המוגלובין - Hemoglobin - A1C

המוגלובין Hemoglobin A1C

כינויים נוספים: glycated hemoglobin, HbA1C, A1C מעבדה: כימיה בדם. תחום: בקרה ופיקוח על רמת גלוקוזה בסוכרת. טווח ערכים תקין: 4.0-6.0%, או 20-40 מילימול/מול המוגלובין (בשיטת הביטוי ע"פ IFCC). יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

המוגלובין מסוכרר (להלן A1C), היא צורת המוגלובין הנמדדת בנסיוב בעיקר לזהות את רמת הסוכר גלוקוזה בפלזמה לאורך תקופת זמן ממושכת של כ-2-3 חודשים. A1C נוצר על ידי גליקציה לא-אנזימאטית של המוגלובין הנחשף לגלוקוזה. ריכוזים תקינים של סוכר זה בדם, מייצרים כמות תקינה של A1C, אך כאשר ריכוזי גלקוזה בפלזמה עולים, כן גם אחוז ההמוגלובין המסוכרר ביחס לסך ההמוגלובין. מדידת אחוז זה של A1C משמשת מדד לרמת גלוקוזה ממוצעת בדם בתקופה של כשלושה חודשים טרם ביצוע הבדיקה.

עיקרון הגליקציה

סכרור (glycation) של חלבונים הוא תהליך שכיח, אלא שבמקרה של המוגלובין מתרחשת ריאקציה לא-אנזימטית בין גלוקוזה לבין הקצה ה-N טרמינאלי של שרשרת בתא של החלבון. כך נוצר בסיס Schiff, ההופך בעצמו ל-1deoxyfructose בתהליך המכונה Amadori rearrangement.כאשר רמות גלוקוזה בדם גבוהות, נקשרות מולקולות הסוכר להמוגלובין התוך-תאי, באופן שאחוז החלבון המסוכרר גבוה מהאחוז המקובל ברמות סוכר תקינות. באופן טבעי לאחר ארוחה עתירת פחמימות, רמת הגליקציה של המוגולבין גדלה.

כאשר מולקולת החלבון המוגלובין עוברת גליקציה, הסוכר נותר קשור אליה באופן בלתי הפיך. הצטברות של מולקולות מסוכררות של המוגלובין בתוך כדוריות הדם האדומות, משקפת את רמתו הממוצעת של הסוכר בפלזמה, לה נחשפת כדורית הדם האדומה במהלך מחזור חייה שאורכו הממוצע כ-120 יום. לכן מדידת A1C מאששת את יעילות הטיפול וההקפדה של חולי סוכרת על רמת גלוקוזה בדמם, על ידי ניטור רמת גלוקוזה לתקופות ממושכות יותר, בהשוואה לרמות הסוכר הנמדדות באופן ישיר פעמים אחדות מדי יום.

תרשים השוואה בין רמות גלוקוזה בפלזמה בניטור עצמי.....

תרשים צבעוני Diabetes Control Chart

יש גרסאות שונות באשר לפרק הזמן האמיתי שרמת הסוכר הממוצעת לאורכו מיוצגת על ידי תוצאת מדידה של A1C. הנחה רווחת היא שרמת A1C פרופורציונית לרמת הסוכר הממוצעת בדם לאורך תקופה של 4 שבועות עד 3 חודשים. חוקרים אחדים קובעים שרמת A1C משקפת למעשה רק את רמת גלוקוזה בדם ב-2-4 השבועות האחרונים טרם ביצוע הבדיקה. הנחה זו מבוססת גם על נתונים מהעשייה הטיפולית המראים שרמת A1C השתפרה באופן משמעותי כבר לאחר 20 יום מרגע שהחל טיפול תרופתי אינטנסיבי להפחתת רמת גלוקוזה בחולי סוכרת.

שינויים גדולים ברמות גלוקוזה בפלזמה בחודש האחרון לפני מדידת A1C יבואו לביטוי באחוז הנמדד של A1C, אם כי מדד זה לא יבטא שינויים זמניים בולטים ברמות הסוכר. למרות שתוצאת A1C מייצגת שינויים ארוכי טווח ברמת גלוקוזה, יש לרמות סוכר זה ב-30 הימים האחרונים טרם הבדיקה, השפעה ניכרת יותר על תוצאת A1C, מאשר רמות הסוכר בטווחי זמן קודמים יותר, דהיינו 2-3 חודשים לפני הבדיקה. מומלץ שחולי סוכרת יבצעו את הבדיקה אחת ל-3 חודשים, כדי לקבוע אם רמות גלוקוזה בדם אכן השיגו את יעד רמת הסוכר המומלץ. לאלה מהם עם רמה מאוזנת של סוכר, מומלץ לבצע את הבדיקה לפחות פעמיים מדי שנה. אחד היתרונות של מדידת A1C על פני מדידת רמת גלוקוזה בדם, הוא בכך שאין צורך שהבדיקה תתבצע בצום, ולכן דם יכול להילקח בכל שעה משך היום.

ההיסטוריה של הבדיקה

המוגלובין A1C הופרד לראשונה מצורות אחרות של המוגלובין על ידי Huisman ו-Meyering בשנת 1958, בשימוש בכרומטוגרפיה על עמודה של carboxymethylcellulose כפי שפרסמו אז ב- J Lab Clin Med. הצורה של A1C אופיינה לראשונה כגליקופרוטאין על ידי Bookchin ו- Gallop ב-1968, ושנה לאחר מכן תיארו Rahbar וחב' את העלייה באחוז של A1C בחולי סוכרת. רק בשנת 1975 פִענח Bunn את המנגנון המוביל ליצירת A1C ובשנת 1976 כבר הוצע להשתמש ב-A1C לניטור דרגת הפיקוח על המטבוליזם של גלוקוזה בחולי סוכרת, על ידי Anthony Cerami ו-Ronald Koenig וחב', באוניברסיטת רוקפלר.

בארה"ב מעבדות המודדות A1C מוסמכות לעשות כן על ידי ה-NGSP או National glycohemoglobin Standartization Program, על מנת לבצע סטנדרטיזציה של מעבדות אלה על בסיס תוצאות הבדיקה בניסוי משנת 1993 שנודע כ-DCCT או Diabetes Contral and Complications Trial. דוגמאות לסולמות הערכה אחרים של A1C הם Mono S בשוודיה, ו-KO500 ביפאן.

נוסחאות היפוך או המרה של % המוגולובין מסוכרר לרמות גלוקוזה בפלזמה (eAG או estimated average glucose, ניתנים בנוסחאות הבאות:

eAG(mg/dL) = )A1C X 28.7( - 46.7 ; eAG(mmol/mol) = (A1C X 1.59) - 2.59

על פי הנחיית ADA שהתפרסמה ב-Diabtes Care, 2008;31:1473-8.

טבלת המרה....

המעבר לביטוי רמת A1C ביחידות IFCC

איגוד הסוכרת האמריקני (ADA), האיגוד האירופי לחקר הסוכרת (EASD) או European Association for the Study of Diabetes, וכן הפדרציה הבינלאומית לסוכרת (IDF), החליטו במשותף שבעתיד תוצאות של בדיקת A1C, תדווחנה ביחידות של IFCC או International Federation of Clinical Chemistry. דיווח ביחידות IFCC החל באירופה (פרט לבריטניה) בשנת 2003, כאשר בבריטניה המשיכו לדווח על תוצאות הבדיקה ביחידות DCCT במקביל ליחידות IFCC בתקופה שבין 1 ביוני 2009 עד 1 באוקטובר 2011.

נוסחת ההיפוך או ההמרה בין הצגת התוצאה ב-% בשיטת DCCT לבין שיטת הצגת התוצאה בנוסח ה-IFCC ב-מילימול' המוגלובין מסוכרר למול' של סך המוגלובין היא כדלקמן:

IFCC HbA1C (mmol/mol) = [DCCT HbA1C (%) - 2.152] X 10.929

פענוח תוצאות הבדיקה

ברוב המעבדות התחום הנורמאלי של A1C הוא 4.5-5.9%, אם כי יש מעבדות המציבות את תחום הנורמה בין 4.0-5.6%. על פי המעבדות הנוקטות בגישה היותר שמרנית, רמת A1C שמתחת 5.7% נחשבת תקינה, ולאילו רמת A1C בתחום שבין 5.7-6.4% מזהירה מפני סיכון מוגבר של סוכרת, ולפיהן רמת A1C שמעל ל 6.5% כבר מעידה על סוכרת. ערך סף זה של 6.5% או 48 מילימול/מול' מומלץ כערך-סף אבחוני על ידי ה-International Expert Committee Report שהופק על ידי ה-IDF, על ידי האיגוד האירופי למחקר סוכרת (EASD) ועל ידי ה-ADA האמריקני. שלושה איגודים מובילים אלה, ממליצים במסמך משנת 2009 שבדיקת A1C תשמש לאבחון מצבי קדם-סוכרת, וכן סוכרת type 1 ו-type 2. מסמך זה תחת הכותרת : The International Expert Committee report on the role of the A1C asay in the diagnosis of diabetes, התפרסם ב-Diabetes Care, 2009;32(7): 1327-34.

בעבר בדיקת A1C לא הומלצה לאבחון של קדם-סוכרת ושל סוכרת type 2, בגלל ערכות המדידה המסחריות הרבות שהציפו את השוק, והפיקו תוצאות עם שוֹנוּת רחבה. אך מאמצע שנות ה-90 חל שיפור ניכר בדיוק של ערכות אלה, על ידי פיקוח של ה-NGSP, שפיתח סטנדרטים לבדיקה זו.

בחולי סוכרת עם הקפדה לקויה על רמות הסוכר, רמת A1C יכולה להגיע לרמה שמעל 8.0%, כאשר בחולי סוכרת עם הקפדה טובה על רמת הסוכר, ניתן לשמור את A1C מתחת ל-7%. ה-ADA ממליץ כעת לחולי סוכרת על שמירת A1C מתחת ל-7.0% (או 53 מילימול/מול), בה בשעה שאיגודים רפואיים אחרים כמו ה- American Association of Clinical Endocrinologists וה-International Diabetes Federation ממליצים על יעד שמתחת ל-6.5% (או 48 מילימול/מול). מחקרים מראים שירידה של 1% ברמת A1C, מפחיתה ב-10% את הסיכון לסיבוכים מיקרו-וסקולאריים.

סקירה של הניסויים הקליניים רחבי ההיקף הידועים כ-UKPDS, ,ACCORD ADVANCE ו-VADT, הביאה להערכה שהסיכונים להתרחשות הסיבוכים העיקריים של סוכרת כגון רטינופתיה, נוירופתיה היקפית, נפרופתיה ומחלה מאקרו-וסקולארית, פוחתים ב-3% עם כל ירידה של 1 מילימול/מול או 0.16% ב-A1C. יחד עם זאת, מחקרים עדכניים מצביעים על כך שבמקרים מסוימים של חולי סוכרת, ירידה מאולצת לערכי A1C שמתחת ל-7.0%, היתרונות המצופים מהורדה זו קטנים יחסית, והניסיון האינטנסיבי להישאר בתום A1C שמתחת ל-7.0%, עלול לגרום לשיעור מוגבר של תרחישי היפוגליקמיה. היבט זה הודגש במחקרם המצוטט של Nathan וחב' משנת 1993 ב-New Eng J Med.

תוצאות מדידת רמת A1C יכולות להשתנות בתלות בשיטה האנליטית, בגיל הנבדק, ובשוֹנוּת הביולוגית בין נבדקים. שני נבדקים עם אותה רמה ממוצעת של גלוקוזה בדמם, יכולים לתת תוצאות A1C השונות זו מזו ב- 3 אחוזי A1C, כאשר התוצאות עלולות להיות מושפעות במצבי איבוד דם מסיבות שונות, כמו לאחר פעולה כירורגית, כתוצאה מעירויי דם, כתוצאה מאנמיה, או כתוצאה מהרס מוגבר של אריתרוציטים לדוגמה במקרים של חסר האנזים G6PD. גם מחלות כבד או כליה כרוניות, רמה גבוהה של כולסטרול, צריכה של ויטמינים C ו-E במינון גבוה, או טיפול באריתרופויטין ישפיעו על תוצאת A1C.

משמעות בדיקת A1C בתקופת הריון

בדיקת A1C יכולה להתבצע בביקור הראשון אצל רופא עם תחילת ההיריון, כדי להיווכח האם האישה ההרה עם גורמי סיכון ידועים, לא סבלה מסוכרת בלתי מאובחנת טרם התחלת ההיריון. לאחר מכן, מומלצות הבדיקות הסטנדרטיות לרמת גלוקוזה לאבחון קדם-סוכרת או סוכרת type 2, כגון מדידת סוכר בצום (FPG) והעמסת סוכר (OGTT או oral glucose tolerance test) לאבחון סוכרת הריון (gestational diabetes). לאחר הלידה, נשים בהם אובחנה סוכרת הריון אמורות להיבדק לאפשרות של סוכרת עיקשת, ולצורך כך יש לבצע בדיקות של רמת סוכר בצום משך 12 שבועות לאחר הלידה, ולא בדיקות לרמת A1C. זאת כיוון שבדיקת A1C עלולה להיות בלתי אמינה לאבחון סוכרת או לניטור שלה במצבים כמו הריון.

מגבלות לבדיקת A1C

כאשר תוצאת בדיקת A1C אינה תואמת באופן בולט את תוצאת מדידת רמת גלוקוזה בדם בצום (FPG), יש להניח שקיימת השפעה של גורמים ערפילניים שונים. מדידת רמת A1C אינה ראויה במקרים בהם יש שינוי משמעותי בדיאטה או בטיפול התרופתי של חולי סוכרת במהלך 6 השבועות קודם לבדיקה. בנוסף, נבדקים שעברו לאחרונה אירוע בו היה איבוד דם ניכר, אלה עם אנמיה המוליטית, או עם וריאנט גנטי של המוגלובין (המוגלובינופתיה) דוגמת אנמיה חרמשית (sickle cell disease), תלסמיה או אחרת, או אלה שתרמו דם במהלך השבועות האחרונים או קבלו עירוי דם, אינם מתאימים למדידת A1C.

במקרים של אנמיה המוליטית על רקע אוטו-אימוני, יש קושי בביצוע בדיקת A1C, אם כי ניתן להתגבר על הבעיה על ידי מתן פרדניסולון. במקרים אלה ניתן לבצע את בדיקת פרוקטוזאמין (fructosamine) המשקפת למעשה את הגליקציה של החלבון אלבומין על ידי גלוקוזה, אלא שבדיקת פרוטוזאמין משקפת רק את הממוצע של רמות גלוקוזה בדם לקופה של 2-3 שבועות קודם הבדיקה, כיוון שתקופת מחצית החיים של אלבומין בדם היא רק 19 יום. מעניין לציין שדווקא באלה הסובלים מאנמיה על רקע של רמת ברזל נמוכה, תתקבל תוצאה מוגברת-כזובה של A1C, כפי שמראה מחקרם של Ford וחב' שהתפרסם בשנת 2011 ב J. Diabetes.

השפעה פעילות גופנית מאומצת על תוצאות בדיקת A1C

מטה-אנליזה של מחקרים לזיהוי ההשפעה של סוגים שונים של פעילויות יזומות של פעילות גופנית סדירה, על רמות המוגלובין מסוכרר במטופלים עם סוכרת type 2, הגיעה למסקנה הבאה: אלה ששילבו פעילות גופנית אירובית עם פעילות יוצאת-דופן של תרגילי תנגודת (resistance excercise), הביאו לירידה ניכרת יותר ברמת הסוכר בדם, וממילא לאחוז נמוך יותר של A1C, זאת בהשוואה לאלה שהתמסרו לפעילות אירובית בלבד. פעילות גופנית משולבת זו, הביאה להפחתה ממוצעת ברמת A1C של 0.8% או של 9.0 מילימול/מול', הפחתה דומה למה שמתקבל בהקפדה ארוכת-טווח על דיאטה מתאימה או על ידי טיפול באינסוליןהמפחית 0.6-0.8% או 6.5-9.0 מילימול'/מול' של A1C.

היבט הדיוק של קביעת רמת A1C

מדידת A1C מתבצעת במספר שיטות: א. שיטה אנזימטית; ב. על ידי אלקטרופורזה קפילארית; ג. בשיטת immunoassay; ד. בשיטת HPLC (בה נקבע היחס בין A1C לסך-המוגלובין על ידי הפרדה כרומטוגרפית בין השיאים של שני סוגי ההמוגלובין; ה. על ידי עמודת זיקה או Boronate affinity chromatography.

בבדיקות עדכניות של A1C במעבדות מוסמכות, ניתן להגיע לסטיית תקן של אחוז אחד בתוצאת הבדיקה. דהינו, קביעה של A1C ברמה של 7.0% יכולה להצביע על תחום "אמיתי" בין 6.5-7.5%. לשם השוואה, קביעה אקראית של רמת גלוקוזה בצום של 126 מיליגרם לד"ל, לדוגמה, יכולה לשקף רמה אמיתית של הסוכר בדם בתחום שבין 110-142 מיליגרם לד"ל, כאשר תחום השגיאה יכול להיות אף גדול יותר אם הדגימה אינה מטופלת באופן אופטימאלי (מבחינת סוג המבחנה המשמשת לדגימת הדם, הזמן החולף מלקיחת הדם ועד ביצוע הבדיקה בפועל, או אי שימוש בקרח או בצנטריפוגה מקוררת בטיפול בדגימה) מה שעלול להביא לקבלת תוצאות נמוכות כזובות.

תרומת דם גורמת להחלפה של כדוריות הדם שאבדו בכדוריות דם צעירות הנוצרות במח העצם בקצב מזורז. כיוון שכדוריות הדם ה"חדשות" שוהות במחזור הדם זמן קצר יחסית, הן תגרומנה לקבלת תוצאות נמוכות-כזובות של A1C. היפוכו של דבר באלה שקיבלו תרומת דם בתקופת החודשיים האחרונים, בהם סינכרוניזציה לא נורמאלית של גיל הכדוריות האדומות, תגרום להערכה גבוהה כזובה של A1C. גם בנבדקים עם חסר בחומצה פולית או בוויטמין B12, תיגרם הארכה של אורך חיי הכדוריות האדומות, מה שיפיק רמה גבוהה מהמצופה של A1C.

ברוב המקרים של מבוגרים מעל גיל 65 שנה, לא מומלץ טיפול תרופתי להשיג ערכי A1C נמוכים מ-7.5%. למבוגרים בריאים בקבוצת הגיל הזו, להם צפויה תוחלת חיים ארוכה, יעד סביר של A1C הוא 7.0-7.7%. לאלה עם תוחלת חיים צפויה של 10 שנים, ותחלואה כלשהי, יעד A1C סביר הוא בתחום של 7.5-8.0%, ואילו לאלה עם תוחלת חיים צפויה קצרה יותר ותחלואות אחדות יעד סביר של A1C הוא של 8.0-9.0%. באוכלוסיות קשישות, אין ראיות לכך שהפחתה נמרצת של רמת A1C תשפר את בריאותם, אך לעומת זאת יש ראיות לכך שהפחתה נמרצת של A1C עלולה להביא להיפוגליקמיה.

בדיקת A1C בילדים

מחקר עדכני שהתפרסם ב-J Pediatr על ידי Joyce Lee וחב' ביחידה לאנדוקרינולוגיה ילדים ב-Ann Arbor, מצביע על כך שבדיקת A1C בקרב ילדים ומתבגרים אינה כה יעילה כפי שהיא במבוגרים, ונראה שאינה כה רגישה באבחון מצבי קדם סוכרת ואף סוכרת. במחקר האמור נבדקו למעלה מ-1,000 נערים ונערות המוגדרים ככבדי-משקל, ונמצא בהם שמידת רמת גלוקוזה בצום, הייתה יעילה בהרבה לגילוי סוכרת.

בדיקת GlycoMark

התרכובת 1,5anhydroglucitol (הידועה גם כ-1,5AG) יכולה לשמש לצורך זיהוי של וריאביליות גליקמית, בנבדקים בהם ערכי A1C הם בתחום הנורמה או בקירוב לתחום הנורמה. תרכובת זו היא למעשה חד-סוכר הנמצא ברוב מוצרי המזון, וערכיו בדם פוחתים בתרחישים של היפרגליקמיה מעל 180 מיליגרם לד"ל, וחוזרים לערכים נורמאליים בדם לאחר כשבועיים בהיעדר היפרגליקמיה. יתרונו של 1,5-AG בכך שהוא אינו עובר מטבוליזם בגוף, ורמתו בדם וברקמות קבועה יחסית.

טבלת תוצאות בדיקת GlycoMark