאכיקרדיה, נשימה מהירה, ולויקוציטוזיס. ספסיס חמור כרוך בזילוח ירוד או באי-תפקוד של איבר אחד לפחות, וכאשר ספסיס חמור מלווה על ידי לחץ-דם נמוך או על ידי כשל רב מערכתי מדובר בהלם ספטי. מדי שנה מתרחשים בארה"ב כ-750 אלף מקרי ספסיס, כאשר התסמינים של תרחיש זה מגוונים ביותר, ותלויים בדרגת האלימות של הפתוגן, מקום חדירתו לגוף, ומידת הרגישות או החסינות הפיזיולוגית של הפונדקאי. מקומות חדירת הפתוגנים העיקריים הם בהדבקות של מערכת הנשימה, הדבקות של דרכי השתן או אלה של מערכת העיכול. לאחרונה מתרבים מקרי ספסיס במאושפזים בהדבקות מזדמנות על ידי צנתרים, או טיפולים מדכאי מערכת החיסון, ועליה במקרים של הדבקות MRSA.

בשנים האחרונות זוהו ונוסו מספר סמנים בפלזמה להם שימוש פוטנציאלי בסיוע לאבחון הדבקות מקומיות או סיסטמיות, ולהבדיל הדבקות חיידקיות מאלה של נגיפים או פטריות, בעיקר בהערכת מתן טיפול אנטיביוטי. בעיקר התרחישים חשודים לספסיס. נכון להיום, נמנו לפחות 178 סמנים שונים, כאשר 34 מתוכם נבחנו ספציפית ככלי אבחוני לספסיס. PCT מסתמן ככלי אבחוני יעיל ההולך ותופס מקום בשגרת הטיפול בחולה המורכב.

מדידת PCT נמצאה בעלת משמעות בגילוי האם דלקת המופיעה לאחר השתלת איברים, מקורה בהדבקה בקטריאלית או כחלק מתהליך הדחייה של השתל. בקרב מושתלי כבד, רמות PCT בפלזמה היו מוגברות משמעותית במושתלים עם הדבקה חיידקית בהשוואה למושתלים בהם הדלקת הייתה חלק מתהליך דחיית השתל. ממצא דומה התפרסם ב-2008 לגבי מושתלי לב, כאשר רמת PCT נמצאה נמוכה מ-10 ננוגרם למ"ל במהלך תקין לאחר ההשתלה, לעומת רמות שמעל 80 ננוגרם למ"ל במושתלי לב עם סיבוכים לאחר ההשתלה שמקורם בזיהום חיידקי.

מטה-אנליזה להערכת הדיוק של שימוש ברמת PCT לאבחון ספסיס נאונטלי, התבססה על נתונים שהתפרסמו בין השנים 1996-2009. במטה-אנליזה נכללו 22 מחקרים בהם נבדקו נתוני בדיקת PCT בפרקי זמן שונים החל ממועד הלידה עצמה, וכן בין 0-12 שעות לאחר הלידה, 12-24 שעות ו-24-48 שעות אחריה, כמו גם המקרים מאוחרים יותר של LONS או late onset neonatal sepsis. נתוני מחקרים אלה מצביעים על רמת דיוק מתונה של 0.79, 0.86, 0.81, 0.82 ו-0.77, בהתאמה. כן נמצא שמדד PCT היה מדויק יותר מזה של CRP באבחון LONS.

מטה-אנליזה נוספת שהתפרסמה ב-2006 ב-Critical Care Medicine, סקרה 33 מחקרים שנערכו במבוגרים מאושפזים ביחידות טיפול נמרץ, להשוואת הערך האבחוני של PCT לעומת זה של CRP, לזיהוי מקרי ספסיס, ספסיס חמור, או הלם ספטי. מחקרים אלה כללו במקובץ 3,943 מאושפזים בגיל ממוצע של 56.1 שנים. בדיעבד התברר ש-1,825 מהנכללים במדגם זה אמנם לקו בספסיס, ספסיס חמור או הלם ספטי, בעוד 1,545 מהנבדקים אובחנו עם SIRS או Systemic inflammatory response syndrome. שיעור התמותה הכולל במדגם זה היה 29.3%. ננתונים של מחקר השוואתי זה הראו שה-OR לאבחון הדבקה במסתבכת על ידי דלקת סיסטמית נמצא כ-15.7 כתוצאה ממדידת PCT בעוד שמדידת CRP נתנה ערך ניבויי של 5.4 באותם נבדקים. ערך הדיוק (٭Q) היה גבוה משמעותי לגבי PCT מאשר לגבי CRP (עם תוצאה של 0.78 לעומת 0.71). נתונים אחרים מראים שבמבוגרים יש למדידת CPT רגישות של 85% וסגוליות של 91% באבחנה המבדלת של ספסיס מ-SIRS, וזאת בהשוואה למדדים כמו IL-2 ,IL-6 ,CRP ו-TNF-α.

פענוח תוצאות הבדיקה

רמה נמוכה של PCT מתחת 0.5 ננוגרם למ"ל יכולה להצביע על הדבקה מקומית שעדיין לא הפכה סיסטמית, או הדבקה סיסטמית שהיא בת פחות מ-6 שעות. רמה נמוכה של PCT יכולה להצביע על דחיית שתל, הדבקה נגיפית או טראומה בתר-ניתוחית או אחרת. רמה גבוהה של PCT מעל 2.0 ננוגרם ביום הראשון לאשפוז ביחידה לטיפול נמרץ מרמזת לספסיס בדרגת חומרה משמעותית.

הוראות לביצוע הבדיקה

דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת הפארין (פקק ירוק) וספירת דם (EDTA, פקק סגלגל). אין להשתמש במבחנת ציטראט (פקק תכול) בה מתקבלות תוצאות נמוכות כזובות של PCT. הדגימה יציבה 24 שעות בטמפרטורת החדר, 5 ימים בקירור, ועד חודש בהקפאה. המדידה מתבססת luminescence immunoassay של נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד אזור CCP-1 של CPT.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע