איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

איברוטיניב
Ibrutinib
שמות נוספים	צעד חשוב בטיפול ב - CLL
יוצר הערך	ד"ר רוזה רוכלמר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) הינה הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, הפוגעת בעיקר בקשישים עם גיל חציון של 72 שנים בזמן האבחנה. מהלך המחלה משתנה ממהלך ממושך ושקט כאשר המטופלים שורדים 20 שנים או יותר, ועד מחלה אגרסיבית עם עמידות לכימותרפיה ותוצאות חמורות. סמנים פרוגנוסטיים חדשים כגון סטאטוס IgVH, ממצאים גנטיים חריגים כפי שזוהו באמצעות CD38 FISH ‏ ו- ZAP70 יכולים לזהות מטופלים אשר סביר יותר כי יסבלו ממחלה מתקדמת, יגיבו פחות לטיפול ותהיה להם פרוגנוזה רעה יותר. מדאיגים במיוחד הם חולי CLL עם חסר בכרומוזום 17p או מוטציות TP53 בתאים הממאירים שלהם אשר מהווים קבוצה של מטופלים המתאפיינת בעמידות לכימותרפיה וזמן הישרדות קצר יותר. גורמים פרוגנוסטיים עשויים לסייע בעתיד בהתאמה אישית של הטיפול.

בעשור החולף התפתחה מטרת הטיפול מגישה פאליאטיבית להפוגה מלאה, ריפוי מלא של שארית מינימאלית של המחלה ושיפור ההישרדות. על מנת להשיג מטרות אלו נעשתה ההקדמות משמעותית באמצעות פיתוח טיפולים יעילים מאוד בעלי יכולת לשפר את שיעורי ההפוגה וההישרדות.

באופן היסטורי, כלוראמבוציל (CHLORAMBUCIL) היה טיפול הקו הראשון העיקרי ?CLL3. תכשירים חדשים יותר כגון פלודאראבין (FLUDARABINE) ובנדאמוסטין (BENDAMUSTIN) הדגימו יעלות משופרת בהשוואה לכלוראמבוציל במחקרים אקראיים1־3. שיעורי התגובה והישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression Free Survival ־ PFS) במתן פלודאראבין השתפרו באמצעות תוספת של ציקלופוספאמיד !6"4(CYCLOPHOSPHAMIDE והשתפרו עוד יותר באמצעות תוספת של ריטוקסימאב (FCR) (RITUXIMAB). במסגרת טיפול קו ראשון FCR הביא לשיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) ובהישרדות הכוללת (0s - Overall survival). בהשוואה C-b¥ בלבד FCR הוא טיפול הבחירה במטופלים כשירים מבחינה קלינית4. השלוב של בנדאמוסטק וריטוקסימאב הודגם גם הוא כיעיל cix-a חוזרת/ עמידה (5(Relapsed refractory - R/R.

עם זאת, מטופלים בסיטן גבוה עם חסר של 17p מגיבים פחות טוב לפלודאראבין, בנדאמוסטין, ריטוקםימאב גורמי אלקליזציה (alkylating agents) לרבות כלוראמבוציל. חציון ההישרדות למטופלים חוזרת/עמידה לפלודאראבין הינו 10 חודשים בלבד. CLL נותרה מחלה חשוכת מרפא, המטופלים מתקדמים בסופו של דבר למחלה חוזרת/עמידה לאחר מספר משטרי טיפול וכתוצאה מכך, לזמן הישרדות קצר יוהד. קיימות מעט אפשרויות טיפול ax-a חוזרת/ עמדה (R/R) ולאלו עם חסר של ק17. לק נחוצים טיפולים חדשים עם מנגנוני פעולה חדשניים. הקולטן של תאי B ואיברוטיניב (BCell Receptor-BCR) הקולטן של תאי BCR) B> הינו מרכיב עיקרי בהתפתחות וההישרדות של תא B תקץ וכן הוא מעורב בהתפתחות של 6CLL. מרכיב קריטי לפעילותו הנמצא במורד המסלול(Downstream) של BCR-H היט־ Bruton's tyrosine) BTK kinase). אובדן הגן ל- BTK גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי 7B. איברוטיניב הינו מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך הניתן באופן פומי ואשר נקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאץ 481 באתר הפעיל של 6BTK. איברוטיניב הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדדה של האי CLL במודלי in vitro של microenvironment של הגדול וכמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי 6TCLI. מחקרים קליניים דוחות שפורסמו אודות איברוטיניב cix-a כוללים אה השימוש בו כתכשיר יחד לחולים עמידים ובטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו p קיימים ניסויים שלב ח של איברוטיניב בשילוב עם נוגדנים חד שבטיים וכימואימונותרפיה7. איבווטיניב כטיפול יחיד מחקר שלב 1 של העלאת מינון איברוטיניב בממאדויות חוזרות/עמידות של האי B כלל 14 מטופלים עם CLL. איברוטיניב ניתן פומית, מדי יום, למשך 28 ימים עם הפסקה של שבוע אחד, נספג במהירות ופונה עם זמן מחציה-חיים ממוצע של 8-4 שעות. לא נצפו רעילויות מגבילות מינק והתרופה נסבלה היטב. מינון של 420 מי׳ג נמצא ■בגורם לעיכוב BTK של למעלה מ-90% ונבחר עבור מחקרים עתדיים. התגובה הכוללת עבור הקבוצה כלה הייתה 60% ועבור 70% CLL, לרבות 2 מקרים של הפוגה מלאה (CR). רוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1 או 2 באשר מעטות מהן היו בדרגה 3 או 4 וכולן היו בלתי תלויות במינון7. תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב 11/ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות והיעלות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116 מטופלים עם CLL המחולקים לחמש קבוצות: מטופלים עם CLL אשר לא קיבלו טיפול בעבר: מטופלים מעל גיל 65 שנים, אשר קיבלו איברוטיניב במעונים של 420 מ"ג או 840 מ"ג! מטופלים עם CLL עמידה/חוזרת המקבלים 420 מ"ג או 840 מי׳ג וקבוצה בסיכון גבוה(המוגדרת כהישנות תוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר ק17). איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון. שיעורי הגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה חחרת/עמידה אשר השיגו Overall Response) OR) של 67% (64% ,3% CR-Complete Remissions PR-Partial response). תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות לפלודאראבין. 23% נוספים חוו הפחתה של לימפאדנופתיה בשיעור של יותר מ-50%׳ אולם עם לימפוציטוזיס חולפת שמנעה את סיווגם 7PRO. לימפוציטוזיס הינה מאפיין של תגובות למעכבי BTK, SYK 1-P13K והיא לרוב מלווה בירידה של עומס הגדול באיברים לימפואדיים. תופעה זו, אשר נקראת פיזור מחדש של לימפוציטחיס, נחשבת משנית לניוד של תאי B לויקמיים ממח העצם, קשרי הלימפה והטחול ואינה נחשבת מחלה מהקדמת אלא סוג של תגובה קלינית המכונה "הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס׳׳*. ייתכן שיש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה קלינית כך שיכללו סוג זה

של הגובה. באופן דומה, הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר עם OR 71% (61% PR ,10% CR) ובקרב מטופלים בסיטן גבוה עם OR של 50%. n־0R המוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה הייתה בלתי תלויה בגורמי הסיטן הגבוהים שלפני הטיפול, לרבות הנוכחות של חסר ק17. נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמוה המחלה וההישרדות הכוללת באף אחה מהקבוצות לרבות אלו עם חסר PFS-H .17P m־os עטר קטצת חחרת/עמידה וקבוצת הסיטן הגבוה היו 76% ו-85%, בהתאמה, בעוד שעבוד המטופלים הקשישים שלא טופלו מעולם(נאיביים) os-m PFS-H היו 96%. עבור 85 המטופלים, בעיקר אלה בעלי סיכיז גבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים, PFS-n המוערך היה 75% 83% os-m אולם הנתונים המרשימים טוהר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם חסר 17p אשר השיגו PFS של 57% 1-os של 70% לאחר 26 חודשים. הרעילות הייתה בעיקר בדרגה 1 ו-2 לרבות שלשולים, עייפות חיהום של דרכי הנשימה העליונות. איברוטיניב נסבל היטב. תוך 30 ימים מהמנה האחרונה של איברוטעיב הייתה תמותה של 8 חולים: 3 מדלקת ריאות, 1 מתסמונת של דלקת סיסטמית, 1 מסרקומה ו-3 כתוצאה מהתקדמות של CLL. מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשטת עם איברוטיניב SLL-1 CLLO חוזרה/עמידה לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה*. כמו כן הוא הדגים אה השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עטר מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה. התוצאות הראשוניות של מחקר שלב ח, הראוי לציון, של איברוטיניב במטופלים עם CLL עם חסר 17p הוצג לאחרונה בכנס הבץ לאומי ללימפומה ממאירה שנערך בעני 15.2013 מטופלים נאיטים ו-14 מטופלים עם מחלה חוזרת/עמדה עם חסר 17p קיבלו מדי יום טיפול באיברוטיניב עד להתקדמות של המחלה9. לאחר 6 חודשים, 88% ממטופלים אלו בעלי סיטן גבוה הדגימו תגובה של קשרי הלימפה (48% PR ו-40% נוספים PR עם לימפוציטוזיס). כולם הדגימו ירידה בנפח הטחול ו־ 15 הדגימו ירידה באחוז תאי הגדול עם חסר של 17p במח העצם. הערכת אחוז ההישרדות ללא אירוע חריג(EFS) לאחר 12 חודשים היא 90%. איברוטיניב כתכשיר בודד הדגים פעילות אנטי גידולית יעילה ומתמשכת בחולי נאיביים ובחולי CLL חוזרת/עמידה עם חסר ק17, עם פרופיל בטיחות מקובל. טיפול משולב עם איבחטיניב התוצאות המבטיחות של איברוטיניב כתכשיר טדד הביאו למחקרים של טיפול משולב מתוך מטרה להגביר אה התגוטה. איברוטיניב בשלוב עם ריטוקסימאב, נוגק חד שבטי כימרי/אנושי ami CD20, נבדק במחקר שלב 11 עבור 40 חולי CLL בעלי סיכת גבוה (מוגדר כחוסר של 17p /מוטציה של TP53׳ חסר 11q ו/או 36 > PFS חודשים לאחר כימואימונותרפיה)7. חוסר של 17p או מוטציית TP53 נצפו ב-48% מהמקרים. איברוטיניב וריטוקסימאב ניתנו יחד במשך 6 מחזורים ולאחר מכן נמשך הטיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה. לאחר חציון מעקב של ארבעה חודשים \0R-r היה מרשים: 85% עם שלושה מקרים נוספים של PR עם לימפוציטוזיס נמשכת7. איברוטעיב נבדק גם בשילוב עם אופאטומומאב (ofatumumab), נוגדן חד שבטי אנושי anti CD20, במחקר שלב CLLO 11/ib חוזרת/ עמידה. קבוצה זו כללה 27 מטופלים לרבות 3 עם טרנספורמציה על שם Richer ו-10 עם חוסר של 17p. לאחר חציון מעקב של 6.5 חודשים ^0R היה 100% לרםת מקרה אחד של PR^ CR ושני מקרים של PR מתוך 3 המטופלים עם תסמונת ע"ש Richter. איברוטיניב עם כימואימונותרפיה לבנדאמוסטין בשילוב עם ריטוקסימאב (BR) יש פעילות פוטנטית, אשר יכולה להאריך את ההישרדות במטופלים חדשים שאובחנו עם CLL וק במטופלים עם CLL חוזרת/עמידה. הבטיחות והיעילות של תוספת איברוטיניב ^BR נבדקה במחקר שלב 11/ib בקרב 30 מטופלים עם מחלה חוזרת/עמדה. לאחר חציון מעקב של 8.1 חודשים, ^OR היה 93% (13%-CR), וההישרדות המוערכת ללא התקדמות המחלה במהלך 11 חודשים הייתה 90%. נראה כי תוצאות אלו מצביעות על תוצאה קלינית טובה יותר מאשר שימוש BRO בלבד, שעבודו שיעור התגובה הכוללת היה 759%. השילוב של איברוטיניב עם BR נסבל היטב, עם רעילות סטלה. ניסויים אקראיים של איברוטיניב במטופלים עם CLL או six, נמשכים. תוצאות מחקרים אלו סללו את הדרך ^FDA להעניק לאיברוטיניב סטטוס "פורץ דרך׳ ?1-/en SLL עם חוסר של ק17, ב-8 באפריל, 2013. מעמד זה מיועד להחיש את הפיתוח ואת זמן הבדיקה עבור תרופה פוטנציאלית חדשה. איברוטיניב הוגשה לאישור n־FDA. םיכום התרופה איברוטיניב מהווה צעד חשוב בטיפול 1־CLL, המכוון למנגנונים הבילוגיים העומדים ביסודה של המחלה. איברוטיניב כתכשיר פומי בודד יכולה להביא לשיעורי תגובה גבוהים במטופלים עם מחלה חוזרת/עמדה אשר קיבלו מספר טיפולים קודמים ובאלו בעלי מאפיינים של סיכון גבוה לרטת חוסר של 17p. ההפוגות בדרך כלל מתמשכות עם רעלות סבילה. תוצאות אלו מעודדות מאחר וקיימות אפשריות טיפול מעטות עבור קבוצה וו של מטופלים. קבוצה נוספת עבורה טיפול זה עשוי להיות מועיל כוללת את החלים בגל מתקדם, הסובלים מתחלואה נלווית ואלו שעטרם כימותרפיה מהווה התווית נגד. איברוטיניב הוצע לסל הבריאות לשנת 2014 עבור CLL/SLL חוזרת/עמידה. קבלהה של התרופה לסל הבריאות תציע למטופלים אלו אפשרות להפוגה מתמשכת.

ו . Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previ¬ously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep .4378-84:(26}27;10־ 2. Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol. 2009 Mar20;27(9|:1492-501. 3. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, KolitzJ, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 1-1 ;313(2-1):! 750-7. 4. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addi¬tion of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Oct 2;376(9747):1164-74. 5. Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, BahloJ, SchweighoferCD, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. Sep 10;29(26):3559-66. 6. Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:88-96. 7. Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-lbarzJ. Ibrutinib: an evidence-based review of it; potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;8:37-45. 8. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul ׳l;369{1):32-12. 9. Wiestner A, FarooquiM,ValdezJ, Jones J, Marti G, Arthur DC, et al. Single Agent Ibrutnib (PCI-32765) is highly effective in chronic lymphocytic leukaemia patients with 17p deletion. Hematological Onclogogy. 2013;31 Suppl. 1:98.

10. Foa R, Guarini A. A mechanism-driven treatment for chronic lymphocytic leuke¬mia? N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1 ):85-7. 11. Gribben JG, O'Brien S. Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. Feb 10;29(5):544-50.

קישורים חיצוניים

• צעד חשוב בטיפול ב - CLL,‏ TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רוזה רוכלמר, מומחית בהמטולוגיה, האגף לרפואה פנימית, בי"ח שערי צדק, ירושלים

פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL