ויטמין - Vitamin - K

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
ויטמין K
Vitamin K
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מדידת רמת ויטמין בעיקר בהקשר למצבים של דימומים והפרעות קרישה
יחידות מדידה	ננוגרם למיליליטר
טווח ערכים תקין	0.15 עד 1.5 ננוגרם למיליליטר
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

רבות מהמעבדות לא מבצעות מדידה ישירה של רמת ויטמין K (מדידה המתבצעת בשיטת HPLC המורכבת) אלא מגיעים למסקנה עקיפה בדבר רמת הוויטמין על ידי ביצוע מדידת PT או זמן פרותרומבין. ויטמין K הוא קו-פקטור הכרחי לסינתזה של פרותרומבין (factor II) וגורמי קרישה אחרים כגון IX, VII ו-X. במקרים של תופעות של חסך קרישיות או דימומים בלתי מוסברים, כולל שטפי דם תת-עוריים, מהחניכיים, או אף דימומים באיברים פנימיים, חיוני ברור הסטאטוס של ויטמין K.

בסיס פיזיולוגי

ויטמין K הוא שם כולל למספר תרכובות אורגניות שכולן נגזרות של naphthaloquinone הכולל שייר מתילי, דהינו תרכובת ארומטית דו-טבעתית אליה קשורה שרשרת פחמימנית, כאשר ויטמיני K השונים נבדלים זה מזה בהרכב השרשרת הפחמימנית. ויטמין K חיוני לתהליכי קרישת הדם, לבניין העצמות ושלמות כלי הדם, וטבעת ה-quinone היא המרכיב הפעיל פיזיולוגית, בעוד השרשרת הפחמימנית הליפופילית קובעת את מידת ההידרופוביות של התרכובת ואת דרגת מסיסותה במים, החיונית לספיגת הוויטמין בגוף. שתי התרכובות העיקריות הן phylloquinone המכונה ויטמין K1, ו-menaquinone, או ויטמין K2, כאשר K1 נמצא בצמחים ומהווה את המקור הדיאטתי העיקרי של ויטמין K, ואילו K2 מיוצר במעי האדם ובעלי חיים על ידי חיידקי מעי גראם חיוביים. גם חיידקי E.Coli גראם שליליים במעי הגס יודעים לסנתז K2 אך לא K1. חיידקי המעי הדק יודעים גם להפוך את הוויטמין K1 ל-K2. ויטמר נוסף הוא K3 או menadione. בניגוד להלך המחשבה ששלט בעבר, אין הגוף מקבל את רוב הוויטמין מפעילות חיידקי מעי, אלא דווקא מהמזון, בצורת phylloquinone, וממילא המקור העיקרי לוויטמין K הם ירקות ירוקי עלים.

ב-1929 היה זה החוקר הדני Dam שחקר את המשמעות של האכלת תרנגולות בדיאטה נטולת-כולסטרול, ונוכח לדעת שלאחר שבועות אחדים הן פיתחו דימומים כבדים. הוספה של כולסטרול מטוהר לדיאטה לא הביאה לשיפור הדימומים, ומסקנתו הייתה שיש חומר נוסף מסיס שומן שהורחק מהמזון ביחד עם כולסטרול, ואשר יש לו חשיבות במניעת דימומים, ו-Dam כינה אותו "ויטמין Koagulation " (המונח הגרמני) ומכאן מקור השם ויטמין K. בהמשך פענח Edward Doisy, את מבנה המולקולה, ומאמרם המשותף התפרסם ב-1939, וזיכה אותם בפרס נובל לרפואה ב-1943. כבר ב-1938 הודגם לראשונה הטיפול המוצלח הראשון בוויטמין K למניעת דימומים בחולה סוכרת עם חסר בפרותרומבין.

התפקיד המדויק של ויטמין K התגלה רק בשנת 1974 כאשר פרותרומבין הופק מפרות שטופלו במינונים גבוהים של התרופה נוגדת הקרישה warfarin (קומדין). הודגם אז שהפרות שטופלו עם warfarin הכילו פרותרומבין שהכיל 10 שיירי חומצה גלוטמית באיזור הקצה ה-N טרמינאלי של החלבון, כאשר פרות שלא טופלו בתרופה הכילו 10 שיירים של חומצה קרבוקסי-גלוטמית או Gla, וכך התברר תפקיד ויטמין K בקרבוקסילציה של שיירי גלוטמאט. רק כאשר מתקיימת קרבוקסילציה זו, פרותרומבין כמו גם גורמי קרישה IX , VII ו-X, מסוגל לקשור יוני סידן החיוניים בקשירה של פוספוליפידים בתהליך קרישת הדם. כך התבררו יחסי הגומלין בין ויטמין K לבין אחת התרופות המרכזיות בתחום דילול הדם-קומאדין. כאשר ויטמין K מוסיף את קבוצת הקרבוקסיל לחומצה גלוטמית הוא מתחמצן, ומאוחר יותר הוא מתחזר על ידי האנזים VKOR או vitamin K epoxy reductase וחוזר לצורתו המקורית. קומאדין מונע את פעולה זו, וכך ויטמין K נותר בצורתו המחומצנת, הבלתי-פעילה, ומספר ימים לאחר תחילת נטילת התרופה אוזל מלאי הוויטמין הפעיל בגוף. זו הסיבה לחיוניות הרבה בקביעת INR במטופלים בקומאדין, כדי למנוע מינון-יתר ושטפי דם מסוכנים.

ויטמין K מעורב באופן ספציפי בקרבוקסילציה של חומצה גלוטמית, כאשר שייר הקרבוקסיל הנקשר לחומצה גלוטמית מסייע בקשירת יוני סידן. חומצה גלוטמית בעלת קבוצת קרבוקסיל-γ carboxyglutamate, סימונה Gla וחלבונים המכילים שיירי Gla מכונים חלבוני Gla, כאשר כיום מוכרים כ-15 חלבוני Gla, המשתתפים בתהליכי קרישת הדם כמו פרותרומבין, בבניית עצמות וכלי דם. ויטמין K חיוני כאמור לתהליכים פיזיולוגיים אלו.

בין 15 חלבוני Gla המוכרים כיום יש לציין בתחום קרישת הדם את פרותרומבין (פקטור II), וכן את גורמי קרישה VII, IX, X, את החלבונים נוגדי הקרישה פרוטאין C, פרוטאין S ופרוטאין Z. בתחום המטבוליזם של העצם בולטים חלבוני Gla הבאים: MGP או matrix Gla protein, וכןosteocalcin ו-periostin. חלבון Gla מתחום הביולוגיה הוסקולארית הוא Gas 6 או cell growth arrest-specific protein 6 וכן 4 חלבוני Gla טרנס ממברנאליים (TMGPs).

בתוך התאים מתחזר ויטמין K לצורת ה-hydroquinone שלו, על ידי האנזים VKOR, כאשר נזגרת ההידרוקינון מתחמצנת על ידי האנזים gamma-glutamyl carboxylase, ושני אנזימים משולבים אלה מהווים את מה שמוגדר כ"מעגל ויטמין K", והם אחת הסביבות לכך שנדיר למצוא מצב של חסר בוויטמין זה, שכן מתרחש בתאים תהליך מיחזוּר מתמיד של הוויטמין.

רמת הצריכה היומית המומלצת (RDA) של ויטמין K היא כדלהלן: בתינוקות עד גיל 6 חודשים-2 מיקרוגרם, בגיל 6-12 חודשים-2.5 מיקרוגרם, מגיל שנה עד 3 שנים-30 מיקרוגרם, בגיל 4 עד 8 שנים-55 מיקרוגרם, בגיל 9 עד 13 שנה-60 מיקרוגרם, ובגיל 14 עד 18 שנה-75 מיקרוגרם. גברים מעל 19 שנה אמורים לצרוך 120 מיקרוגרם ליום, ונשים צורכות 90 מיקרוגרם ליום.

למרות שצריכת ויטמין K מעוררת לעתים תגובות אלרגיה, לא נרשמו תופעות טוקסיות מצריכת K1 או K2, אפילו ברמת צריכה יומית של 145 מיקרוגרם, ולא נרשמה עליה בסיכון לקרישיות-יתר במינון האמור. לעומת זאת, ויטמין K3 או Menadione, אינו מאושר על ידי ה-FDA כתוסף, שכן הוא עלול להסב נזק טוקסי בצורת עקה חמצונית, אנמיה המוליטית ותגובה אלרגית. בדרך כלל כאשר מאגרי ויטמין בגוף מגיעים לרוויה, מופרש הוויטמין בשתן. לעומת זאת, נדרשים 3 שבועות לדלדול מאגרי הגוף העלולים לבוא לביטוי בתסמונות האופייניות.

בין הירקות ניתן למצוא את התכולה הגבוהה ביותר של ויטמין K1 בפטרוזיליה (1,640 מיקרוגרם ל-100 גרם), עלי חרדל ותרד מבושל ( 500 מיקרוגרם ל-100 גרם), בזיליקום (415), עולש (230), ברוקולי וכרוב ניצנים מבושלים וכן חסה אדומה (140), אספרגוס (100 מיקרוגרם לספל), אפונה ירוקה (40 מיקרוגרם לספל). כן עשירים בוויטמין K2 שמני קנולה וסויה וכן מיונז כמו גם תה ירוק. מספר פירות עשירים יחסית בוויטמין K1, דוגמת אבוקדו (30 מיקרוגרם לספל), קיוי, וענבים. מקורות נוספים לוויטמין K הם יוגורט טרי (ביו), אספסת (זרעים ונבטים), חלמון ביצה, אצות ים, שמן של כבד דגים.

ראוי לציין שבישול ירקות אינו הורס את ויטמין K, ויש שהוא אף מגביר את רמת הוויטמין הזמין. נראה שהדבר נובע מכך שצורת K1 של הוויטמין ממוקמת בכלורופלסט של התאים הצמחיים, ובישול עשוי להגביר את שחרור K1 מחלקיקים צמחיים אלה. הספיגה של ויטמין K במעי דורשת אנזימים של בלוטת הלבלב כדי לשחרר את ה-phylloquinone מחלבונים אליהם הוא קשור, וכן הוא זקוק למלחי מרה כדי לסייע בהמסת מיצלות של הוויטמין מסיס השומן. לאחר ספיחתו מעי נקלט הוויטמין על ידי כילומיקרונים, ומועבר לכבד.

מדינות מערביות רבות מחייבות החל מתחילת שנות ה-80 להזריק לתינוקות ויטמין K עם לידתם, שכן בגופם בדרך כלל כמות מועטה בלבד של ויטמין K, עקב חיידקי המעיים המועטים אצלם וכן עקב היותו של חלב האם דל בוויטמין K. חסר זה של ויטמין K עלול לגרום בתינוקות במקרים נדירים שטפי-דם בעיקר במוח מיד לאחר הלידה. תינוקות בסיכון הגבוה ביותר הם פגים, או אלה שנולדו לאימהות שנטלו תרופות למניעת פרכוסים כגון Phenytoin הידועה כ-Dilantin במהלך הריונן, גם אם נשים אלה מקבלות טיפול פומי בוויטמין למשך שבועיים לפני הלידה.

ידוע שרמת גורמי הקרישה ביילודים היא בין 30 ל-60% בהשוואה לזו שבמבוגרים. חלב אם מכיל רק 1-4 מיקרוגרם של K1 לליטר, כאשר בפורמולות מועשרות הניתנות לתינוקות רמת K1 עשויה להגיע עד 100 מיקרוגרם לליטר. רמת K2 בחלב אם נמוכה בהרבה מזו של K1. ההערכה היא של שכיחות דימומים ב-0.2-1.7% בשבוע החיים הראשון על רקע חסר בוויטמין K. ההמלצה של האקדמיה הפדיאטרית בארה"ב היא להזריק K1 במינון של 0.5-1.0 מיליגרם לכל היילודים מייד לאחר הלידה. בבריטניה נוהגים להזריק את הוויטמין בלידה, או לספקו ב-3 מנות פומיות במהלך החודש הראשון לחיים.

הקשר בין ויטמין K ובריאות העצם התברר לראשונה כאשר נמצא קשר עקיף בין צריכת הוויטמין וההגנה מפני שברי עצם, והיפוכו של דבר לגבי אלה עם חסר בוויטמין K. גם בנשים בגיל המעבר עם תהליכי אוסטיאופורוזיס מוגברים, נמצאה שכיחות נמוכה יותר של שברי עצם, כאשר רמת הוויטמין אצלם היתה תקינה, בהשוואה לנשים עם כמות ירודות שלו.

שני מנגנונים בסיסיים אחראיים לממצאים אלה:

1. אחד מתת הסוגים של ויטמין K2, הידוע גם כ-MK-4 או menatetrenone, ידוע כחומר המונע התרבות מהירה מדי של אוסטיאוקלסטים, ומילא מונע את תהליכי הדה-מינרליזציה של העצם שגורמים תאים אלה.
2. ויטמין K חיוני בתהליכי קרבוקסילציה אנזימית של חומצה גלוטמית בחלבוני Gla, ואחד מחלבונים אלה הוא osteocalcin, שחשיבותו קריטית להומאוסטאזיס של רמת המינרלים כמו גם של הסידן בעצם. אוסטיאוקלצין מופרש מתאים אוסטיאובלסטים, וידוע ממספר מחקרים שרמתו בדמם של קשישים עם שברי צוואר הירך, נמוכה יותר מזו בקשישים תואמי גיל עם רמת ויטמין K גבוהה יותר. אמנם, נתונים אפידמיולוגיים אחדים מצביעים על קשר בין חוסר ויטמין K לבין תהליכי איבוד עצם (osteopenia) או ירידה בצפיפות העצם (osteoporosis), ושברי עצם.

מחקרים אחדים מצביעים על כך שטיפול משלים בוויטמין K מעודד תהליכים אוסטיאוטרופיים ומאט תהליכים אוסטיאוקלסטיים על ידי ריתוק של סידן ברקמת העצם. ויטמין K נמצא מעודד מעבר של אוסטיאובלסטים לאוסטיאוציטים, והוא מעודד מינרליציה על ידי אוסטיאובלסטים בניסויים in vitro. יחד עם זאת הודגם שוויטמין K חיוני במניעת התרבצות-יתר של סידן בעצמות. נתונים הנגזרים ממחקר Farmingham הראו שצריכת ויטמין K1 במינון יומי של 250 מיקרוגרם, הביאו לירידה של 35% בסכנה לשברי צוואר הירך בהוואה לקשישים ברמת צריכת הוויטמין הנוכה ביותר.

יחד עם זאת, מחקר רב-מוסדי גדול לא מצא שמינון ניכר של ויטמין K1 הביא להבדלים כלשהם בצפיפות העצם בין מטופלים בוויטמין בהשוואה למטופלים בפלצבו. לעומת זאת, מחקרים אחדים כן מצביעים על טיפול ב-MK-4, כמסייע להפחתת הסכנה לשברי-עצם, ואף לעצירת תהליכים של התדלדלות עצם. ביפאן, מינון יומי של 45 מיליגרם (!!) מוכר כטיפול באוסטיאופורוזיס, ושם נמצא מרכיב ויטמין זה כמפחית שיעור מקרי שבר עד 87%. אכן בשנת 1995 אישר משרד הבריאות ביפאן טיפול במינון של 45 מיליגרם ליום באוסטיאופורוזיס.

תפקיד נוסף של ויטמין K קשור למניעת הסתיידות של כלי דם ומסתמי הלב, מה שגורם להקשחתם והפרעה קריטית לתפקודם. החלבון MGP או matrix Gla protein מונע יצירת גבישי סידן בתוך כלי הדם. לכן החיוניות של ויטמין K בשמירת מאזן קרבוקסילציה מתמיד להפעלת MGP, ואמנם יש רמזים לכך שחסר ויטמין K מגביר הסיכון להקשחת עורקים באלה עם חסר בוויטמין, בהשוואה לאלה עם רמת ויטמין K תקינה.

גורמים שעלולים לתרום לחסר ויטמין K הם: מחלת מעיים דלקתית, מחלת אי-ספיגת שומנים כרונית, קוליטיס מבייבת, מחלת צליאק, לייפת כיסתית (cystic fibrosis) תסמונת מעי מקוצר, תפקוד לקוי של הלבלב, הכבד, צמקת מרתית ראשונית או צהבת חסימתית, אף הם עלולים לתרום לחסר ויטמין זה. תינוקות בשלב ההנקה עם שלשולים ממושכים, הם בסכנה מיידית לחסר ניכר בוויטמין. אלה עם חסר ויטמין K יסבלו מתופעות של דימום-יתר, כגון אלה בשעת המחזור החודשי, דימום מהאף והחניכיים, דימום במערכת העיכול, שטפי דם מוחיים, נטייה לדימומים בפציעות עור שטחיות, המאטוריה ואנמיה. תסמינים נוספים הכרוכים בחסר ויטמין K מתבטאים בשקיעת יתר של סידן ברקמות רכות, הקשחת דופן העורקים, וכן הפרעות בתפקוד מסתמי הלב.

תרופות להפחתת רמת כולסטרול הפועלות על ידי נטרול חומצות מרה (bile acid sequestrants) כגון cholestyramine ,colestipol ו-colsevelam עלולות גם כן להפחית יכולת הספיגה של ויטמין K. כמובן שטיפול אנטיביוטי של למעלה מ-10 ימים (בעיקר בצפלוספורינים) שמקטין את פלורת חיידקי המעי המסייעים לסינתזה של K2, יפחית אף הוא את רמת הוויטמין. צריכה ממושכת של אנטיביוטיקה רחבת-טווח עלולה להפחית יצירת ויטמין K במעי בשיעור של עד 75% במטופלים. גם אספירין וסותרי חומציות מסוג אלומיניום הידרוקסיד במינון גבוה יכולים להפחית רמת ויטמין K בדם. לגבי צורכי אספירין באופן ממושך,יש הממליצים טיפול משלים ב-K, כיוון שצורת ויטמין זו אינה מעוכבת על ידי סליצילטים, בניגוד לויטמין K1.

טיפול בברביטוראטים וב-cefamandole גם כן נכרך בהורדת רמת ויטמין K, אם כי במנגנון לא ברור. מאגר הוויטמין K בגוף עלול להיפגע כתוצאה מטיפול כימותרפי, כמו גם השימוש ברוב התרופות הנוגדות פרכוסים. מטבע הדברים, גם תרופות הרזייה כגון orlistat (שם מותג Xenical) המונעות ספיגת שומנים, עלולות להפחית רמת ויטמין K, ולכן נדרשת על ידי ה-FDA תוספת של ויטמינים מסיסי שומן, למטופלים בתרופות אלה. צריכת כמויות גדולות של שמן מינראלי מפחיתה אף היא את ספיגת ויטמין K.

הוראות לביצוע הבדיקה

דגימת הדם נלקחת לאחר צום של 8 שעות, במבחנה כימית או במבחנה המכילה נוגד קרישה כהפארין (פקק ירוק) או EDTA (פקק סגלגל). חיוני שהמבחנה תהיה מוגנת מאור על ידי עטיפתה בנייר כסף, כדי להגן על מרכיב K1, הרגיש לקרינת UV. ויטמין K יציב למשך 2-3 חודשים בהקפאה בטמפרטורה של מינוס 20 צלזיוס. כמו כן יש להימנע מהקפאות והפשרות של הדגימה.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע