הבדלים בין גרסאות בדף "דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט - Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis"
שורה 20: | שורה 20: | ||
הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימה הנזק המפרקי ודיכויה של הדלקה. עם השגת מטרות אלה מובטחים הפגת הכאבים ושיפור באיכות חייהם ותפקודם של החולים. מטרות אלה מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-DMARDs{{כ}} (Disease modifying antirheumatic drugs) בין אם במתן בודד או בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית עם נטילת תכשירים אלה. כיום, בישראל, חובה על פי הגדרות סל הבריאות לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs בטרם ניתן יהיה להתקדם לטיפול בתכשירים ביולוגיים, כאשר אחד מהם הוא מטוטרקסט. יחד עם זאת, יש לציין שעל פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה לא נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך אמיתי וממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם נפנה לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}} , {{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך לאחרונה אף הצביע על השפעה יעילה וזהה של שילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת נוגדי ה-TNFa{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}. | הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימה הנזק המפרקי ודיכויה של הדלקה. עם השגת מטרות אלה מובטחים הפגת הכאבים ושיפור באיכות חייהם ותפקודם של החולים. מטרות אלה מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-DMARDs{{כ}} (Disease modifying antirheumatic drugs) בין אם במתן בודד או בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית עם נטילת תכשירים אלה. כיום, בישראל, חובה על פי הגדרות סל הבריאות לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs בטרם ניתן יהיה להתקדם לטיפול בתכשירים ביולוגיים, כאשר אחד מהם הוא מטוטרקסט. יחד עם זאת, יש לציין שעל פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה לא נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך אמיתי וממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם נפנה לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה3|Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,}} , {{הערה|שם=הערה4|Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.}}. מחקר שנערך לאחרונה אף הצביע על השפעה יעילה וזהה של שילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת נוגדי ה-TNFa{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.}}. | ||
− | אל הארסנל של תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ, חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי | + | אל הארסנל של תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ, חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי human cytotoxic lymphocyte antigen 4 |
− | human cytotoxic lymphocyte antigen 4 | + | {{כ}} (CTL A4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם Abatacept {{כ}}(orencia). האורנסיה מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (ראו תרשים 1). |
− | (CTL A4) . חלבון מלאכותי זה זכה לשם Abatacept (orencia). האורנסיה מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי | + | |
− | תפקידם של תאי | + | ==תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית== |
+ | |||
הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות מערכת החיסון, הן המולדת והן הנרכשת. כל האי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערכה את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-יד מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה~1 יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספה באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-־ד. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלה מביאה את תאי | הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות מערכת החיסון, הן המולדת והן הנרכשת. כל האי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערכה את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-יד מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה~1 יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספה באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-־ד. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלה מביאה את תאי | ||
גרסה מ־06:40, 22 בדצמבר 2013
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
דלקת מפרקים שגרונתית - טיפול באבטספט | ||
---|---|---|
Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis | ||
שמות נוספים | שחקן חדש־ישן במגרש השיגרוני, ORENCIA) Abatacept): עידכונים וחידושים | |
יוצר הערך | פרופ' הווארד עמיטל![]() |
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – דלקת מפרקים , Abatacept
דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis) היא מחלה המערבת מפרקים רבים ומסבה להם נזק מבני ותפקוד. מחלה זו פוגעת ב-0.5%-1% מכלל האוכלוסייה הבוגרת ומעבר לפגיעה המפרקית הקשה היא מובילה להאצת אתרוסקלרוזיס, לפגיעה ריאתית ועינית ולקיצור תוחלה החיים[1] , [2].
הדגש בטיפול המודרני בדלקת מפרקים שיגרונית עיקרו בבלימה הנזק המפרקי ודיכויה של הדלקה. עם השגת מטרות אלה מובטחים הפגת הכאבים ושיפור באיכות חייהם ותפקודם של החולים. מטרות אלה מושגות בראש ובראשונה באמצעות שימוש ב-DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs) בין אם במתן בודד או בשילוב של מספר תכשירים גם יחד. תכשירים אלה מביאים להטבה משמעותית במחצית מהחולים לפחות, בכך שהם מאטים את קצב ההרס שפוקד את המפרקים. לרוב נדרשים מספר שבועות עד שמורגשת הטבה קלינית משמעותית עם נטילת תכשירים אלה. כיום, בישראל, חובה על פי הגדרות סל הבריאות לנסות לפחות שלושה תכשירים מקבוצת ה-DMARDs בטרם ניתן יהיה להתקדם לטיפול בתכשירים ביולוגיים, כאשר אחד מהם הוא מטוטרקסט. יחד עם זאת, יש לציין שעל פי הקווים המנחים של האיגודים האירופאי והאמריקאי לראומטולוגיה, עיקרון זה לא נדרש, אם כי רבים בכל זאת גורסים כי יש ערך אמיתי וממשי בשילוב של תכשירים פומיים בטרם נפנה לטיפול ביולוגי[3] , [4]. מחקר שנערך לאחרונה אף הצביע על השפעה יעילה וזהה של שילוב של תכשירים פומיים בהשוואה לשימוש בתכשיר ביולוגי מקבוצת נוגדי ה-TNFa[5].
אל הארסנל של תכשירים אלה הצטרף לאחרונה בארץ, חלבון אנושי המורכב ממקטע החלק הקבוע (Fc) של הנוגדן 1gG1 ומהחלבון האנושי human cytotoxic lymphocyte antigen 4 (CTL A4). חלבון מלאכותי זה זכה לשם Abatacept (orencia). האורנסיה מעכב את ההתקשרות שבין CD28 הנישא על גבי תאי ה-T לבין CD80/86 המצויים על קרומי התאים מציגי האנטיגן (ראו תרשים 1).
תפקידם של תאי ה־T בהתפתחות דלקת מפרקים שיגרונית
הפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית מורכבת מהשפעות שונות של זרועות מערכת החיסון, הן המולדת והן הנרכשת. כל האי מערכת החיסון משתתפים בתגובה הדלקתית המערכה את המפרקים. מעורבותם של תאי ה-יד מתבצעת באמצעות הקולטן הסגולי המאפיין את תאי ה~1 יחד עם האנטיגן הנישא על פני קרומי התאים מציגי האנטיגן. במקביל להתקשרות זאת מתקיימת תגובה נוספה באמצעות המשיכה שבין קולטנים CD80/86 לבין CD28 המצוי על תאי ה-־ד. תגובה בו זמנית של שתי מערכות אלה מביאה את תאי
ה־־ד להשלים את תהליך שפעולם ולשגשג, לייצר ולהפריש ציטוקינים מעוררי דלקת. מולקולת האורנםיה מעכבה זרוע חשובה בתהליך זה (ראה תרשים 1). עקרונות הטיפול באורנסיה שימוש תוך ורדי של אורנסיה אושר ע״י FDA-n בארה״ב ב-2005 ובאירופה ע״י EMA-H במהלך 2007. לאחרונה אישרו שתי רשויות אלה גם מתן תת עורי של התכשיר. כיום האורנסיה מאושרת לשימוש במבוגרים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונית בינונית וקשה בחומרתה אשר לא הגיבה די לטיפול בתכשירים מקבוצת DMARDs-n הטללת בין השאר מטוטרקםט או בתכשירים נוגד TNFa. באירופה יש לשלב אה הטיפול באורנסיה יחד עם מטוטרקסט ואילו בארה׳׳ב הותר שימוש באורנסיה גם כמונותרפיה. האורנסיה ניתנת בעירוי אל תוך הוורד במשך כ-30 דקות בשבועות 0, 4,2 ומדי ארבעה שבועות במינון של כ-10 מ״ג לק״ג עד למינון מירבי של 1 גרם(טבלה מס׳ 1). היא מצליחה להפחית אה ריכוזם של ציטוקינים רבים בנסיוב 2-3-TNFa IL-6 ,IL וגם של אנזימים קטליטיים כמטלופרוטאינזות וגורם שיגרונתי (Rheumatoid Factor-RF) ושל C-Reactive 4(CRP) Protein. טיפול באורנסיה אל תוך הווריד בדלקת מפרקת שינחנית מספר מחקרים כפולי סמיות ואקראיים הדגימו את השפעתה הברוכה של האורנסיה על התסמעים, התפקוד הגופני ואימה החיים של החולים הלוקים בדלקת מפרקיה שיגרוניה. כמו כן מחקרים אלה הדגימו באופן ברור את ההשפעה של אורנסיה על עיכוב הנזק המפרקי, כפי שמשהקף בצילומי רנטגן עוקבים. מחקרי יסוד אלה יוצגו בפסקאות הבאות. השפעה קלינית בחולים אשר לא הניבו די למטוטרקטט מחקרי ^ATTEST-^ AIM הדגימו את ההשפעה המטיבה של האורנסיה בחולים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרוניה שלא השתפרו באופן מספק באמצעות טיפול במטוטרקסט7־3. מחקרי שלב IIB-H הדגימו יתרון של טיפול משולב באורנסיה עם מטוטרקםט על פני מטוטרקסט בלבד. במחקדם אלה הובהר שהנתון המקובל כיום של 10 מ״ג לק״ג היה האופטימאלי גם לאחר טיפול בן 6 חודשים9. השפעה קלינית מטיבה יחד עם מניעת נזק מפרקי ונטת הודגמו גם בטיפול ארוך טווח של 5 ו-7 שנים"1׳". מחקר \7-A\M הדגים אה היתרון הקליני הגלום בשילוב מטוטרקסט עם אורנסיה בהשוואה לטיפול במטורטקסאט בלבד וזאח החל מהחודש הראשון לטיפול. יתר על כן, המשהנים של כאב והערכה עצמית של חומרת המחלה הוטבו כבר לאחר שבועיים מתחילה הטיפול7. מחקר המשך פתוח שארך 5 שנים אישר שמתקיימות השפעות קליניות ורדיוגרפיות ארוכות טווח המתבטאות גם במשהני איטה חיים ותפקוד. מחקר ATTESTS היה מורכב יותר וכפול סמיות, עם תכשירי פלצט לכל תרופה פעילה. מחקר זה כלל קטצה שטופלה בפלצבו בלבד, קבוצה של מטופלי אורנסיה וקטצה נוספה של חולים שטופלה בתרופה הביולוגיה מקטצת נוגדי ה-^ז, הניחנת אף היא אל תוך הוודד REMICADE) infliximab). מחקר זה הוכיח יעלות משמעותית אך שווה בחולים שטופלו בתכשירים הביולוגיים אל מול מטופלי הפלצבו, אולם פרופיל הבטיחוה של האורנסיה היה טוב יותר מאשר אלה שטופלו ^infliximab. מחקר המשך
שארך שנה נוספת הדגים שההשפעה המבורכת של שתי התרופוח הביולוגיות ממשיכה להחקיים ואף להתעצם12. השפעה קלינית בחולים אשר לא הניבו די לנונד TNFa במחקר ATTAINS הוערט לראשונה חולי דלקת מפרקיה שיגרונית אשר לא הגיבו באופן משביע רצון לטיפול ביולוגי קודם בנוגדי TNFa. מטבע הדברים מדובר באוכלוסיית חולים הלוקים במחלה אגרסיבית וארוסיבית יותר מאשר זו שנכללה במחקרים שהוזכרו לעילנ'. גם פה הודגם שהחל מהשבוע השני לטיפול ניכר הבדל בין החולים שטופלו במטוטרקסט בלבד לבין אלה שטופלו בשילוב של מטוטרקסט ואורנסיה. ניתן היה גם לראות ששיעור התגובה לאורנסיה לא היה הלוי במשך הטיפול הקודם בבוגרי TNFa ובנסיבות הפסקתו, כלומר בין אם מדובר בהפסקת נוגדי *TNFa בגין נסיגה בתגובה הקליניה או בגין התפתחותן של תופעות לוואי. דהיינו, כישלון של טיפול בהכשיר ביולוגי מסוג אחד לא העיב על ההגובה הצפויה בטיפול ביולוגי מקבוצה אחרה, אשר פועלה במנגנון אחר, דוגמת האורנסיה. גם במחקר ההמשך למחקר זה ניהן היה להיווכח שחולים רבים נהנו מהשפעת האורנסיה גם 5 שנים מתום מחקר ATTAINS הראשוני14. מספר מחקרים דוגמת מחקרי ARRIVED ™-ATTEST הוכיחו שאין כל צורך בתקופת ביניים של ״התנקוה״(washout) מנוגדי *TNFa בטרם יוחל הטיפול באורנסיה אלא ניתן בהחלט, עם הפסקת השימוש בהכשיר הראשון, לעבור ללא זמן בעיים לאורנסיה ובכך להימנע מסכנה פן דלקת המפרקים תתלקח6׳15. התנובה הקלינית בחולים נאיביים לטיפול n־DMARDs שני מחקרים עסקו בקבוצה זו של חולים, שבהם נבחנה תגובה קלינית עוד בשלב מוקדם של התפתחות מחלתם: מחקר *■AGREE ומחקר *ADJUST. בשניהם נמצאה יעילות קלינית במקביל לשיפור במניעת נזקים רדיוגרא פייס," י". במחקר *AGREE נכללו חולים הלוקים במחלה מוקדמת מאוד שמשכה הממוצע עמד על 6.5 חודשים בלבד. כמו כן נכללו חולים בעלי מנבאים שהעידו על קיומה של מחלה אגרסיבית, כנוכחות גורם שיגרור, נוגדנים כנגד CCP או עדות רנטגנית לארהיות. שיעור החולים אשר הצליחו להשיג הפוגה קלינית באמצעות הטיפול באורנסיה המשולבת עם מטוטדקסט עמד על 41.4% בהשוואה ל-23.3% בחולים אשר טופלו במטוטרקםט ופלצבו. במחקר המשך בחולי *AGREE שארך שנהיים הוכח שיעילוה התכשיר נשמרת ואפילו משתבחת עם הזמן. 80% מהחולים שהשיגו הפוגה קלינית הצליחו לשמרה לאורך שנהיים של טיפול רציף באורנסיה. במחקר ADJUSTS נבחנה השפעת ההכשיר בחולים הלוקים בדלקת מפרקית עוד בטרם ענו לקריטריונים הפורמאליים של דלקת מפרקית שיגרונית. חולים אלה לקו, מטבע הדברים, בתסמינים תוך זמן קצר והוגדרו כלוקים במחלה מאוד מוקדמת (very early disease). לאחר שנה מתחילת הטיפול ניהן היה לראות כי רק 46% ממטופלי האורנסיה ענו להגדרת האבחון של דלקת מפרקית שיגרונית בעוד ש-67% מכלל מטופלי הפלצבו ענו על קריטריונים אלה. תוצאות אלה רומזות כי מתן מוקדם של אורנסיה במחלה עשוי לשנות אה המהלך הטבעי שלה ואולי אף קוטע את הרצף שמוביל להתפתחותה של דלקת מפרקית שיגרונית. יש, כמובן, צורך לסייג שזו תצפיה ראשוניה ושיש צורך בקבוצה גדולה של חולים ובזמן מעקב ארוך יותר כדי לבסס טענה זו16. למרוח האופטימיות המתקבלת מנתונים אלה ראוי לציץ שטרם אושר על ידי גורמי הרישוי בעולם שימוש באורנםיה או בתרופות ביולוגיות אחרות בחולים שלא קיבלו טיפול קודם DMAR1VS. השפעה על התקדמות רדיונראפית מחקר *AIM הוא הראשון אשר הדגים כי טיפול באורנםיה המשולב עם מטוטרקסט הוביל להאטה משמעותית בהתקדמות השחיקה במפרקים כפי שנמדד בצילומי רנטגן עוקבים. במחקר זה, ששילב טיפול באורנסיה ובמטוטרקסט, הודגמה הפחחה של 50% בקצב השחיקה של המפרקים על פי צילומי רנטגן עוקבים בהשוואה לטיפול במטורקסאט בלבד. יתר על כן, במחקר המשך פתוח וארוך טווח, ניתן היה להיווכח כי בשנה השנייה למחקר קצב ההתקדמות נסוג אף יותר ואותו הדין באשר לשנה השלישית למחקר הפתוח, כלומר ככל שנקף הזמן, פחת קצב ההתקדמות של הנזק הרדוגראפי"1׳*1׳19. מחקר ASSETS הדגים השפעה משמעותית של אורנסיה על סינוביטיס של שורשי כפות הידיים, אוסטאיטיס והיווצרות ארוזיוח באמצעוח שימוש בטכניקת *MRI. אוכלוסייה זו הייתה בעלת מדדים פרוגנוםטיים פחות טובים(לאור קיומם של נוגדנים כנגד CCP ,RF, נוכחות ארוזיוה והיסטוריה של היעדר השפעה מספקת לטיפול מטוטרקסט) ונצפתה בהם השפעה חיובית לטיפול באורנסיה כבר לאחר 4 חודשים וביתר שאת לאחר שנה של טיפול באמצעות MR1-n. השפעה ברורה הייתה לאורנסיה על המטבוליזם של העצם ועל דיכוי האוסטאיטיס, דבר זה ניתן לייחס להשפעה הממתנת של האורנסיה על התמיינותם של אוסטאטקלסטים ועל מניעת ספיגת העצם"2. מחקר *AGREE אשר נערך בחולים הלוקים באבחנה של דלקת מפרקית מוקדמת הדגים השפעה חיוביה של אורנסיה על שחיקה העצם בהשוואה למטופלי מטוטרקסט בלבד, שינוי אשר לא הגיע להבדל סטטיסטי מובהק חאת כנראה בשל השלב המקדמי בו נמצאו החולים. יחד עם זאת, אותם החולים שלכאורה לא ניכרה בהם ערק השפעה מטיבה של אורנסיה על ההתקדמות הרדיוגראפית, נהנו מהשפעה קלינית מטיבה של התכשיר והשיגו מדדים נמוכים של פעילוח המחלה7,. טיפול באורנםיה באמצעות זריקות תת עוריות המנה המקובלת לטיפול כיום עומדת על 125 מ״ג בזריקה תת עורית מדי שבוע. מחקר מרכזי בטיפול באורנםיה במתן תת עוד היה מחקר ה-ACCOMPANY עם וללא תוספת של מטוטרקסט. תגובה קלינית התפתחה הוך 15 ימים מתחילת הטיפול וכ-80% ממשתתפי המחקר השיגו הגובה קלינית יפה או מהונה על פי כללי ^EUALR בפרק זמן של 18 חודשים. מעניינת העובדה שרק כרבע מהחולים שהוגדלו לקבוצה המונותרפיה נזקקו בהמשך לתוספת מטוטרקסט,2. מחקר *ACQUIRE הדגים אח היעדר הנחיתות (noninferiority) של אורנסיה במתן תת עורי(עם מנת העמסה ראשונית אל תוך הווריד) אל מול טיפול תוך ורידי חודשי סטנדרטי. הן התוצאות הקליניות המשקפוה פעילוה של מחלה שיגרונית והן התוצאוח המלמדות על הפקוד היו זהות בשתי זרועוח הטיפול22. מחקר *ATTUNE הדגים כי ניתן, ללא כל בעיה, לעבור מטיפול ארוך טווח שניתן בעירוי לווריד אל טיפול תת עורי באורנסיה. החולים, שטופלו בתכשיר באמצעות עירוי לווריד לפרקי זמן של מספר שנים, לא איבדו מיעילוהו וכן לא נחשפו לסיכונים או לתופעות לוואי יוצאות דופן. מחקר זה הורכב מחולים שהשתתפו במחקרי המשך למחקרי AIM-K וה-ATTAIN שכזכור הורכבו מחולים שלא הגיבו די לטיפול ראשוני במטוטרקסט או בבוגד TNFa, בהתאמה. בתום
תקופה בת 12 חודשים שבמהלכה טופלו החולים בתכשיר תת עורי, מעל ל-51% השיגו דרגת פעילות נמוכה (low disease activity) ומעל ל-40% השיגו הפוגה קלינית מלאה על פי סקלת 23DAS2S-CRP. דומה שלתשומת לב מרובה זכה מחקר *AMPLE שעסק בחולים שלא הגיבו די לטיפול מטוטרקסט וטרם נחשפו לטיפולים ביולוגיים מסוג נוגד »TNF. במחקר השתתפו חולים רבים בהם המחלה הייהה מוקדמת (משך הזמן הממוצע של המחלה עמד על 1.7 שנים). הייחודיות של המחקר נבעה מכך שהוא נערך כמחקר ראש בראש בין שתי תרופות ביולוגיות שניתנו באופן תת עורי ומיטבי, כאשר ברקע החולים טופלו במעון קבוע של מטוטרקסט. הראשונה היא אורנסיה ואילו השניה הייתה HUMIRA) Adalimumab), הדופה קלאסית ממשפחת נוגד ^TNFa. המחקר תוכנן לשם בחינת היעדר נחיהוה בץ שני התכשירים בהיבטים של יעילות ובטיחוה ואמנם כעטר שנה, 63.4% מקבוצת מטופלי ^HUMIRA הגיעו לשיפור של כ-20% (ACR20) כאשר מטופלי האורנסיה השיגו יעד דומה של 64.8%. בתום מעקב של שנתיים, התוצאוה היו 60.1% ו-59.7% בההאמה. מעבר לכך שהיעדים הקליניים שהוצבו במחקר היו זהים לחלוטין כך גם הייתה הדינאמיקה של קצב השפעת התכשירים24׳25, נתוני יעילות ממסד נתונים של חולים המטופלים בתכשירים ביולוגיים מסדי נתוני האמת אודה חולים מסקרנים במיוחד בנוגע לפרמטר ״הישרדוה הטיפול״, כלומר מה משך הזמן בו נותרים החולים המטופלים בתכשיר ללא שינויו בשל אובדן/התדר יעילות או תופעות לוואי. דבר זה מלמד אותנו רבות אודות היעילות האמיתית שלא באמצעות מחקדם קליניים ואת מידת ההפרעה להמשך טיפול בשל תופעות לוואי. במסד הנתונים מדנמרק, הידוע באיכות נתוניו, נמצא שבקרב חולים אשר טיפול בבוגרי TNFa לא סייע להם, 19% ו-26% השיגו הפוגה קלינית שנמדדה על פי DAS28-CRP כעבור 24 ו-48 שבועות, בהתאמה26. תוצאות אלה לא נופלות מההישגים של המרות אל נוגד TNFa אחר או מעבר לטיפול ביולוגי המכוון כנגד 6-IL ACTEMRA) tocaiizumab). מסד הנהונים של חולים שטופלו באורנסיה(0RA) הדגים שלחולים אשר להם כייל גבוה של נוגדנים כנגד CCP יש את הסיכוי הגבוה ביוהר ליהנות משיפור קליני ומהיוותרות עם התרופה לאורך זמן27. מנתוני ^DANBIO נמצא ששיעורי ההיוותרות בשימוש באורנסיה עומדים על 54% מקץ 48 שבועות לטיפול ומנתוני ^ORA עולה כי שיעור ההיוותרות עומד על 73% לאחר 28 שבועות מתחילת הטיפול"׳27. נתוני בטיחות ככלל, נתוני הבטיחות של אורנסיה הם טובים מאוד, שיעורם על פי מחקדם אקראיים וכפולי סמיות, מטא-אנליזות ומסד נתוני חולים ממדנות שונות, נמוך. במחקר *ASSURE, שכלל חולים עם החלואות צולבות כאי ספיקת לב, מחלת ריאות חסימתית כרונית וסוכרת, לא נצפהה נסיגה במצבם הרפואי של המשתתפים להם תחלואה נוספת. סך כלל תופעוח הלוואי המדווחוח ובפרט הרציניות לא היה שונה ממטופלי הפלצבו23. מחקר כפול סמיות שבחן שילוב של הנוגד etanercept (ENBREL) TNFa או פלצבו יחד עם אורנסיה, הראה ששילובם של התכשירים הביולוגיים הביא לעלייה בשיעור הדהומים מבלי שנתקבל ערך מוסף בשיפור הקליני29. כיום המידע שהצטבר ממחקרים ארוכי טווח (המשכם של המחקרים הקלאסיים שפורטו לעיל) מצביעים על היעדר סכנה בטווח הארוך במטופלי האורנסיה. מטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה *Cochrane חיזקה אה הממצא ששיעור תופעות הלוואי החמודה והזיהומים החמורים בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים היה נמוך באורנסיה ועמד על 0.65 ו-0.57, בהתאמה מול 1.11 ו-1.19 בתכשירים הביולוגיים האחרים, בהתאמה30. במחקר ה־ ATTEST נמצא ששיעור הפסקות הטיפול בגין תופעות לוואי היה נמוך יתר בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה למטופלי ^infliximab. תוצאות דומות נצפו במחקר *AMPLE בו השוותה האורנסיה ^adalimumab, בעוד ששיעור הזיהומים היה זהה בשתי הקבוצוה, הרי שפחות מטופלים הפסיקו אה הטיפול בזריקות תת עוריות בקרב מטופלי האורנסיה לאור מספר נמוך יותר של תופעות לוואי מקומיות באתר ההזרקה3׳24. שיעור התגובוה לעירר התוך ורדי הוא נמוך יותר בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחדם ועומד על 5%-10% כאשר על פי רוב, הפסקה זמנית והאטה בקצב העירוי פותרת בעיות אלה. רק 0.6% מהמטופלים מפתחים תופעות לוואי חמורות לעירי המחייבות הפסקת הטיפול*2׳״3. כמצוין לעיל, שיעור התגובוה באחר ההזרקה של אורנסיה נמוך בהשוואה לתכשירים ביולוגיים אחרים ונע בץ 8.2%-1.2% ובמחקר AMPLER הוא עמד על 4.1% בהשוואה ל־10.4% מקרב מהדקי *24adalimumab. שיעורם של זיהומים הוא נמוך ואינו עולה עם הימשכות הטיפול. הזיהומים החמודם שהובילו לאשפודם הם, על פי שיעור הדווה, דלקת ריאוה, דלקת דרכי האוויר העליונות וסלוליטיס. שיעור הזיהומים האופורטיוביסטים הוא נמוך ביותר ועומד על 0.35 ל-100 שנות חולה כאשר הנפוץ מביניהם הוא הקנדידיאזיס. שחפת ריאתית נמצאת בשיעור נמוך במיוחד העומד על 0.01-0.05 ל-100 שנות חולה, אולם יש להקפיד על כללי הסיקור לשחפת פעילה וסמויה בדומה למקובל בכל יתרה התכשירים הביולוגיים. יש לציץ כי אין כל הבדל בשיעור הזיהומים בין שיטות הטיפול באורנסיה אם בעיףןי לןןףןך ךאם בזר,קה תה עןךית9-״,25-23,*0,2נ ממאירויות: מניתוח מלוא הנתונים של המחקרים הקליניים ניתן ללמוד שלא חלה עלייה בשיעור הממאירויות בקרב מטופלי האורנסיה בהשוואה לחולי דלקת מפרקים שיגרונית אשר טופלו *DMARDS או בפלצבו. העלייה היחידה שנצפתה בדמה לתכשירים ביולוגיים אחרים היא בממאירויות העור שאינן מלנומה. שיעור הממאירויות נע בץ 0.8-1.2 ל-100 שנות חולה, נתונים המתאימים לאוכלוסיית חולי המפרקים שלא מטופלים בתכשידם ביולוגיים9־"־23־35׳27־'נ. הופעתן של מחלות אוטואימוניוה תוארה בקרב מטופלי האורנסיה. פסוריאזיס, וסקוליטיס, תסומנת סיוגרן ואריתמה נודוזום דווחו בשכיחות נמוכה. לא חלה עלייה בהיארעות מחלוה בקרב חולים אשר טופלו באופן ממושך באורנסיה". באשר לחשיפה בעת הריון המידע עדיץ מצומצם וההמלצה הקיימת כיום היא להפסיק הדון אם האשה נחשפה לאורנסיה. אמנם יש מספר מועט של אירועים לא מטוניס של הרות בעת טיפול ואף מתואר הריון שהסהיים בהצלחה וללא כל בעיה לאחר חשיפה במהלך השליש הראשון של ההריון, אך כאמור ההמלצה היא שלא להרוה במהלך הטיפול באורנסיה32. בדומה לטיפולים ביולוגיים אחרים, קיימת הודיית נגד מוחלטת לחיסון בחיסונים חיים מטופלים באורנסיה, כמו כן מומלץ שלא להסן שבועיים טרם ההחלת טיפול ועד שלושה חודשים מתום הטיפול בתכשיר. באשר לחיסון שאעו חי, הד שנמצא שיש ירדה ביעילוהו כפי הנראה לאור הפגיעה במערכת החיסון התאית. תצפיות שכאלה דווחו במחוסנים כנגד שפעת, פנאומווקס וחיסוני טוקסואיך של טטנוס30׳33־35.
סיכום החלופוה הטיפוליות העומדוה לרשוה המטפלים והמטופלים בדלקת מפרקית שיגרונית הציבו אותנו בפני מציאות ואתגרים חדשים. לתכשירים השונים יש יכולות אשר התרופות ההיסטוריות היו רחוקות מלתת. יחד עם זאת יש לזכור כי העלות הגבוהה של התכשירים הללו מציבה מחסום שעדיין מעכב חולים מלקבל תכשירים אלה בשלב מוקדם של מחלתם. הנהונים שהוצגו במאמר סקירה זה מציבים את
- ORENCIA) Abatacept) בהחלט כשווה בין שווים בהשוואה לתכשירים הביולוגיים האחרים הקיימים בשוק התרופות הישראלי.
פוופ׳ הוזאוד עמיטל, מומחה לרפואה פנימית וריאשסולוניה, מנהל מחלקה פנימית ב׳, המרכז הרפואי ע״ש עויבא, וזל-הששו תודותי נתונה להילה עמיטל אשר סייעה לי רבות בהכנת המאמר BMS המאמר מפורסם במימון
2. Mclnnes IB, Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205-2219. Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,
6. Maneiro RJ, Salgado E, Carmona L, Gomez-ReinoJJ. Rheumatoid factor as predic¬tor of response to abatacept, rituximab and tocilizumabin rheumatoid arthritis: Systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2013;43:9-17. 7. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865-876. 8. Schiff M, Keiserman M, Codding C, SongcharoenS, Berman A, Nayiager S, Saldate C, Li T, Aranda R, Becker JC, Lin C, Cornet PL, Dougados M. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008:67:1096-1103. 9. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, Russell A, Dougados M, Emery P, Nuamah IF, Williams GR, Becker JC, Hagerty DT, Moreland LW. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T־cell activation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med 2003;349:1907-1915.
10. Schiff M. Abatacept treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:437-449. 11. Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexates 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736-742.
13. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Le BM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of abatacept through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitortherapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554. 14. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, LeBM, Aranda R, Elegbe A, Dougados M. Longterm safety and efficacy of abatacept through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy.J Rheumatol 2012;39:1546-1554. 15. Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodriguez-Valverde V, Durez P, Zhou X, Li T, Bahrt K, Kelly Sr Le BM, Genovese MC. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009;68:1708-1714. 16. Emery P, Durez P, Dougados M, Legerton CW, Becker JC, VratsanosG, Genant HK, Peterfy C,Mitra P, Overfield S, Qi K, Westhovens R. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis 2010;69:510-516. 17. Westhovens R, RoblesM, Ximenes AC, NayiagerS, Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical efficacy and safety of abatacept in metho-trexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870-1877. 18. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, Teng J, Kremer JM. Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089. 19. Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, PeterfyC, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830. 20. Buch MH, Boyle DL, Rosengren S, Saleem B, Reece RJ, Rhodes LA, Radjenovic A, English A, Tang H, VratsanosG, O'Connor P, Firestein GS, Emery P. Mode of action of abatacept in rheumatoid arthritis patients having failed tumour necrosis factor blockade: a histological, gene expression and dynamic magnetic resonance imaging pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68:1220-1227. 21. Nash P, Nayiager S, Genovese MC, Kivitz AJ.OelkeK, Ludivico C, Palmer W, Rodri-guezC, Delaet I, Elegbe A, CorboM. Immunogenicity, safety, and efficacy of abata-cept administered subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from a phase III, international, multicenter, parallel-arm, open-label study. Arthritis Care Res (Hoboken ] 2013;65:718-728. 22. Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, Mysler E, Keiserman M, Valente R, Nash P, Simon-Campos JA, Porawska W, Box J, Legerton C, III, Nasonov E, Durez P, Aranda R, Pappu R, Delaet I, Teng J, Alten R. Subcutaneous abatacept versus intravenous abatacept: a phase Nib noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum 2011;63:2854-2864. 23. Keystone EC, Kremer JM, Russell A, Box J, Abud-Mendoza C, ElizondoMG, Luo A, Aranda R, Delaet I, Swanink R, Gujrathi S, Luggen M. Abatacept in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase lllb AT¬TUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71:857-861. 24. Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Elegbe A, Mai-donado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis 2013 25. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, van der Heijde D, Citera G, Zhao C, Maldonado M, Fleischmann R. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase lllb, multinational, pro¬spective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:28-38, 26. Letters HC, Ostergaard M, Glintborg B, Krogh NS, Foged H, Tarp U, Lorenzen T, Hansen A, Hansen MS, Jacobsen MS, Dreyer L, Hetland ML. Efficacy of abatacept and tocilizumabin patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Ann Rheum Dis 2011;70:1216-1222. 27. G0ttenberg JE, Ravaud P, Cantagrel A, Combe B, FlipoRM, SchaeverbekeT, Houvenagel E, Gaudin P, Loeuille D, Rist S, Dougados M, Sibilia J, Le L, X, Marcelli C, Bardin T, Pane I, Baron G, MarietteX. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the'Orencia and Rheuma¬toid Arthritis1 registry. Ann Rheum Dis 2012;71:1815-1819. 28. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiv¬ing background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816. 29. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, Kremer J, Luggen M, Li T, Chen D, Becker JC. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheuma¬toid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228-234. 30. Maxwell LJ, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. Rheumatol 2010;37:234-245. 31. Simon TA, Smitten AL, Franklin J, Askling J, LacailleD, Wolfe F, Hochberg MC, Qi K, Suissa S. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68:1819-1826. 32. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Perez N, Silva CA, Abud-Mendoza C, Burgos-Vargas R, Gerloni V, Melo-Gomes JA, Saad-Magalhaes C, Chavez-Corrales J, Huemer C, Kivitz A, Blanco FJ, Foeldvari I, Hofer M, Horneff G, Huppertz HI, Job-Deslandre C, Loy A, Minden K, PunaroM, Nunez AF, Sigal LH, Block AJ, Nys M, Martini A, Giannini EH. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:1792-1802. 33. Borba EF, Saad CG, Pasoto SG, Calich AL, Aikawa NE, Ribeiro AC, Moraes JC, Leon EP, Costa LP, Guedes LK, Silva CA, Goncalves CR, Fuller R, Oliveira SA, Ishida MA, Precioso AR, Bonfa E. Influenza A/H1N1 vaccination of patients with SLE:can antimalarial drugs restore diminished response under immunosuppressive therapy? Rheumatology (Oxford) 2012;51:1061-1069. 34. Ribeiro AC, Laurindo IM, Guedes LK, Saad CG, Moraes JC, Silva CA, Bonfa E. Abatacept and reduced immune response to pandemic 2009 influenza A/H1N1 vaccination in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:476-480. 35. Tay L, Leon F, VratsanosG, Raymond R, Corbo M. Vaccination response to tetanus toxoid and 23-valent pneumococcal vaccines following administration of a single dose of abatacept: a randomized, open-label, parallel group study in healthy sub¬jects. Arthritis ResTher 2007;9:R38.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ BieberV, Cohen AD, Freud T, Agmon-Levin N, Gertel S, Amital H. Autoimmune smoke and fire-coexisting rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional analysis. Immunol Res 2013;56:261-266.
- ↑ Kremer JM, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Westhovens R, Li T, Zhou X, Becker JC, Aranda R, Peterfy C, Genant HK. Long-term safety, efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: 3-year results from the AIM trial. Ann Rheum Dis 2011;70:1826-1830.
- ↑ Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, Balint PV, D'Agostino MA, Forslind K, Grassi W, Haavardsholm EA, Haugeberg GJurik AG, LandeweRB, Naredo E, O'Connor PJ, Ostendorf B, Potocki K, Schmidt WA, Smolen JS, Sokolovic S, Watt I, Conaghan PG. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:804-814,
- ↑ Harrold LR, Harrington JT, Curtis JR, Furst DE, Bentley MJ, Shan Y, Reed G, Kremer J, Greenberg JD. Prescribing practices in a US cohort of rheumatoid arthritis patients before and after publication of the American College of Rheumatology treatment recommendations. Arthritis Rheum 2012;64:630-638.
- ↑ O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, Ahluwalia V, BrophyM, Warren SR, Lew RA, Can-nella AC, Kunkel G,PhibbsCS, Anis AH, Leatherman S, Keystone E. Therapies for ac¬tive rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013;369:307-318.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי שם הרופא ותאריו