גנטיקה בסוכרת מסוג MODY ותסמונות נדירות - Genetics of MODY Diabetes and rare syndromes

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

גנטיקה בסוכרת מסוג MODY ותסמונות נדירות
Genetics of MODY Diabetes and rare syndromes
יוצר הערך	ד"ר אילנה בלך, ד"ר סמיר קאסם, פרופ' בנימין גלזר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

ראו גם – גנטיקה של סוכרת וסיבוכיה

בשנות השבעים תוארו משפחות שהציגו תסמונת דמוית סוכרת מסוג 2 באנשים צעירים, אך עם דגם תורשה אוטוזומלי דומיננטי ברור (26). התסמונת נקראה במהלך השנים MODY‏ (Maturity Onset Diabetes of the Young). במרוצת הזמן תסמונת זו התרחבה לתת-סוגים, עם פגם גנטי ייחודי לכל תת-סוג. מתברר, שהפגמים הגנטיים שזוהו עד כה ממוקמים בגנים המקודדים לחלבונים, המשחקים תפקיד בהתפתחות ובפעילות של תאי ביתא בלבלב. כיום ישנה נטייה להגדיר את הקבוצה הזו (קבוצת MODY) של מחלות כקבוצת מחלות מונוגניות עם פגיעה בתפקוד תאי ביתא, ולסווג אותה לתת-סוגים בהתאם לפגיעה הגנטית הייחודית. נוסף על כך, התגלו במהלך השנים סוגים אחרים של סוכרת מונוגנית, כגון תסמונות המתבטאות בתנגודת יתרה לאינסולין ותסמונות עם פגמים גנטיים הגורמים להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי.

פגמים גנטיים בתפקוד תאי ביתא (MODY)

מדובר בקבוצת מחלות הטרוגנית בעלות תורשה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות לא מלאה, המהוות בין 2% עד 5% מכלל חולי הסוכרת. המחלה מתבטאת בדרך כלל בגיל צעיר ובצורה קלה יחסית, ועד כה זוהו שישה פגמים גנטיים העומדים מאחורי שישה תת-סוגים של קטגוריה זו (27, 28), (טבלה מס׳ 4). חמישה מתוך שישה הגנים הפגומים במחלה זו מקודדים לפקטורי שעתוק, המעורבים בהתפתחותם ובתפקודם של תאי ביתא בלבלב. הגן הנוסף מקודד לאנזים גלוקוקינז, המתפקד כחיישן של רמות גלוקוז ומאפשר לתא ביתא להפריש אינסולין בהתאם לרמות גלוקוז בדם.

קיימת חשיבות רבה לאבחון מדויק וההבדלה בין תת-הסוגים השונים של הסוכרת המונוגנית. למשל, חולים הסובלים מפגם באנזים גלוקוקינז (2 MODY) מציגים רמות גלוקוז הנוטות להיות גבוהות, אך יציבות במהלך החיים. המחלה לא נוטה להחמיר במרוצת הזמן, והסיכון להתפתחות סיבוכים של היפרגליקמיה קטן יחסית, ולכן הצורך בטיפול בחלק מחולים אלה מוטל בספק. לעומת זאת, בחולים הסובלים מפגם Hepatocyte^ Nuclear Factor 1-alpha)‏ HNF1-(MODY-3 ,alpha ומהווים כ- 65% מחולי הסוברת המונוגנית, המחלה קשה ומתבטאת ברמות גבוהות של סוכר בצום ובשיעור סיבוכים גבוה יחסית, הדומה לסוכרת סוג 2 הפוליגנית. לכן, גילוי מוקדם וטיפול אינטנסיבי חשובים ביותר לצורך מניעת סיבוכים ארוכי טווח. חולים בעלי פגם 1-HNF1-alpha נוטים להציג רגישות מוגברת לאינסולין ולהגיב באופן מוגבר לטיפול בתכשירי סולפונילאוריאה. ישנם וריאנטים נדירים נוספים של סוכרת, שנגרמים כתוצאה מפגיעה בהפרשת אינסולין על ידי תאי ביתא ואינם משתייכים לקבוצת ^MODY. נזכיר, לדוגמה, מחלת היפראינסולינמיה של היילוד (Hyperinsulinism of Infancy). מוטציות בגן של הרצפטור לסולפוניל-אוראה (SUR) או בגן לתעלת האשלגן תלוית KATP) ATP) - הנמצאים על פני תאי ביתא גורמות להפרשת-יתר של אינסולין והיפוגליקמיה בתקופת הילדות המוקדמת. זוהו משפחות בעלות מוטציות דומיננטיות בגן ל-ABCC8) SUR1) הגורמות להיפראינסולינמיה בגיל צעיר והתפתחות סוכרת בגילאים מבוגרים יותר (29). מוטציות אחרות בגנום אלה, הגורמות להפעלת תעלת KATP, מתבטאות בסוכרת המופיעה בגיל צעיר מאוד (עד גיל שישה חודשים לרוב) (30). רוב החולים הללו מציגים תגובה טובה לתכשירי סולפונילאוריאה, ולכן חשוב אבחון גנטי מוקדם בנוכחות טיפול קל ויעיל יחסית.

תסמונות של תנגודת לאינסולין

מדובר במגוון תסמונות שהמכנה המשותף המאחד אותן הוא עלייה בתנגודת של רקמות היקפיות לאינסולין. הספקטרום של מצבים אלה רחב ונע בין רמות תקינות של גלוקוזה בצום עד לסוכרת עקשנית לאיזון. בעקבות הירידה ברגישות של רקמות המטרה (בעיקר שריר, שומן וכבד) לאינסולין, ישנו מאמץ נוסף של תאי ביתא בלבלב להגביר את הפרשת האינסולין. עלייה של רמות האינסולין בדם (היפראינסולינמיה) גורמת למגוון תופעות הנגזרות מתכונותיו האנבוליות של הורמון זה. הביטויים הקליניים של היפראינסולינמיה כוללים: אקנטוזיס ניגרקנס (שינויים בעור הכוללים היפרפיגמנטציה, היפרקרטוזיס וממוקמים בדרך כלל בצוואר ובבתי שחי), תופעות דמויות אקרומגליה (pseudoacromegaly), הפרעות בתפקוד השחלות והיפראנדרוגניזם, והפרעות בפיזור השומן בגוף. (lipodystrophy).

סיכום של התסמונות המאופיינות בתנגודת יתרה לאינסולין מוצג בטבלה מס׳ 5.

סוכרת מיטוכונדריאלית

סוכרת מיטוכונדריאלית הנה מחלה העוברת בתורשה אימהית, מתבטאת בגילאים 30-20 שנים, ומהווה כ-1% מכלל חולי סוכרת (31). מדובר בסינדרום המשלב סוכרת ופגיעה בשמיעה Maternally Inherited Diabetes and neurosensory‏ (Deafness-‏ (MIDD. מרבית המקרים מופיעים בעקבות מוטציה נקודתית בגן המיטוכונדריאלי המקודד ל-tRNA‏ (transfer RNA) לחומצה אמינית לוצין. מקרים נדירים של תסמונת זו נוצרים בעקבות חסרים או כפילויות, בקטעים מהגנום המיטוכונדריאלי (32).

הפגמים בגנום המיטוכונדריאלי גורמים לפגיעה במעגל החמצוני בתא ולירידה בייצור ATP ממטבוליזם של גלוקוז. פגיעה זו פוגעת ברמת תא הביתא בלבלב, ביכולת של התא לחוש רמות גבוהות של סוכר ולהפריש אינסולין בהתאם לנדרש. הפגיעה ברמת תאי המטרה גורמת לירידה ביכולת הניצול של התאים לגלוקוזה - שמתבטאת בהיפרגליקמיה.

לסיכום

• סוכרת מונוגנית, דהיינו, סוכרת המופיעה כתוצאה ממוטציה בגן יחיד, היא מחלה נדירה יחסית, אך קיימת חשיבות רבה באבחון מדויק לצורך גיבוש גישה טיפולית נכונה.
• מחלות אלו מאופיינות על ידי חדירות פנוטיפית גבוהה, גיל מוקדם וחומרת מחלה משתנה.
• בניגוד לסוכרת הפוליגנית (סוג 1 וסוג 2), בסוכרת מונוגנית לרקע הגנטי השפעה גדולה על המחלה לעומת הסביבה, שהשפעתה זניחה יחסית.

ביבליוגרפיה

1. Malecki MT. Genetics of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 68 Suppl 1:S10-21.
2. Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. Bmj. 2004;328:750-754.
3. Abiru N, Kawasaki E, Eguch K. Current knowledge of Japanese type 1 diabetic syndrome. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:357-366.
4. Gillespie KM. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ. 2006;175:165-170.
5. Kaprio J, Tuomilehto J, Koskenvuo M, et al. Concordance for type 1 (insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in a population-based cohort of twins in Finland. Diabetologia. 1992;35:1060-1067.
6. Redondo MJ, Rewers M, Yu L, et al. Genetic determination of islet cell autoimmunity in monozygotic twin, dizygotic twin, and non-twin siblings of patients with type 1 diabetes: prospective twin study. BMJ. 1999; 318:698-702.
7. Atkinson MA, Maclaren NK. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1994;331:1428-1436.
8. Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet. 2006;367:847-858.
9. Melanitou E, Fain P, Eisenbarth GS. Genetics of type 1A (immune mediated) diabetes. J Autoimmun. 2003;21:93-98.
10. Barratt BJ, Payne F, Lowe CE, et al. Remapping the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53:1884-1889.
11. Matsuda A, Kuzuya T. Diabetic twins in Japan. Diabetes Res Clin Pract. 1994;24 Suppl:S63-67.
12. Newman B, Selby JV, King MC, et al. Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male twins. Diabetologia. 1987;30:763-768.
13. Poulsen P, Kyvik KO, Vaag A, et al. Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance-- a population-based twin study. Diabetologia. 1999;42:139-145.
14. Klein BE, Klein R, Moss SE, et al. Parental history of diabetes in a population-based study. Diabetes Care. 1996;19:827-830.
15. Eriksson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A, et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1989;321:337-343.
16. Knowles NG, Landchild MA, Fujimoto WY, et al. Insulin and amylin release are both diminished in first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:292-297.
17. Bennett P. Epidemiology of diabetes mellitus. Ellenberg and Rifkin's Diabetes Mellitus, Rifkin, H, Porte, D Jr (Eds). 1990; p. 363.
18. Keen H, Jarrett RJ, McCartney P. The ten-year follow-up of the Bedford survey (1962-1972): glucose tolerance and diabetes. Diabetologia. 1982;22:73-78.
19. Leslie RD, Volkmann HP, Poncher M, et al. Metabolic abnormalities in children of non-insulin dependent diabetics. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293:840-842.
20. Groop LC, Tuomi T. Non-insulin-dependent diabetes mellitus-- a collision between thrifty genes and an affluent

society. Ann Med. 1997;29:37-53.

1. Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, et al. Diabetes mellitus in the Pima Indians: incidence, risk factors and pathogenesis. Diabetes Metab Rev. 1990;6:1-27.
2. Doris PA. Hypertension genetics, single nucleotide polymorphisms, and the common disease: common variant hypothesis. Hypertension. 2002;39(2 Pt 2):323-331
3. Ioannidis JP, Ntzani EE, Trikalinos TA, et al. Replication validity of genetic association studies. Nat Genet. 2001;29:306-309.
4. Vieland VJ. The replication requirement. Nat Genet. 2001;29:244-245.
5. Risch N, Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. Science. 1996;273:1516-1517.
6. Tattersall RB, Fajans SS. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes.1975;24:44-53.
7. Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, et al., Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults: classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes. 1997;46:622-631.
8. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001; 345:971-980.
9. Huopio H, Otonkoski T, Vauhkonen I, et al. A new subtype of autosomal dominant diabetes attributable to a mutation in the gene for sulfonylurea receptor 1. Lancet. 2003;361:301-307.
10. Gloyn A, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004;350:1838-1849.
11. Ballinger SW, Shoffner JM, Hedaya EV, et al. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion. Nat Genet. 1992; 1:5-11.
12. Maassen JA, van Essen E, van den Ouweland JM, et al. Molecular and clinical aspects of mitochondrial diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109:127-134.
13. Frayling TM, Evans JC, Bulman MP, et al. beta-cell genes and diabetes: molecular and clinical characterization of mutations in transcription factors. Diabetes. 2001;50 Suppl1:S94-100.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אילנה בלך, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; ד"ר סמיר קאסם, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים; פרופ' בנימין גלזר, מנהל השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, ביה״ס לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית בירושלים