סוכרת וויטמין Diabetes and vitamin D - D

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

סוכרת וויטמין D
Diabetes and vitamin D
שמות נוספים	ויטמין D וסוכרת – פאטה מורגנה קלינית?
יוצר הערך	פרופ' יאיר ליאל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סוכרת , ויטמין D

המעבר בין שנות השישים לשנות השבעים של המאה ה-20 סימן את תחילת "תקופת התחייה" של המחקר בוויטמין D, שהתפתח לאטו במהלך המאה ה-19 ובתחילת המאה ה-20 וכלל תצפיות שתרמו להבנת הקשר שבין קרינת השמש למשק הסידן ולמטבוליזם השלד. ב-1936 הסתיים איפיונו של המבנה הכימי של ויטמין D, והמחקר בוויטמין D קפא, במידה רבה, עד תחילת שנות השבעים, עם גילוי D‏₂‏(OH)‏1,25 על ידי קבוצתו של DeLuca עם פיענוח מסלול הייצור והשפעול של ויטמין D - ייצורו בעור כפרו-הורמון (בהשפעת קרינת אור UVB), השפעול הראשוני בכבד, יצירת D‏(OH)‏25, והשפעול הסופי באמצעות d-1-Alpha Hydroxylase{כ}} Hydroxyvitamin-‏25 להפקת המטבוליט הפעיל, D‏₂‏(OH)‏1,25 , בכליה.

גילויים אלו הגדירו מערכת הורמונלית משולבת - הורמון PTH וויטמין D - ששולטת על ריכוז הסידן החוץ תאי. קולטנים תוך-תאיים לוויטמין D זוהו לראשונה ב-1979 ואותרו לאחר מכן כמעט בכל תאי הגוף - נתון שרמז להשפעה פיזיולוגית של ויטמין D במערכות גוף נוספות, מלבד אלו הקשורות במשק המינרלים והעצם.

אף שיש הרואים רמז ראשון לזיקה שבין ויטמין D לסוכרת, במחקר של Campbell ואח' - שתיארו שינויים עונתיים בסבילות לגלוקוז במתנדבים צעירים ובריאים במחנה מחקר באנטארקטיקה - ספק אם אפשר לייחס את הממצאים לשינויים ברמת ויטמין D, שכן ויטמין D לא נמדד ולא נמסרו פרטים על שימוש בתוספי ויטמין D. אפשר להניח שגם בקיץ חשיפת העור לשמש הייתה ככל הנראה מזערית, שכן הטמפרטורה בקיץ לא עלתה על C‏ 0°; ואפילו נחשף העור לשמש - הזווית החדה של השמש באנטארקטיקה מונעת במידה רבה חדירה של קרינת UVB לצורך סינתזה אנדוגנית של ויטמין D. מכל מקום, האפשרות שההבדלים שנצפו קשורים בוויטמין D לא הוזכרה על ידי המחברים, אשר העלו אפשרויות אחרות.

ההתייחסות המפורשת הראשונה להשפעה הדדית בין סוכרת וויטמין D הופיעה ב-1976, במחקר שבדק ספיגת סידן בהשפעת ויטמין ם במעי של חולדות סוכרתיות, וזאת לנוכח דיווחים קודמים על הפרעה בספיגת סידן בחולדות סוכרתיות2 ובעקבות זאת - שורה של מחקרים נוספים שבדקו את השפעת ויטמין ם על משק הסידן והעצם בחולדות ובבני אדם,3 שמטרתם הייתה לספק הסבר לשכיחות גבוהה של "אוסטיאופניה" (במובנה באותם ימים) בחולי סוכרת. בתחילת שנות השמונים של המאה ה-20 הופיעו הדיווחים הראשונים על ריכוזים נמוכים יחסית של ם(-0)25 בחולי סוכרת.45 התגברות העניין בהשפעות החוץ שלדיות של ויטמין ם, עם תצפיות שרמזו להשפעות של ויטמין ם ברקמות מרגזית בפתוגנזה של סוכרת - עוררו את המחשבה ואת המחקר לגבי הקשר שבין ויטמין ם לסוכרת.

מנגנון הפעולה של ויטמין D ם2(-0)1,25 - המטבוליט הפעיל של ויטמין ם פועל בתיווך קולטנים תוך-תאיים הפועלים כגורמי שיעתוק בגרעיני התאים, שמשפיעים על ייצור חלבונים ועל פעילויות תאיות ופיזיולוגיות מגוונות. קיימות עדויות המצביעות על אפשרות ש - ם2( 1,25(0H עשוי להשפיע גם באמצעות קולטנים ממברנליים מהירי תגובה. קולטנים לוויטמין ם זוהו לראשונה ב-1979 ואותרו לאחר מכן כמעט בכל תאי הגוף, לרבות בא״ הלבלב ובתאי שומן. יש ל ציין שלא נצפה ביטוי של Rםv בתאי הפרנכימה של הכבד ושקיים כיום ספק לגבי נוכחות Rםv בתאי שריר.6 סמוך ל-1980 - לאחר שתועד התפקיד הפתוגנטי של ם2(-0)1,25 בסרקואידוזיס ובמחלות גרנולומטוטיות אחרות -התברר שבניגוד למה שרווח עד אז (ששפעול ויטמין ם מתקיים בכליות בלבד), המערכת האנזימטית לשפעול ויטמין ם פעילה גם מחוץ לכליות, וזאת תחת בקרה שונה מזו הקשורה לבקרת משק הסידן. האנזים המשפעל, 25-ם Alpha-1-Hydroxyvitamin Hydroxylase, זוהה במספר רב של סוגי תאים ורקמות, כולל תאי ביתא בלבלב.7 הימצאות קולטנים לוויטמין ם בתאי הלבלב רומזת על השפעה אפשרית של המערכת האנדוקרינית של ויטמין ם על פעילות תאים אלו - באופן אנדוקריני-סיסטמי, או באופן אוטוקריני או פאראקריני. הימצאות קולטנים ומערכת שפעול לוויטמין ם בתאי שומן89 ועדות להשפעה מעכבת של ם2(-0)1,25 על התבטאות PPAR-Y והתמיינות תאי שומן1011 רומזות להשפעה של ויטמין ם בחולי סוכרת, הן ברמת הלבלב והן ברמת הפריפריה (רקמת השומן).

סוכרת מסוג 2 סוכרת מסוג 2 היא תסמונת מטבולית מורכבת ורבת פנים המאופיינת בהפרעה בתהליך הפרשת אינסולין מהלבלב ובתנגודת (Resistance) להשפעת אינסולין בכבד וברקמות השומן והשריר. בצורתה הטיפוסית המחלה קשורה בעודף משקל, היפרליפידמיה ויתר לחץ דם, שמובילים לשיעור גבוה של סיבוכים טרשתיים המושפעים, בין השאר, מקיומם של תהליכים דלקתיים. ההשפעה של ויטמין ם על סוכרת מסוג 2 נבדקה ברמה התאית, בבעלי חיים ובבני אדם.

תצפיות בבעלי חיים ובתרביות רקמה לאחר שהתגלו קולטנים לוויטמין ם בלבלב, נבדקה השפעת ויטמין ם על פעילות איי הלבלב, ונמצא שהפרשת אינסולין מרקמת לבלב מחולדה עם חסר בוויטמין ם הייתה נמוכה וכי הוספת ויטמין ם לחולדות הביאה לשיפור בהפרשת אינסולין מהלבלב, אך לא השפיע על הפרשת גלוקגון.12 תגובה לקויה להעמסת גלוקוז נצפתה בחולדות בריאות בעלות חסר בוויטמין ם. התגובה תוקנה במידה רבה לאחר תיקון מאגרי הוויטמין ם, אם כי התיקון לא היה מלא.13 במודל של חולדות עם סוכרת מסוג 2 (חולדות GK) נמצא ריכוז נמוך של ם2(-0)1,25 בנסיוב ועדות לפעילות מוגברת של האנזים 25-Hydroxyvitamin d-1-Alpha Hydroxylase, שמטה את המסלול המטבולי של ויטמין ם בכיוון ״צור ם2(-0)24,25 (מטבוליט לא פעיל של ויטמין ם). מצב זה עלול להגביר את קצב הפירוק של ם(-0)25 במסלול לא יעיל.14 השפעה מתקנת על ריכוז גלוקוז בדם בהשפעת טיפול ב-ם2(-0)1,25 נצפתה בחולדות שמנות מסוג ob/ob בעלות סוכרת מסוג 2,15 אך טיפול בוויטמין ם במודל חולדות היפרטנסיביות בעלות סוכרת מסוג 2, לאחר הזנה היפקלורית/ עתירת שומנים, הביא לתיקון חלקי בלבד בריכוז גלוקוז בדם.16

מחקרים אפידמיולוגיים ומחקרי התערבות כבר ב-1982 מצאו stepan ואח' עדות לרמות נמוכות של ם(-0)25 בחולי סוכרת שטופלו בסולפנילאוריה.4 במחקרים תצפיתיים רבים לאחר מכן נמצא קשר הפוך בין רמת ויטמין ם להיארעות סוכרת מסוג 2, ולמרות תצפיות לא מעטות שלא תמכו במגמה, מסקנת המטה-אנליזה הייתה שהקשר אמנם קיים. כמה מאותם מחקרים בחנו מדדים של תנגודת לאינסולין וכמה מהם הצביעו גם על קשר בין ויטמין ם למדדים של תנגודת לאינסולין. סקירה נרחבת של המחקרים ושל המטה-אנליזה פורסמה על ידי Pittas ואח'.17 התוצאות של מחקרים התערבותיים במתן ויטמין ם ובנגזרותיו הפעילות לחולי סוכרת מסוג 2, היו פושרות. מבין 7 מחקרים שבדקו השפעה של ויטמין ם על מדדים קליניים של סוכרת, רק מחקר אחד הראה בו זמנית הורדה של ריכוז הסוכר בצום ועלייה ברגישות לאינסולין. בשני מחקרים אחרים נצפה שיפור ברגישות לאינסולין, אך לא נמצאה השפעה על ריכוז סוכר בצום - מדד שהיווה מטרה ראשית של המחקרים. ב-4 המחקרים האחרים לא גרם טיפול בוויטמין ם או בנגזרת פעילה שלו לשיפור במדדי הסוכרת.17 כמה מחקרים הצביעו על מתאם אפשרי בין נאותות מאגרי ויטמין ם, כפי שמשתקפים מריכוז ם(-0)25 בנסיוב, לבין איזון סוכרת, ריכוז המוגלובין A1 c בנשים הרות והתפתחות סוכרת במהלך ההיריון.18,19

2. Schneider LE, Omdahl J, Schedl HP. Effects of Vitamin D and Its Metabolites on Calcium Transport in The Diabetic rat. Endocrinology. 1976; 99: 793-799. 3. Heath Hr, Lambert PW, Service FJ, Arnaud SB. Calcium Homeostasis in Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 49: 462-466. 4. Stepan J, Wilczek H, Justova V et al. Plasma 25-Hydroxycholecalciferol in Oral Sulfonylurea Treated Diabetes Mellitus. Horm Metab Res. 1982; 14:98-100. 5. Christiansen C, Christensen MS, McNair P, Nielsen B, Madsbad S. Vitamin D Metabolites in Diabetic Patients: Decreased Serum Concentration of 24,25-Dihydroxyvitamin D. Scand J Clin Lab Invest. 1982; 42: 487-491. 6. Wang Y, DeLuca HF. Is The Vitamin D Receptor Found in Muscle? Endocrinology. 2011;152:354-363. 7. Zehnder D, Bland R, Williams MC et al. Extrarenal Expression of 25-Hydroxyvitamin d(3)-1 Alpha-Hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 888-894. 8. Li J, Byrne ME, Chang E, et al. 1 Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D Hydroxylase in Adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008; 112: 122-126. 9. Sato M, Hiragun A. Demonstration of 1 Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 Receptor-Like Molecule in ST 13 and 3T3 L1 Preadipocytes and Its Inhibitory Effects on Preadipocyte Differentiation. J Cell Physiol. 1988; 135: 545-550. 10. Hida Y, Kawada T, Kayahashi S, Ishihara T, Fushiki T. Counteraction of Retinoic Acid and 1,25-Dihydroxyvitamin D3 on Up-Regulation of Adipocyte Differentiation With PPARgamma Ligand, an Antidiabetic Thiazolidinedione, in 3T3-L1 Cells. Life Sci. 1998; 62: PL205-11. 11. Kelly KA, Gimble JM. 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 Inhibits Adipocyte Differentiation and Gene Expression in Murine Bone Marrow Stromal Cell Clones and Primary Cultures. Endocrinology. 1998; 139: 2622-2628. 12. Norman AW, Frankel JB, Heldt AM, Grodsky GM. Vitamin D Deficiency Inhibits Pancreatic Secretion of Insulin. Science. 1980; 209: 823-825. 13. Cade C, Norman AW. Vitamin D3 Improves Impaired Glucose Tolerance and Insulin Secretion in The Vitamin D-Deficient Rat in Vivo. Endocrinology. 1986; 119: 84-90. 14. Ishimura E, Nishizawa Y, Koyama H, Shoji S, Inaba M, Morii H. Impaired Vitamin D Metabolism and Response in Spontaneously Diabetic GK Rats. Miner Electrolyte Metab. 1995; 21: 205-210. 15. Kawashima H, Castro A. Effect of 1 Alpha-Hydroxyvitamin D3 on The Glucose and Calcium Metabolism in Genetic Obese Mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981; 33: 155-161. 16. de Souza Santos R, Vianna LM. Effect of Cholecalciferol Supplementation on Blood Glucose in an Experimental Model of Type 2 Diabetes Mellitus in Spontaneously Hypertensive Rats and Wistar rats. Clin Chim Acta. 2005; 358: 146-150. 17. Pittas AG, Harris SS, Stark PC, Dawson-Hughes B. The Effects of Calcium and Vitamin D Supplementation on Blood Glucose and Markers of Inflammation in Nondiabetic Adults. Diabetes Care. 2007; 30: 980-986. 18. Lau SL, Gunton JE, Athayde NP, Byth K, Cheung NW. Serum 25-Hydroxyvitamin D and Glycated Haemoglobin Levels in Women With Gestational Diabetes Mellitus. Med J Aust. 2011; 194: 334-337. 19. Makgoba M, Nelson SM, Savvidou M, Messow CM, Nicolaides K, Sattar N. First-Trimester Circulating 25-Hydroxyvitamin D Levels and Development of Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2011; 34: 1091-1093. 20. Reis AF, Hauache OM, Velho G. Vitamin D Endocrine System and The Genetic Susceptibility to Diabetes, Obesity and Vascular Disease. A Review of Evidence. Diabetes Metab. 2005; 31: 318-325. 21. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The Role of Vitamin D and Calcium in Type 2 Diabetes. A systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2017-2029. 22. Maestro B, Davila N, Carranza MC, Calle C. Identification of a Vitamin D Response Element in The Human Insulin Receptor Gene Promoter. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003; 84: 223-230. 23. Lee NK, Sowa H, Hinoi E et al. Endocrine Regulation of Energy Metabolism by The Skeleton. Cell. 2007; 130: 456-469. 24. Dunlop TW, Vaisanen S, Frank C, Molnar F, Sinkkonen L, Carlberg C. The Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta Gene is a Primary Target of 1Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 and Its Nuclear Receptor. J Mol Biol. 2005; 349: 248-260. 25. Maestro B, Campion J, Davila N, Calle C. Stimulation by 1,25-Dihydroxyvitamin D3 of Insulin Receptor Expression and Insulin Responsiveness for Glucose Transport in U-937 Human Promonocytic Cells. Endocr J. 2000; 47: 383-391. 26. Calle C, Maestro B, Garcia-Arencibia M. Genomic Actions of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 on Insulin Receptor Gene Expression, Insulin Receptor Number and Insulin Activity in The Kidney, Liver and Adipose Tissue of Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. BMC Mol Biol. 2008; 9: 65. 27. Giulietti A, Gysemans C, Stoffels K et al. Vitamin D Deficiency in Early Life Accelerates Type 1 Diabetes in Non-Obese Diabetic Mice. Diabetologia. 2004; 47: 451-462. 28. Riek AE, Oh J, Bernal-Mizrachi C. Vitamin D Regulates Macrophage Cholesterol Metabolism in Diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010; 121: 430-433. 29. Soheilykhah S, Mojibian M, Rashidi M, Rahimi-Saghand S, Jafari F. Maternal Vitamin D Status in Gestational Diabetes Mellitus. Nutr Clin Pract. 2010; 25: 524-527. 30. Kuoppala T. Alterations in Vitamin D Metabolites and Minerals in Diabetic Pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 1988; 25: 99-105. 31. Rudnicki PM, Molsted-Pedersen L. Effect of 1,25-Dihydroxycholecalciferol on Glucose Metabolism in Gestational Diabetes Mellitus. Diabetologia. 1997; 40: 40-44. 32. Spencer EM, Khalil M, Tobiassen O. Experimental Diabetes in The Rat Causes an Insulin-Reversible Decrease in Renal 25-Hydroxyvitamin D3-1 Alpha-Hydroxylase Activity. Endocrinology. 1980; 107: 300-305. 33. Mathieu C, Laureys J, Sobis H, Vandeputte M, Waer M, Bouillon R. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Prevents Insulitis in NOD Mice. Diabetes. 1992; 41: 1491-1495. 34. Inaba M, Nishizawa Y, Song K et al. Partial Protection of 1 Alpha-Hydroxyvitamin D3 Against The Development of Diabetes Induced by Multiple Low-Dose Streptozotocin Injection in CD-1 Mice. Metabolism. 1992; 41: 631-635. 35. Gysemans CA, Cardozo AK, Callewaert H et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Modulates Expression of Chemokines and Cytokines in Pancreatic Islets: Implications for Prevention of Diabetes in Nonobese Diabetic Mice. Endocrinology. 2005; 146: 1956-1964. 36. Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Garland FC. The Association Between Ultraviolet B Irradiance, Vitamin D Status and Incidence Rates of Type 1 Diabetes in 51 Regions Worldwide. Diabetologia. 2008; 51: 1391-1398. 37. Fishbein HA, LaPorte RE, Orchard TJ, Drash AL, Kuller LH, Wagener DK. The Pittsburgh Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Registry: Seasonal Incidence. Diabetologia. 1982; 23: 83-85. 38. Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D Supplementation in Early Childhood and Risk of Type 1 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arch Dis Child. 2008; 93: 512-517. 39. Sorensen IM, Joner G, Jenum PA, Eskild A, Torjesen PA, Stene LC. Maternal Serum Levels of 25-Hydroxy-Vitamin D During Pregnancy and Risk of Type 1 Diabetes in The Offspring. Diabetes. 2012; 61: 175-178. 40. Marjamaki L, Niinisto S, Kenward MG et al. Maternal Intake of Vitamin D During Pregnancy and Risk of Advanced Beta Cell Autoimmunity and Type 1 Diabetes in Offspring. Diabetologia. 2010; 53: 1599-1607. 41. Brekke HK, Ludvigsson J. Vitamin D Supplementation and Diabetes-Related Autoimmunity in The ABIS Study. Pediatr Diabetes. 2007; 8: 11-14. 42. Pitocco D, Crino A, Di Stasio E et al. The Effects of Calcitriol and Nicotinamide on Residual Pancreatic Beta-Cell Function in Patients With Recent-Onset Type 1 Diabetes (IMDIAB XI). Diabet Med. 2006; 23: 920-923. 43. White JH. Vitamin D Signaling, Infectious Diseases, and Regulation of Innate Immunity. Infect Immun. 2008; 76: 3837-3843. 44. Richer MJ, Horwitz MS. Preventing Viral-Induced Type 1 Diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1173: 487-492. 45. Pani MA, Knapp M, Donner H et al. Vitamin D Receptor Allele Combinations Influence Genetic Susceptibility to type 1 Diabetes in Germans. Diabetes. 2000; 49: 504-507. 46. Vieth R, Ladak Y, Walfish PG. Age-related Changes in The 25-Hydroxyvitamin D Versus Parathyroid Hormone Relationship Suggest a Different Reason Why Older Adults Require More Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 185-191. 47. Powe CE, Ricciardi C, Berg AH et al. Vitamin D-Binding Protein Modifies The Vitamin D-Bone Mineral Density Relationship. J Bone Miner Res. 2011; 26: 1609-1616. 48. Holick MF, Siris ES, Binkley N et al. Prevalence of Vitamin D Inadequacy Among Postmenopausal North American Women Receiving Osteoporosis Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3215-3224. 49. Kuchuk NO, van Schoor NM, Pluijm SM, Chines A, Lips P. Vitamin D Status, Parathyroid Function, Bone Turnover, and BMD in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Global Perspective. J Bone Miner Res. 2009; 24: 693-701. 50. Manicourt DH, Devogelaer JP. Urban Tropospheric Ozone Increases The Prevalence of Vitamin D Deficiency Among Belgian Postmenopausal Women With Outdoor Activities During Summer. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3893-3899. 51. Thrailkill KM, Jo CH, Cockrell GE, Moreau CS, Fowlkes JL. Enhanced Excretion of Vitamin D Binding Protein in Type 1 Diabetes: A Role in Vitamin D Deficiency? J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 142-149. 52. Ludwig J, Sanbonmatsu L, Gennetian L et al. Neighborhoods, Obesity, and Aiabetes-a Randomized Social Experiment. N Engl J Med. 2011; 365: 1509-1519.

קישורים חיצוניים

• ויטמין D וסוכרת – פאטה מורגנה קלינית?, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יאיר ליאל, מנהל היחידה לאנדוקרינולוגיה, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יוני 2012, גיליון מס' 170, מדיקל מדיה