Pregnancy-associated plasma protein A

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
'
Pregnancy-associated plasma protein A
שמות אחרים	papplysin 1, PAPP-A, IGFBP-4ase, DIPLA1
מעבדה	כימיה בדם ובנוזל מי שפיר
תחום	בדיקה המתבצעת בעיקר כבדיקת סקר שליש ראשון של הריון לגילוי סיכון מוגבר לתסמונת Down; בדיקה בתחום הערכת תסמונת כלילית חריפה (ACS), ותעוקת חזה בלתי יציבה.
טווח ערכים תקין	(ביחידות של mU/L) בנסיוב של נשים לא הרות ובגברים - 3.8-10.4. רמת PAPP-A בהריון (ביחידות של mU/L): שבוע שמיני - 90-7,000; שבוע תשיעי - 10-5,800; שבוע עשירי - 140-7,000; שבוע אחד עשר - 575-7,250; שבוע שנים עשר - 900-9,000; שבוע שלושה עשר - 550-11,500; שבוע ארבעה עשר - 2,200-39,500. הערכים יורדים בחדות לאחר הלידה, ובלתי ניתנים לגילוי לאחר שבוע עד 4 שבועות מהלידה. בהיריון של תאומים רמת PAPP-A בטרימסטר הראשון גבוהה פי 1.5-1.86 מזו בהיריון של עובר יחיד. בנוזל מי שפיר (ביחידות של mU/L): שבוע שמיני - 64-110; שבוע תשיעי - 10-22.5; שבוע עשירי - 10-210; שבוע אחד עשר - 10-16.5; שבוע שנים עשר - 10-15; שבוע שלושה עשר - 10-23; שבוע ארבעה עשר - 10-110; שבוע שבעה עשר - 10-2,135.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

סקר השליש הראשון הכולל את בדיקת השקיפות העורפית (nuchal translucency) בנוסף למדידת רמתPAPP-A ו- β-hCG, מתבצע בין שבוע 11 לשבוע 13 ו-6 ימים מאז הווסת האחרונה. ביצוע סקר זה במועד מוקדם יחסית של ההיריון, מעלה את אחוזי האבחון של תסמונת Down, או trisomy 18 (תסמונת Edwards), ועשוי להפחית את הצורך בביצוע מיותר של בדיקת מי-שפיר או סיסי שלייה. כמות נוזל מוגברת בבחינת השקיפות העורפית, כמו גם רמה מוגברת של β-hCG או רמת נמוכה המקובל של PAPP-A, בנוסף לגיל האישה ההרה, משמשים להערכת הסיכון ללידת תינוק עם פגמים כרומוזומאליים. זו בדיקת סקר ולא מבחן אבחנתי, ומטרתה למצוא האם מדובר בסיכון מוגבר ללידת תינוק עם מפגע גנטי. ברוב המקרים בהם מתקבלת תוצאת סקר השליש הראשון בלתי תקינה, מתברר בדיעבד שממצא זה לא היה רלוונטי לסטאטוס של היילוד. מאידך גיסא, תוצאה בלתי סדירה של סקר השליש הראשון, מעודדת ביצוע בדיקות אבחוניות כגון בדיקת מי-שפיר או בחינת סיסי שלייה. תוצאת מבחן שקיפות עורפית עשוי לסייע לזיהוי פגמים לבביים. סקר השליש הראשון אינו מגלה מומי צינור עצבי (NTDs) כמו spina bifida או anencephaly המאובחנים בסקר המרובע של שליש שני של הריון על ידי מדידת α-feto protein.

מדידת רמה נמוכה מ-0.4 MoM של PAPP-A בשבועות 11-13 להיריון, יכולה לתת אינדיקציה לסיכון מוגבר ללידת תינוק עם אי סדירות כרומוזומאלית (טריזומיות 21, 18 ו-13) אך גם לנבא סיכון מוגבר למפגעי הריון שונים, שעלולים לפגוע בעובר או באישה ההרה.

סקר השליש הראשון: כולל את שלושת המדדים PAPP-A, שקיפות עורפית ו- free β-hCG. יש אף מוסיפים את מדידת עצם האף כרכיב רביעי, שעשוי להעלות את רמת גילוי תסמונת Down ל-95%. סקר השליש השני (תבחין משולש או מרובע): AFP או α fetoprotein, אסטריול בלתי-מצומד ( uE3) וסך-hCG. מדד רביעי שהתווסף והופך את התבחין המשולש לתבחין מרובע הוא זה של inhibin-A.

בשליש ההיריון הראשון רמות PAPP-A נמוכות בממוצע כדי מחצית רמתן בהריונות שעלולים להביא ללידת תינוק עם תסמונת Down, בהשוואה ללידות של תינוקות נורמאלים. לעומת זאת, בהריונות של תינוקות עם תסמונת Down, מדידת שקיפות עורפית ו- free β-hCG נותנים בממוצע תוצאות מוגברות (יותר מאשר פי-2) בהשוואה להריונות תקינים.

ביצוע של בדיקת דם למדידת רמת שני מדדים אלה בלבד בשליש הראשון, ושקלול הערכים המתקבלים עם גיל האישה, עשוי להביא לזיהוי של כ- 60% ממקרי תסמונת דאון. הוספת בדיקת השקיפות העורפית כ"סקר המשולש של השליש הראשון", ושקלול של שלוש התוצאות עשוי להביא לגילוי של כ-85% ממקרי תסמונת דאון. ההבדלים ברמות PAPP-A בין הריון עם תסמונת Down לבין הריון תקין, פוחתים עם התקדמות ההיריון, לכן PAPP-A אינו נחשב מדד אמין לתסמונת זו בשליש השני של ההיריון. בשליש השני של הריון של תינוק עם תסמונת Down, רמות AFP ו-uE3 נמוכות בממוצע (כ-75%) בהשוואה להריונות תקינים, ואילו רמות סך-hCG ו-inhibin-A גבוהות בממוצע (בערך פי-2) מרמותיהם בהריונות תקינים.

בסיס פיזיולוגי

הגן המקודד ל-PPAP-A מופה לכרומוזום 9q33.1. על בסיס הרצף של cDNA של PPAP-A נראה שצורת החלבון המופיעה בנסיוב מקורה בקדם-חלבון (preproprotein) עם פפטיד איתות בעל 22 חומצות אמינו, ועוד פפטיד קדומני בעל רצף של 58 חומצות אמינו. החלבון הבוגר של PPAP-A הוא בעל 1,547 חומצות אמינו המכיל 14 נקודות קישור ( מתוכן 7 שיירי serine) בהן יכולה להתקיים גליקוזילציה ויצירת שרשרת סוכרים צדדית. כל תת-יחידה של PPAP-A מכילה חלק סוכרי שסך משקלו המולקולארי הוא 26.5 אלף דלטון, המהווה 13.4% מכלל מולקולת PPAP-A.

החלבון PPAP-A שייך למשפחת-על של metzincins, שהם מֶטָאלו-פרוטאינאזות המכילות אבץ, משפחה הכוללת 5 תת-משפחות של פפטידאזות מכילות אבץ:

1. astacins, ביניהם bone morphogenetic protein 1;
2. reprolysins, ביניהם snake venom proteinases;
3. serralysins, ביניהם bacterial proteinases;
4. MMPs או matrix metalloproteinases ביניהם human neutrophil collagenase;
5. pappalysins ביניהם PPAP-A.

תהליך הגילוי והתפתחות הבנת המשמעות של רמת PAPP-A

חלבון זה נוקה באופן חלקי לראשונה בשנת 1974 על ידי Lin עם חלבונים אחרים המופיעים בנסיוב בתקופת הריון, אך ההתייחסות אליו דווקא בשלבי ההיריון המאוחרים שבדיעבד נמצא לא רלוונטית למפגעי הריון, הביאה לאיבוד העניין בו. בשנת 1990 חל מפנה והתעורר העניין ב-PAPP-A, כאשר התפרסם מחקרו של Brambati שהצביע על כך שרמה נמוכה של PAPP-A דווקא בשליש ההיריון הראשון מופיע בנסיוב-אם הנושא ברחמה תינוק עם תסמונת Down. בהמשך התגלה ש-PAPP-A הוא פרוטאזה-מכילת אבץ המתבטאת בסוגי תאים שונים שאינם דווקא קשורים למערכת הרבייה הנקבית, תאים כגון פיברובלסטים, תאי שריר חלק בדופן כלי-דם, וכן אוסטיאוקלסטים. מחקרים in-vivo ו-in-vitro מצביעים על PAPP-A כפעיל בהגברת השפעות הדגילה של IGFs על ידי ביקוע קישורם של גורמי גדילה אלה לחלבוני הקישור שלהם –IGFBPs, המעכבים בדרך כלל את פעילות IGFs (ראה תרשים).

IGF נמצא בקומפלקס עם IGFBP-4: בהיותו קשור ל-IGFBP-4, אין גורם הגדילה דמוי-אינסולין IGF מסוגל להיקשר לקולטן שלו. אך כאשר PAPP-A מבקע באופן פרוטאוליטי את חלבון הקישור IGFBP-4, משתחרר IGF מתאחיזתו בקומפלקס והופך להיות פעיל ביולוגית בהיקשרו לקולטן שלו.

פעילות IGF מופחתת כאשר רמת PAPP-A בחסר: כאשר קיים חסר של PAPP-A (כמו בעכברי Knock-out), אינו מאפשר השתחררות IGF מהחלבון הקושר אותו, IGFBP-4, ומונע פעילותו.

מנגנון הפעולה של PAPP-A ביחס למהלך ההיריון

המנגנון המדויק הכורך רמות של חלבונים המופרשים מתאי trophoblast עם מפגעי הריון, עדיין אינו ברור לחלוטין. לגבי PAPP-A נראה שמשמעותו כרוכה בפעילותו הפרוטאוליטית על החלבונים IGFBP-4 ו-IGFBP-5 הקושרים IGF, באופן המעכב את פעילות גורם הגדילה דמוי-אינסולין. ל-IGF יש תפקיד מפתח בוויסות ההתפתחות של העובר. הודגם כיצד IGF-1 ו-IGF-2 מווסתים את קליטת גלוקוזה וחומצות אמיניות על ידי תאי טרופובלסטים בתרבית, ונראה שיש ל-IGFs תפקיד חשוב בפיקוח האוטוקריני והפאראקריני של חדירת הציטוטרופובלסטים היוצאים מהסיסים ובאים במגע ישיר עם שכבת הדיסידואה. נראה אם כן שרמה נאותה של PAPP-A נדרשת בשלבים המוקדמים של התפתחות השלייה, וחסר של PAPP-A עלול אם כן לפגוע בתקינות ההיריון.

החלבון PPAP-A זוהה במקור על ידי Lin כגליקו-פרוטאין הומו-טטרמרי עם משקל מולקולארי של 750-820 אלף דלטון. כיום ידוע ש-PPAP-A מופיע בנסיוב של נשים הרות כקומפלקס הֶטֶרוֹ-טטרמרי (2:2) בו 2 יחידות PPAP-A כרוכות עם 2 יחידות של תת היחידה proMBP הידועה כ-eosinophil major basic protein, ליצירה של מולקולת כלאיים במשקל מולקולארי של כ-500 אלף דלטון, שסימונה htPAPP-A. בקומפלקס הטרו-טטרמרי רכיב ה-proMBP מעכב לכאורה את הפעילות הפרוטאוליטית של PAPP-A. בנסיוב לא-הריוני, PPAP-A מופיע כהומודימר של 400 אלף דלטון. MBP הוא הרכיב העיקרי של הגרנולות בתאים אאוזינופילים, והוא מופרש מתאים אלה בתהליך דה-גרנולציה שלהם. יצירת הקומפלקס בקשר קו-ולנטי של PPAP-A ו-proMBP מתרחשת מחוץ לתאים בהם הם נוצרים, שהרי 2 חלבונים אלה נוצרים בשלייה בסוגי תאים שונים. יש לציין שבנסיוב של נשים הרות ניתן לגלות גם עקבות של פחות מ-1% מכלל ה-PPAP-A בצורתו הבלתי-קשורה (200 אלף דלטון).

מחקרים בשיטת in situ hybridization הראו ש-PPAP-A וכן proBMP מסונתזים בעיקר בשליה, בתאים הסינציו-טרופובלסטים כמו גם בתאי X של השלייה שמקורם בטרופובלסטים, ואילו proMBP נוצרים רק בתאי X. היחס בין רמות mRNA הספציפי ל-PPAP-A ול-proMBP בשלייה משתנה לאורך ההיריון: רמות ה-mRNA של השניים נמוכות בשלייה בשליש הראשון של ההיריון בהשוואה לרמות בסוף ההיריון, כאשר רמת mRNA של PPAP-A עולה באופן יחסי במהלך ההיריון יותר מאשר זו של RNA של proMBP. ואמנם, היחס המולרי בין proMBP ל-PPAP-A הוא 10 ל-1 בשליש ההיריון הראשון, ורק 4 ל-1 בשליש השלישי להיריון.

הסינתזה של PPAP-A וכן זו של proMBP מתרחשת גם ברקמות שאינן קשורות לרבייה, כמו בכליות, במעי הגס, בתאי מח העצם, בשד ובתאי קרצינומה של השד. סינתזה של PPAP-A בלבד הודגמה גם באוסטיאובלסטים ובתאי סטרומה של מח העצם, בתאי גרנולוזה ובתאי שריר חלק בדופן העורק, כאשר בכל התאים הללו יש פעילות פרוטאוליטית המבקעת את החלבון IGFBP-4 הקושר IGF.

PAPP-A בהיריון

כבר בשנת 1984 דיווח Bischof שרמת PAPP-A בתקופת ההיריון גבוהה פי-150 מזו של נשים לא הרות. לראשונה ניתן לגלות PAPP-A בנסיוב האישה ההרה בערך 28 יום לאחר השרשת העובר, כאשר רמת חלבון זה עולה באופן אקספוננציאלי באופן שרמתו מכפילה עצמה כל 3-4 ימים במהלך הטרימסטר הראשון. רמות החלבון הולכות וגדלות בהדרגה עד ללידה, כאשר מהשבוע ה-36 ואילך העלייה ברמת החלבון תלולה יותר. לאחר הלידה הפינוי של PAPP-A מדם היולדת איטי יותר מזה של מולקולות אחרות הנוצרות על ידי טרופובלסטים, כאשר תקופת מחצית החיים הממוצעת של PAPP-A לאחר הלידה היא כ-53 שעות. כמויות קטנות של PAPP-A ניתן למצוא בנוזל האמניוטי, בקולוסטרום, ובדם העובר כאשר באחרון רמת PAPP-A נמוכה פי-1,000 מאשר במי השפיר, ופי-10 פחות מאשר בדם האם. בנשים הרות שמנות רמת החלבון גבוהה יותר.

הריון מחוץ לרחם: במקרים של הריון אקטופי נמצא שרמת PAPP-A נמוכה באופן בולט כאשר על פי מחקרו של Bischof במחצית מהמקרים רמת חלבון זה נמוכה מזו של 10 האחוזונים הנמוכים בהריונות תקינים, ובמחצית המקרים האחרים רמת PAPP-A הייתה מתחת לסף הגילוי.

ההסתברות לתסמונת Down ביחס לרמות מדדי הבדיקה

כיוון שמדידת מדדים בנסיוב יכולה לתת ערכים שונים במעבדות שונות, הריכוז של כל מדד מבוטא כ-MoM או Multiple of the Median, לגבי הריונות תקינים בנשים באותו שלב של ההיריון, מאותו מוצא אתני, באותו משקל, ובאותו סטאטוס של עישון. מהצטברות נתוני בדיקה רבים נראה שרמות AFP מתחת 0.86MoM, רמות uE3 מתחת 0.83MoM, רמות PAPP-A מתחת 0.4MoM, רמות שקיפות עורפית מעל 1.46MoM, רמות free β-hCG מעל 1.67MoM ורמות inhibin-A מעל 1.54MoM, משקפות הגברה בסיכון לתינוק עם תסמונת Down. רמות מדדים אלה משתנות עם התקדמות ההיריון: בשליש הראשון רמת PAPP-A ועובי השקיפות העורפית עולים, ואילו רמת β-hCG יורדת. בשליש השני של ההיריון רמות AFP ו-uE3 עולות, בעוד שרמת β-hCG יורדת, ואילו רמת inhibin פוחתת לפני שבוע 17, אך עולה לאחר נקודת זמן זו.

PAPP-A ומפגעי הריון שונים

יש לקחת בחשבון שתוצאה נמוכה של רמת PAPP-A היא בעלת רגישות נמוכה, שכן ברוב הנשים היולדות תינוקות עם מומים כרומוזומאליים, או מפגעים אחרים של התינוקות הנולדים, לא בהכרח התקבלו רמות נמוכות של PAPP-A בבדיקות סקר השליש הראשון. בנוסף, לרמת PAPP-A המתקבלת בבדיקת הסקר, יש ערך ניבוי חיובי (positive predictive value) נמוך, שכן רק מעט הריונות בהן נמצאה רמת APP-A נמוכה, אמנם מסתיימים בלידה תינוק עם פגם כלשהו.

יחד עם זאת, ההסתברות ללידת תינוק עם מפגעים אמנם גדלה ככל שרמת PAPP-A נמוכה יותר, כאשר רמות נמוכות במיוחד של רמת PAPP-A הן בעלות ערך ניבוי חיובי מאוד גבוה, כדלהלן: ערך PAPP-A נמוך מ-0.45MoM, מבטא סיכון של 1-4% הפלת העובר לפני שבוע 20. כמו כן, ערך כזה של PAPP-Aהוא בעל ערך ניבוי חיובי של 14% או OR של 2.7 של IUGR. ערך זה של PAPP-A מגביר את הסיכון ללידה לפני שבוע 34 של ההיריון (OR=2.3).

ערך PAPP-A נמוך מ-0.29MoM, מגדיל משמעותית את הסיכון ל-IUGR, עם ערך ניבוי חיובי של 24% או OR של 5.4. לא ידוע על כל קשר בין קבלת רמה גבוהה של PAPP-A עם לידת תינוקות עם פגם כלשהו.

השפעת גיל האישה על תוצאות סקר השליש הראשון

ככל שגיל האישה מתקדם יותר, כן גדל הסיכוי לקבלת תוצאה חיובית בסקר זה, שכן הריונה מתחיל בגיל שסיכונה ללדת תינוק עם תסמונת Down גדול יותר. הסיכון ללדת תינוק עם תסמונתDown מראה תלות מובהקת בגילה של האישה ההרה, ומשמש מדד חשוב בהערכת סיכונה ללידה כזו. וכך (ע"פ Morris וחב' משנת 2003) הסיכוי של אישה הרה בת 20 ללידת תינוק עם מפגע זה הוא 1:1,450, בעוד שבגיל 30 שנה הסיכון עולה ל-1:940, בגיל 35 שנה הוא מגיע ל-1:350, בגיל 40 שנה הסיכון לתינוק עם תסמונת Down הוא כבר 1:85, ובגיל 45 שנה הוא מגיע ל-1:35.

גורמים נוספים המשפיעים על מדדי בדיקות ההיריון

רמות מדדים בנסיוב המשמשים בבדיקות הריון, נוטות להתקבל נמוכות יותר בנשים שמנות יותר, והיפוכו של דבר בנשים רזות יותר. רמות AFP נוטות להיות גבוהות ב-20%, רמות hCG ו-free β-hCG נוטות להיות גבוהות ב-10%, ואילו רמות PAPP-A נוטות להיות גבוהות ב-60% בנשים שחורות בהשוואה לנשים לבנות. רמות hCG ו-free β-hCG נוטות להיות גבוהות ב-10% ואילו רמות uE3 ו-PAPP-A נוטות להיות נמוכות ב-10% בנשים שהרו בעזרת IVF, בהשוואה לנשים שהרו בדרך הטבעית. רמות AFP ו-uE3 נוטות להתקבל נמוכות יותר ב-8% וב-6%, בהתאמה, בנשים עם סוכרת type 1. רמות PAPP-A, וכן אלה של hCG ו-free β-hCG, נוטות להיות נמוכות ב-20%, ואילו רמות inhibin-A נוטות להיות מוגברות ב-60% בנשים מעשנות.

הריון של תאומים מסובך יותר לפענוח תוצאות רמת המדדים האמורים: באופן עקרוני רמות מדדים אלה מוגברות כצפוי בהריון של תאומים. הבעיה העיקרית היא כאשר אחד מהעוברים אכן נגוע בתסמונת Down כאשר העובר האחר תקין, כאשר מדידת המדדים בנסיוב משקפת את הרמה המשותפת של מדדים אלה בשני העוברים.

מחקרים מייצגים על משמעות רמת PAPP-A ותוצאות ההיריון

Gordon Smith וחב' באוניברסיטת קיימברידג' פרסמו ב-2002 ב-J Clin Endocrinol Meatbol, תוצאות סקר נרחב בקרב 8,839 נשים הרות בהן נמדדה רמת PAPP-A בין השבועות 8-14 להיריון. סקר זה הראה שנשים עם רמות PAPP-A בתחום 5 האחוזונים התחתונים של המדגם, היו בעלות OR של 3.6 ללדת ולד מת, בעלות OR של 2.3 לסבול במהלך ההיריון מ-preeclampsia, בעלות OR של 2.9 ללדת בלידה מאוד מוקדמת (שבועות 24-32), בעלות OR של 2.4 ללדת בלידה מוקדמת (שבועות 33-36), ובעלות OR של 2.9 ללדת ולד במשקל גוף ב-5 האחוזונים הנמוכים. יש לציין שערכי ה-OR אלה עברו התאמה (adjustment) ביחס ל-BMI של האם, לגובהה, משקלה, סטאטוס העישון שלה, מוצאה האתני, גילה, ולידותיה הקודמות.

מחקר שהתפרסם ב-NEJM בנובמבר 2005, קבע שסקר שליש ההיריון הראשון היא שיטת סקר ההיריון הלא חודרנית הזמינה המדויקת ביותר. השיעור המשולב של דיוק לגילוי פגמים כרומוזומאליים מסוג trisomy 21 ו-trisomy 18. על פי סקר זה מדובר בדיוק של -85% עם שיעור תשובות חיוביות כזובות (false positive) של 5%. ניתן לקבוע שסקר השליש הראשון (PAPP-A, שקיפות עורפית ו-free β-hCG) "מחמיץ" כ-15% מהמקרים בהם יתברר בדיעבד שקיימת אי-סדירות של כרומוזום 21 או ככרומוזום 18. משמעות של תשובה חיובית היא שקיים סיכון של 0.3-1.0% ללדת תינוק עם אחד משני הפגמים הכרומוזומאליים האמורים.

מחקר רחב-יריעה אחר של Spencer שהופיע ב-2006 ב- Ultrasound Obstet Gynecol, בחן מדדים אחדים בשליש ראשון של הריון ב-54,722 נשים עם הריון של עובר יחיד. בערך PAPP-A של 0.415MoM או נמוך מזה, ה-OR להפלה לפני שבוע 24 נקבע כ-3.3, ה-OR של הפלה מעל שבוע 24 נקבע כ-2.8. מחקרים נוספים מאששים את המתאם בין "סיבוכי הריון" האמורים, בנשים עם רמת PAPP-A נמוכה. ניסוי FASTER או First and Second Trimester Evaluation of Risk שהתפרסם על ידי Dugoff וחב' ב-Am J Obstet Gynecol, הראה שנשים עם PAPP-A מתחת ל-5 אחוזונים תחתונים, היו בסיכון מוגבר לאבד תינוקם לפני 24 שבועות להריון, או לחוות preeclampsia, יתר לחץ-דם הריוני, לידה טרם-עת, לידת תינוק במשקל נמוך, לידת תינוק מת, או היפרדות השליה.

אחד הסקרים העדכניים על הקשר ביןPPAP-P נמוך לבין מפגעי יילודים התפרסם על ידי Sandie Barrett בשנת 2008 ב-Prenat Diagn, במדגם גדול של 10,273 נשים הרות במערב אוסטרליה. באופן כללי ממצאי סקר זה הצביעו על סיכון מוגבר למפגעים כרומוזומאליים, לידה-טרם-עת משקל יילוד נמוך או מות עובר, בנשים עם ערכי PAPP-A נמוכים מ-0.3 MoM, לפי הפירוט הבא : בין 10,273 הריונות נמצאו 9,870 עם רמת PAPP-A גבוהה מ-0.3MoM, ו-403 הריונות עם רמת PAPP-A גבוהה מ-0.3MoM המהווים 1.7% מכלל ההריונות: נמצא שהסיכון היחסי (RR) ללידת תינוק עם פגם מולד בערכי PAPP הנמוכים היה 2.2, ואילו הסיכון היחסי ללידת תינוק עם פגם כרומוזומאלי היה 9.0. הריונות עם PAPP-A נמוך, היו בסיכון מוגבר (RR=3.5) ללידת תינוק במשקל נמוך מ-2.5 ק"ג, בסיכון מוגבר (RR=2.9) ללידה טרם-עת, ובסיכון מוגבר (RR=5.0) לאובדן העובר.

PAPP-A ומפגעי הריון גנטיים אחרים

תסמונת Edwards או trisomy 18 נחשב לטריזומיה האוטוזומאלית השכיחה ביותר אחרי תסמונת Down, והיא אף חמורה וקטלנית יותר. נראה שרמות PAPP-A ב-trisomy 18 מתנהגות באופן שונה מאשר בתסמונת Down, באופן שרמות נמוכות של מדד זה נמשכות גם בטרימסטר השני להיריון. והם הולכות ופוחתות עם התקדמות גיל ההיריון: בשבועות 14-15 ממוצע PAPP-A נקבע כ- 0.185MoM; בשבועות 16-17 ממוצע PAPP-A נקבע כ- 0.113MoM; בשבוע 18-19 להיריון, ממוצע PAPP-A נקבע כ- 0.07MoM.

רמות נמוכות של PAPP-A מוצאים גם בטרימסטר הראשון של טריזומיה 13 או Patau syndrome, שהיא הטריזומיה השלישית בשכיחותה לאחר תסמונת דאון ותסמונת אדוארדס. רמת חלבון זה בדיווחים שונים על טריזומיה 13 היא בממוצע 0.25MoM.

בתסמונת הגנטית החמורה Cornelia de Lange (ידועה גם כ-Bushy Syndrome וכן כ-Amsterdam dwarfism, נמדדה ב-20 תינוקות עם תסמונת זו רמת PAPP-A נמוכה משמעותית מרמת הנורמה של החלבון בהריונן תקין. לא ברור האם יש קשר בין השניים.

הקשר בין PAPP-A וטרשת עורקים

בשנת 2001 פרסמה Cheryl Conover מ-Mayo Clinic ב-NEJM את הראייה הראשונה לפיה PAPP-a יכול לשמש סמן לתסמונת כלילית חדה. ממצאה היה מבוסס על בחינה אימונו-היסטוכימית של רבדים טרשתיים שנתלשו מדופן העורק בדגימות אדם, כאשר הצביעה העזה ביותר של PAPP-A נמצאה בשולי הרובד התלוש המכילים מקרופאגים ותאי שריר חלק. לעומת זאת לא נמצאה צביעה של PAPP-A ברבדים טרשתיים יציבים. נתונים אלה מרמזים לכך ש-PAPP-A יכול להיות מסונתז באופן פאראקריני ואוטוקריני על ידי תאים משופעלים ברובד (plaque) הבלתי יציב. נראה גם שלמרות שתאי שריר חלק ותאי אנדותל מדופן העורק באדם יכולים לבטא PAPP-A בעידודם של ציטוקינים מעודדי דלקת המופרשים ממקרופאגים משופעלים, המקרופאגים עצמם אינם מבטאים חלבון זה. יחד עם זאת PAPP-A המופרש מתאי שריר חלק, נדבק למקרופאגים, והוא ממשיך לשמור על פעילותו הפרוטאוליטית גם כחלבון קשור.

יצוין ש-PAPP-A בצורתו ההומודימרית (dPPAP-A) עם משקל מולקולארי של 400 אלף דלטון, הוא זה שבא לביטוי משמעותי ברבדים טרשתיים עורקיים בלתי-יציבים. הודגם שרמת dPPAP-A בדם, מוגברת באופן בולט במצבים של unstable angina או בתסמונת כלילית חדה, בהשוואה לרמת dPPAP-A במטופלים עם תעוקת חזה יציבה או באנשים בריאים. לכן הוצע שרמת dPPAP-A יכולה לשמש מדד בלתי תלוי בהערכת הסיכון באנשים עם ACS.

צורת dPPAP-A הקשורה לתסמונת הכלילית החדה, והנובעת לכאורה מהרובד הטרשתי הניתק מדופן העורק, אינו נמצא בקומפלקס עם proMBP, ולכן נראה שברובד הטרשתי פועל dPPAP-A כפרוטאזה ללא עיכוב מצד proMBP וכך מתאפשר שחרור IGF מתאחיזתו בחלבון הקושר אותו, מה שעלול להפוך את הרובד הטרשתי היציב לבלתי-יציב ולהיתלש מדופן העורק. לכן, יש הנוטים להשתמש ברמת dPPAP-A כמדד לזיהוי מטופלים בהם עלול להתרחש בזמן הקרוב תהליך של השתחררות חומר טרשתי מדופן העורק, והפיכתו לתסחיף מסוכן.ההבדלים המבניים בין dPAPP-A לבין htPAPP-A יכולים להיות מאובחנים בשיטות של immunoassay תוך שימוש בנוגדנים חד שבטיים ספציפיים לכל אחת משתי התצורות של PAPP-A.

האם PAPP-A כרוך באופן פעיל גם בתהליך הטרשת והתפתחות הרובד והתפשטותו? Conover השתמשה לצורך שאלה זו בשני סוגי עכברי knock-out: היא הכליאה עכברי KO הפגומים ביצירת PAPP-A עם עכברי KO עם פגם ב-apolipoprotein E כאשר עכברים אלה עם פגם ב-apoE משמשים מודל במחקרים בעכברים על טרשת עורקים. נמצא שעכברי KO ל-apoE שחסרו גם PAPP-A הראו ירידה של 70-80% בשטח הרובד הטרשתי, בהשוואה לעכברי KO ל-apoE שהכילו PAPP-A, והוזנו בדיאטה עתירת שומן. לא נמצא הבדל במספר הרבדים הטרשתיים, בין 2 קבוצות העכברים, אם כי חסר PAPP-A נראה מעכב את התפתחות הרובד הטרשתי מ-fatty streak לרובד מפותח יותר.

בהקשר זה, סבורה Conover שייתכן שיש משמעות לרמת IGF-1 בתהליך ההזדקנות, כיוון שהראו במספר מודלים מעבדתיים הארכת תוחלת החיים על ידי הפחתת הפעילות של IGF-1. כיוון שידוע ש-PAPP-A מעודד פעילות IGF-1, עיכוב ההתבטאות של PAPP-A ופעילותו הפרוטאוליטית עשויה להיות דרך להפחתת הזמינות של IGF-1, התקשרותו לקולטן שלו והאיתותים הפיזיולוגיים הנובעים מכך. Conover השתמשה באותם עכברי knock-out בהם חסר הגן ל-PAPP-A, ומצאה אכן שתוחלת חייהם התארכה ב-30-40% בהשוואה לעכברים זהים, בהם לא נעשתה המניפולציה של פגיעה בגן של PAPP-A.

הוראות לביצוע הבדיקה

את בדיקת הדם לרמת PAPP-A ניתן לבצע בתנאי שלא חלפו יותר מ-13 שבועות ו-6 ימים מתאריך הווסת האחרונה. הדם נלקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) והבדיקה מתבצעת בנסיוב. יש לבצע את הבדיקה מייד או לאחסן את הנסיוב בקירור למשך עד 72 שעות. בהקפאה במינוס 20 מעלות הדגימה יציבה עד 6 חודשים, ובהקפאה במינוס 70 מעלות הדגימה יציבה לזמן בלתי מוגבל. יש להעדיף דגימות ללא המוליזה או ליפמיה.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע