האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "אתגרים בהערכה הקלינית של הפרעה קוגניטיבית קלה - Challenges in the assessment of mild cognitive impairment"

מתוך ויקירפואה

 
(50 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 14: שורה 12:
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|הפרעה קוגניטיבית קלה}}
 
{{הרחבה|הפרעה קוגניטיבית קלה}}
בשנת 1999{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|}} פורסמו לראשונה קריטריונים לאבחון ליקוי קוגניטיבי קל (Mild Cognitive impairment ,MCI). הקריטריונים כללו:  
+
בשנת 1999{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|}} פורסמו לראשונה קריטריונים לאבחון הפרעה קוגניטיבית קלה (MCI{{כ}}, Mild Cognitive Impairment). הקריטריונים כללו:  
#תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון (מצד האדם, קרובי-משפחה או גורם מטפל).
+
#תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון (מצד האדם, קרובי משפחה או גורם מטפל)
#תפקוד תקין בפעילויות יומיומיות.
+
#תפקוד תקין בפעילויות יומיומיות  
#עדויות לתפקוד קוגניטיבי כללי תקין.
+
#עדויות לתפקוד קוגניטיבי כללי תקין  
#עדויות לליקויי זיכרון בהשוואה לנורמות מתוקננות גיל.
+
#עדויות לליקויי זיכרון בהשוואה לנורמות מתוקננות גיל  
#שלילת אבחנה של דמנציה.
+
#שלילת אבחנה של [[שיטיון]] (Dementia)
  
מצב קליני זה אופיין, אם-כן, בירידה ביכולותיו הקוגניטיביות של האדם אשר אינה מלווה בפגיעה בתפקודו היומיומי. פרסום הקריטריונים לאבחון MCI עורר עניין מחקרי וקליני רב{{הערה|שם=הערה2}}. הפתולוגיה המוחית בעת מתן אבחנה של דמנציה היא נרחבת והאפשרויות הטיפוליות מוגבלות{{הערה|שם=הערה3}}. זיהוי אנשים בסיכון לחלות בדמנציה הנו, לפיכך, בעל חשיבות רבה במניעת (או לפחות עיכוב) התדרדרות קוגניטיבית והתפתחות דמנציה עתידית. יתרון נוסף של זיהוי מוקדם של אוכלוסיות בסיכון הנו היכולת לקבוע את היקף ומהות הליווי הנדרש לאדם וקרובי-משפחתו (לדוגמא, ייעוץ לגבי נושאים כספיים, בטיחות וכו׳). מחקרים שבוצעו בעקבות פרסום הקריטריונים הצביעו על השכיחות הגבוהה של MCI בגיל השלישי (שכיחות מוערכת של 18-9 אחוז בקרב אנשים מעל גיל 65{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|}} לצד הסיכון המוגבר של אנשים עם MCI לחלות בדמנציה בהמשך). שיעורי המרה שנתיים של 10-5 אחוזים נמצאו במטא-אנליזה של 41 מחקרים{{הערה|שם=הערה5|}}, אם כי יש להכיר בהטרוגניות המשמעותית של המחקרים (שיעורי המרה של עד 40 אחוזים ויותר נמצאו בחלק מהמחקרים){{הערה|שם=הערה6|}}. מחקרים אלה, למרות ההטרוגניות של ממצאיהם, מבהירים את החשיבות של אבחון MCI במסגרות קליניות.  
+
מצב קליני זה אופיין, אם-כן, בירידה ביכולותיו הקוגניטיביות של האדם אשר אינה מלווה בפגיעה בתפקודו היומיומי. פרסום הקריטריונים לאבחון MCI עורר עניין מחקרי וקליני רב{{הערה|שם=הערה2}}. {{ש}}הפתולוגיה המוחית בעת מתן אבחנה של שיטיון היא נרחבת והאפשרויות הטיפוליות מוגבלות{{הערה|שם=הערה3}}. זיהוי אנשים בסיכון לחלות בשיטיון הנו, לפיכך, בעל חשיבות רבה במניעת (או לפחות עיכוב) התדרדרות קוגניטיבית והתפתחות שיטיון עתידי. יתרון נוסף של זיהוי מוקדם של אוכלוסיות בסיכון הנו היכולת לקבוע את היקף ומהות הליווי הנדרש לאדם וקרובי משפחתו (לדוגמא, ייעוץ לגבי נושאים כספיים, בטיחות ועוד). מחקרים שבוצעו בעקבות פרסום הקריטריונים הצביעו על השכיחות הגבוהה של MCI בגיל השלישי (שכיחות מוערכת של 9-18 אחוז בקרב אנשים מעל גיל 65{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|}} לצד הסיכון המוגבר של אנשים עם MCI לחלות בשיטיון בהמשך). שיעורי המרה שנתיים של 5-10 אחוזים נמצאו במטא-אנליזה של 41 מחקרים{{הערה|שם=הערה5|}}, אם כי יש להכיר בהטרוגניות המשמעותית של המחקרים (שיעורי המרה של עד 40 אחוזים ויותר נמצאו בחלק מהמחקרים){{הערה|שם=הערה6|}}. מחקרים אלה, למרות ההטרוגניות של ממצאיהם, מבהירים את החשיבות של אבחון MCI במסגרות קליניות.  
  
הערכה קלינית של MCI מעמידה בפנינו אתגרים משמעותיים. מחד, אבחון MCI מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל Age-related cognitive decline) ARCD). מאידך, האבחון מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין דמנציה. הזדקנות בריאה אינה מלווה בפגיעה תפקודית ותפקודו הקוגניטיבי של האדם אינו לקוי משמעותית בהשוואה לבני-גילו. דמנציה, לעומת זאת, מתאפיינת בירידה קוגניטיבית ותפקודית משמעותית (הן בהשוואה ליכולותיו הפרה-מורבידיות והן בהשוואה לנורמות של אנשים בני-גילו). ביצוע אבחנות מבדלות אלה מורכב לאור העובדה שדמנציות, כגון מחלת אלצהיימר, מאופיינות בתהליך איטי, זוחל, של התדרדרות{{הערה|שם=הערה7|}}. יתרה מכך, הזדקנות טבעית מאופיינת אף היא בירידה קוגניטיבית במגוון תחומים, כגון מהירות תגובה, זיכרון ותפקודים ניהוליים{{הערה|שם=הערה8|}} , {{הערה|שם=הערה9|}}. החפיפה הפנומנולוגית של הזדקנות טבעית ושל שלבים ראשוניים של מחלות ניווניות{{הערה|שם=הערה10|}} הופכת את האבחון של MCI למאתגר ומחייבת הערכה מקיפה של אספקטים קוגניטיביים, רגשיים/התנהגותיים ותפקודיים של האדם. בהמשך המאמר יוצגו:
+
הערכה קלינית של MCI מציבה אתגרים משמעותיים. מחד, אבחון MCI מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל (ARCD{{כ}}, Age-related Cognitive Decline). מאידך, האבחון מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין שיטיון. הזדקנות בריאה אינה מלווה בפגיעה תפקודית ותפקודו הקוגניטיבי של האדם אינו לקוי משמעותית בהשוואה לבני גילו. שיטיון, לעומת זאת, מתאפיין בירידה קוגניטיבית ותפקודית משמעותית (הן בהשוואה ליכולותיו הפרה-מורבידיות והן בהשוואה לנורמות של אנשים בני גילו). ביצוע אבחנות מבדלות אלה מורכב לאור העובדה ששיטיונות, כגון [[מחלת אלצהיימר]], מאופיינות בתהליך איטי, זוחל, של התדרדרות{{הערה|שם=הערה7|}}. יתרה מכך, הזדקנות טבעית מאופיינת אף היא בירידה קוגניטיבית במגוון תחומים, כגון מהירות תגובה, זיכרון ותפקודים ניהוליים{{הערה|שם=הערה8|}},{{הערה|שם=הערה9|}}. החפיפה הפנומנולוגית (Phenomenological) של הזדקנות טבעית ושל שלבים ראשוניים של מחלות ניווניות{{הערה|שם=הערה10|}} הופכת את האבחון של MCI למאתגר ומחייבת הערכה מקיפה של היבטים קוגניטיביים, רגשיים/התנהגותיים ותפקודיים של האדם.  
#אתגרים אשר עומדים בפנינו בביצוע הערכה קלינית של MCI .
 
#דרכים בהן הגדרות עדכניות של MCI ביקשו להתמודד עם אתגרים אלה, תוך שיקוף של הצטברות הידע התיאורטי בתחום.
 
#דרכים מעשיות בהן הקלינאים עצמם יכולים לנקוט כדי להתמודד עם אתגרים אלה.  
 
  
המאמר הנוכחי מתמקד באבחנה המבדלת של MCI מהזקנות טבעית ומדמנציה. לאור קוצר היריעה נמנענו מלהציג אתגרים נוספים אשר קיימים בתהליך ההערכה (לדוגמא, האבחנה המבדלת בין MCI ובין הפרעות נוירו-פסיכיאטריות אחרות, כגון דיכאון).
+
שינויים בקריטריונים לאבחנה של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה12}} משקפים הכרה הולכת וגוברת במורכבות זו של אבחון MCI. ישנם גורמים שונים אשר הביאו לשינויים בקריטריונים לאבחנת MCI ולצידם דרכים בהן ניתן לצמצם את הקשיים העומדים בפני הקלינאי/ת. למרות שדרכים אלו אינן מספקות פתרון מלא לאתגרים,יש לקוות כי המודעות לאתגרים כשלעצמה היא בעלת חשיבות בשיפור מיומנות הקלינאים.
  
==אתגרים בהערכה קלינית של MCI: אי-בהירות לגבי היקף ההערכה הנדרשת באבחון MCI==
+
==אי-בהירות לגבי היקף ההערכה הנדרשת באבחון MCI==
  
ההגדרה הראשונית של MCI הדגישה ליקויים בתפקוד הזיכרון{{הערה|שם=הערה1}}. ההגדרה חייבה תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון ועדויות לליקויי זיכרון במבחנים נוירופסיכולוגיים, לצד יכולות תקינות בתחומי תפקוד קוגניטיביים אחרים. עם זאת, מחקרים הצביעו על שונות בתפקוד הקוגניטיבי של אנשים עם MCI.{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}}, {{הערה|שם=הערה12|}} ממצאים אלה הביאו לעדכון ההגדרה של MCI ולהכרה בקיום מספר תתי-סוגים של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה11}}:
+
ההגדרה הראשונית של MCI הדגישה ליקויים בתפקוד הזיכרון{{הערה|שם=הערה1}}. ההגדרה חייבה תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון ועדויות לליקויי זיכרון במבחנים נוירו-פסיכולוגיים, לצד יכולות תקינות בתחומי תפקוד קוגניטיביים אחרים. עם זאת, מחקרים הצביעו על שונות בתפקוד הקוגניטיבי של אנשים עם MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|}},{{הערה|שם=הערה12|}}. ממצאים אלה הביאו לעדכון ההגדרה של MCI ולהכרה בקיום מספר תתי-סוגים של MCI{{הערה|שם=הערה11}}:
#ליקוי בתפקוד הזיכרון (amnestic MCI): קשיים הממוקדים בתפקוד הזיכרון.
+
#ליקוי בתפקוד הזיכרון (Amnestic MCI): קשיים הממוקדים בתפקוד הזיכרון
#ליקוי בתחום יחיד שאינו זיכרון (single-domain non-memory MCI): ליקוי בתחום קוגניטיבי שאינו זיכרון.
+
#ליקוי בתחום יחיד שאינו זיכרון (Single-domain non-memory MCI): ליקוי בתחום קוגניטיבי שאינו זיכרון
#ליקויים רב-תחומיים (multiple-domain MCI): קיום של ליקויים בשני תחומים קוגניטיביים או יותר, לרוב כולל ליקויים בתפקוד הזיכרון.
+
#ליקויים רב-תחומיים (Multiple-domain MCI): קיום של ליקויים בשני תחומים קוגניטיביים או יותר, לרוב כולל ליקויים בתפקוד הזיכרון
  
הרחבת ההגדרה המקורית ביטאה הכרה בהטרוגניות של הליקויים הקוגניטיביים ב-MCI ותקווה כי ניתן יהיה לנבא את סוג הדמנציה העתידית שבה יחלה האדם (לדוגמא, amnestic MCI נתפס כשלב מקדים להתפתחות של דמנציה מסוג אלצהיימר). זיהוי תת-קטגוריות אלו של MCI הינו התפתחות מבורכת, אשר עדיין נמצאת בעיצומה של חקירה מדעית אינטנסיבית. רוב המחקרים{{הערה|שם=הערה13|}} עד כה נערכו בחולי amnestic MCI ו- multiple-domain MCI, בעוד שהידע שלנו על תתי-החלוקות האחרות של MCI, כולל משמעותם הפרוגנוסטית, מועט. מחקרים הצביעו על כך שליקוי במספר יכולות קוגניטיביות הוא מנבא חזק יותר להמרה לדמנציה מאשר מצב בו ליקוי המוגבל לתחום אחד (גם אם הליקוי הוא ביכולות זיכרון){{הערה|שם=הערה14|}}. בנוסף , היעדר ליקוי זיכרון אינו ערובה לכך שהאדם לא יפתח דמנציה בהמשך. כך, למשל, חלק משמעותי מהנבדקים אשר אובחנו :-Non amnestic MCI (כ-20 אחוזים) פיתחו דמנציה לאורך תקופה של שנתיים (למרות שכאמור לא סבלו מבעיות זיכרון בעת ההערכה הראשונית){{הערה|שם=הערה14}}.  
+
הרחבת ההגדרה המקורית ביטאה הכרה בהטרוגניות של הליקויים הקוגניטיביים ב-MCI ותקווה כי ניתן יהיה לנבא את סוג השיטיון העתידי שבו יחלה האדם (לדוגמא, Amnestic MCI נתפס כשלב מקדים להתפתחות של שיטיון מסוג אלצהיימר). זיהוי תת-קטגוריות אלו של MCI הינו התפתחות מבורכת, אשר עדיין נמצאת בעיצומה של חקירה מדעית אינטנסיבית. רוב המחקרים{{הערה|שם=הערה13|}} עד כה נערכו בחולי Amnestic MCI ו-Multiple-domain MCI, בעוד שהידע על תתי-החלוקות האחרות של MCI, כולל משמעותם הפרוגנוסטית, מועט. מחקרים הצביעו על כך שליקוי במספר יכולות קוגניטיביות הוא מנבא חזק יותר להמרה לשיטיון מאשר מצב בו ליקוי המוגבל לתחום אחד (גם אם הליקוי הוא ביכולות זיכרון){{הערה|שם=הערה14|}}. בנוסף, היעדר ליקוי זיכרון אינו ערובה לכך שהאדם לא יפתח שיטיון בהמשך. כך, למשל, חלק משמעותי מהנבדקים אשר אובחנו כ-Non amnestic MCI (כ-20 אחוזים) פיתחו שיטיון לאורך תקופה של שנתיים (למרות שלא סבלו מבעיות זיכרון בעת ההערכה הראשונית){{הערה|שם=הערה14}}.  
  
;המשמעות הקלינית של ממצאים ראשוניים אלה היא הכרה בצורך בביצוע הערכה קלינית נרחבת במקרים של חשד ל-MCI, הערכה הכוללת בדיקה של מספר תחומי תפקוד קוגניטיביים.  
+
המשמעות הקלינית של ממצאים ראשוניים אלה היא הכרה בצורך בביצוע הערכה קלינית נרחבת במקרים של חשד ל-MCI, הערכה הכוללת בדיקה של מספר תחומי תפקוד קוגניטיביים.  
  
הערכות מקוצרות וחלקיות עשויות שלא להיות רגישות מספיק לשם אבחון MCI ולהבדלת מצב קליני זה מזקנה בריאה או דמנציה. עובדה זו יכולה להסביר את ממצאיו של מאמר סקירה{{הערה|שם=הערה13}} אשר הראה כי רק חלק ממבחני סינון קצרים (4 מתוך 15) שנמצאים בשימוש קליני היו בעלי ערכי ספציפיות ורגישות (Specificity and sensitivity) מספקים להבדלת נבדקים עם MCI מנבדקי
+
הערכות מקוצרות וחלקיות עשויות שלא להיות רגישות מספיק לשם אבחון MCI ולהבדלת מצב קליני זה מזקנה בריאה או שיטיון. עובדה זו יכולה להסביר את ממצאיו של מאמר סקירה{{הערה|שם=הערה13}}, אשר הראה כי רק חלק ממבחני סינון קצרים (4 מתוך 15) שנמצאים בשימוש קליני, היו בעלי ערכי סגוליות ורגישות (Specificity and sensitivity) מספקים להבדלת נבדקים עם MCI מנבדקי ביקורת בריאים (למשל [[מבחן Moca{{כ}}|MoCA]]{{כ}} - Montreal Cognitive Assessment){{כ}}{{הערה|שם=הערה15|}}.
ביקורת בריאים (למשל MoCA ,Montreal Cognitive Assessment).{{כ}}{{הערה|שם=הערה15|}}.
 
  
יתרה מכך, כל מבחני הסינון שנבחנו סבלו, במידה זו או אחרת, ממגבלות אשר כללו היעדר מידע לגבי תוקף הניבוי של ציוני החתך שלהם, מחסור במידע לגבי יכולתם להבדיל בין אנשים עם MCI והפרעות נוירו-פסיכיאטריות אחרות (בייחוד דיכאון) ועוד. השימוש במבחני סינון אלה לאבחון MCI , אם כן, מוגבל ויש קושי להסיק מהם באופן מהימן אודות המהלך והפרוגנוזה של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה13}}. בהקשר זה ניתן לציין כי מרבית האנשים עם MCI מקבלים ציונים גבוהים במטלת המיני-מנטל MMSE{{כ}} (Mini Mental Cognitive Examination), עובדה אשר משקפת חפיפה גבוהה בביצועיהם לבין אנשים בריאים{{הערה|שם=הערה13}}. מגבלה זו, לצד מגבלות נוספות של ה-MMSE (כגון רגישות לרמת השכלה){{הערה|שם=הערה16|}}, הופכים כלי נפוץ זה למוגבל ביותר בהערכת MCI. בעקבות המחקרים, דוגמת אלה שתוארו קודם לכן, השימוש בסוללות קוגניטיביות מקיפות הפך לנפוץ במחקרים אמפיריים{{הערה|שם=הערה17|}}. מגמה זו מבורכת, אך מחייבת חשיבה תיאורטית לגבי סוללת המטלות הנבחרת לצורך המחקר או ההערכה הקלינית. במאמר ראוי לציון שפורסם לאחרונה נמצא כי שינוי בשני פרמטרים בהערכה של MCI (מספר התחומים הקוגניטיביים הלקויים וסף הליקוי; סטית תקן או שתי סטיות תקן) הביא לפער משמעותי ביותר בשכיחות המוערכת של MCI {{כ}} (4 אחוזים לעומת 70 אחוזים){{הערה|שם=הערה18|}}. בהקשר זה ניתן לטעון כי השונות הגדולה בשכיחויות MCI שנמצאה במחקרים (ראו מאמר סקירה){{הערה|שם=הערה19|}} קשורה, לפחות חלקית, לשימוש בסוללות שונות של מטלות קוגניטיביות.
+
יתרה מכך, כל מבחני הסינון שנבחנו סבלו, במידה זו או אחרת, ממגבלות אשר כללו היעדר מידע לגבי תוקף הניבוי של ציוני החתך שלהם, מחסור במידע לגבי יכולתם להבדיל בין אנשים עם MCI והפרעות נוירו-פסיכיאטריות אחרות (בייחוד [[דיכאון]]) ועוד. השימוש במבחני סינון אלה לאבחון MCI, אם כן, מוגבל ויש קושי להסיק מהם באופן מהימן אודות המהלך והפרוגנוזה של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה13}}. בהקשר זה ניתן לציין כי מרבית האנשים עם MCI מקבלים ציונים גבוהים ב[[מבחן קצר לאבחון מנטלי|מטלת המיני-מנטל]] (MMSE{{כ}}, Mini Mental Cognitive Examination), עובדה אשר משקפת חפיפה גבוהה בין ביצועיהם לביצועי אנשים בריאים{{הערה|שם=הערה13}}. מגבלה זו, לצד מגבלות נוספות של ה-MMSE (כגון רגישות לרמת השכלה){{הערה|שם=הערה16|}}, הופכים כלי נפוץ זה למוגבל ביותר בהערכת MCI.  
;יש צורך, אם כן, בחשיבה תיאורטיות וסטנדרטיזציה של המטלות המשמשות אותנו באבחון MCI.
 
  
==אתגרים בהערכה קלינית של MCI: רלוונטיות תלונות האדם ו/או מוסר מידע אודות קיום קשיים קוגניטיביים==
+
בעקבות המחקרים, השימוש בסוללות קוגניטיביות מקיפות הפך לנפוץ במחקרים אמפיריים{{הערה|שם=הערה17|}}. מגמה זו מבורכת, אך מחייבת חשיבה תיאורטית לגבי סוללת המטלות הנבחרת לצורך המחקר או ההערכה הקלינית. במאמר נמצא כי שינוי בשני פרמטרים בהערכה של MCI (מספר התחומים הקוגניטיביים הלקויים וסף הליקוי; סטית תקן או שתי סטיות תקן) הביא לפער משמעותי ביותר בשכיחות המוערכת של MCI {{כ}}(4 אחוזים לעומת 70 אחוזים){{הערה|שם=הערה18|}}. בהקשר זה ניתן לטעון כי השונות הגדולה בשכיחויות MCI שנמצאה במחקרים{{הערה|שם=הערה19|}} קשורה, לפחות חלקית, לשימוש בסוללות שונות של מטלות קוגניטיביות.
 +
יש צורך, אם כן, בחשיבה תיאורטית ותקנון (Standardization) של המטלות המשמשות באבחון MCI.
  
ההגדרה הראשונית של MCI כללה כקריטריון חובה קיום תלונות סובייקטיביות של בעיות זיכרון מצד האדם, קרובי-משפחה או גורם מטפל{{הערה|שם=הערה1}}. בהמשך, החלו לעלות תהיות וספקות לגבי הכרחיות קריטריון זה לקביעת אבחנת MCI {{כ}} {{הערה|שם=הערה19|}}. שיעור ניכר של אנשים עם MCI סובלים מליקויים במודעות לקשייהם הקוגניטיביים{{הערה|שם=הערה20|}}, עובדה אשר מטילה ספק ביכולתם לדווח באופן מהימן על קשייהם{{הערה|שם=הערה21|}}. יתירה מכך, הכחשת ליקוייהם עלולה להביא לכך שכלל לא יפנו לביצוע הערכה קלינית. מעניין לציין, בהקשר זה, כי עצם קיומו של ליקוי במודעות לקשיי זיכרון באדם עם MCI הוא גורם סיכון מוגבר לדמנציה{{הערה|שם=הערה22|}}. במקביל, יש לקחת בחשבון שרבים מבין האנשים שמדווחים על ליקויים בזיכרון הם בריאים ואינם סובלים כלל מ-MCI או דמנציה{{הערה|שם=הערה5}}. המתאם בין תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון SMC {{כ}}(Subjective memory complaints) וליקויים אובייקטיביים ביכולות זיכרון אינו עקבי (ראו מאמר סקירה){{הערה|שם=הערה23|}}. יתרה מכך, תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון נמצאו באופן עקבי כקשורות לדיכאון ותכונות אישיות מסוימות, כגון נוירוטיות (neuroticism){{כ}}{{הערה|שם=הערה23|}}. ממצאים אלה מכוונים לכך שחלק מהאנשים עשויים להתלונן על ליקויים קוגניטיביים אשר הם משניים להפרעות רגשיות או מאפייני אישיות (כגון, דיכאון, חרדה על רקע הורה שסבל מדמנציה וכו') ואינם משקפים תהליך נוירופתולוגי ניווני. לבסוף, יש להיות ער לכך שתלונות על ירידה קוגניטיבית אצל אדם מצד קרוב-משפחה עלולות אף הן להטעות אותנו בבואנו להעריך את תפקודו של האדם. מהימנותו של קרוב-המשפחה מושפעת מגורמים שונים, כולל אישיותו, מידת החשיפה שלו למאובחן/ת וכד׳. לדוגמא, נמצא שמוסרי-מידע (informants) שהתגוררו בנפרד מאדם עם MCI סיפקו דיווח פחות מדויק אודות יכולות הזיכרון שלו מאשר אלה שהתגוררו עימו{{הערה|שם=הערה24|}}.  
+
==רלוונטיות תלונות האדם ו/או מוסר מידע אודות קיום קשיים קוגניטיביים==
 +
ההגדרה הראשונית של MCI כללה כקריטריון חובה קיום תלונות סובייקטיביות של בעיות זיכרון מצד האדם, קרובי משפחה או גורם מטפל{{הערה|שם=הערה1}}. בהמשך, החלו לעלות תהיות וספקות לגבי הכרחיות קריטריון זה לקביעת אבחנת MCI{{הערה|שם=הערה19|}}. שיעור ניכר של אנשים עם MCI סובלים מליקויים במודעות לקשייהם הקוגניטיביים{{הערה|שם=הערה20|}}, עובדה אשר מטילה ספק ביכולתם לדווח באופן מהימן על קשייהם{{הערה|שם=הערה21|}}. יתרה מכך, הכחשת ליקוייהם עלולה להביא לכך שכלל לא יפנו לביצוע הערכה קלינית.  
  
;הגדרות עדכניות של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}, {{הערה|שם=הערה12}} משקפות, להתרשמותנו, את הספקות (שצוינו קודם לכן) לגבי הכרחיות תלונות סובייקטיביות לקביעת אבחנת MCI.  
+
עצם קיומו של ליקוי במודעות לקשיי זיכרון באדם עם MCI הוא גורם סיכון מוגבר לשיטיון{{הערה|שם=הערה22|}}. במקביל, יש לקחת בחשבון שרבים מבין האנשים שמדווחים על ליקויים בזיכרון הם בריאים ואינם סובלים כלל מ-MCI או שיטיון{{הערה|שם=הערה5}}. המתאם בין תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון (SMC {{כ}}, Subjective Memory Complaints) וליקויים אובייקטיביים ביכולות זיכרון אינו עקבי{{הערה|שם=הערה23|}}. יתרה מכך, תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון נמצאו באופן עקבי כקשורות לדיכאון ותכונות אישיות מסוימות, כגון נוירוטיות (Neuroticism){{כ}}{{הערה|שם=הערה23|}}. ממצאים אלה מכוונים לכך שחלק מהאנשים עשויים להתלונן על ליקויים קוגניטיביים אשר הם משניים להפרעות רגשיות או מאפייני אישיות (כגון, דיכאון, [[חרדה]] על רקע הורה שסבל משיטיון וכולי) ואינם משקפים תהליך נוירופתולוגי ניווני. לבסוף, יש להיות ער לכך שתלונות על ירידה קוגניטיבית אצל אדם מצד קרוב משפחה עלולות אף הן להטעות אותנו בבואנו להעריך את תפקודו של האדם. מהימנותו של קרוב המשפחה מושפעת מגורמים שונים, כולל אישיותו, מידת החשיפה שלו למאובחן/ת וכדומה. לדוגמא, נמצא שמוסרי מידע (Informants) שהתגוררו בנפרד מאדם עם MCI סיפקו דיווח פחות מדויק אודות יכולות הזיכרון שלו מאשר אלה שהתגוררו עימו{{הערה|שם=הערה24|}}.
 +
 
 +
הגדרות עדכניות של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה12}} משקפות את הספקות לגבי הכרחיות תלונות סובייקטיביות לקביעת אבחנת MCI.  
  
 
הגדרות עדכניות אלו כוללות את הקריטריונים הבאים:
 
הגדרות עדכניות אלו כוללות את הקריטריונים הבאים:
#האדם אינו בריא, אך אינו עונה על הקריטריונים של אבחנת דמנציה.
+
#האדם אינו בריא, אך אינו עונה על הקריטריונים של אבחנת שיטיון
#הפעילויות התפקודיות שמורות או לפחות לקויות באופן קל בלבד.
+
#הפעילויות התפקודיות שמורות או לפחות לקויות באופן קל בלבד
#ישנה עדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי במבחנים אובייקטיביים, ו/או קיום עדות לירידה קוגניטיבית במבחנים המבוצעים בהווה בשילוב עם תלונות סובייקטיביות על ירידה קוגניטיבית.  
+
#ישנה עדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי במבחנים אובייקטיביים, ו/או קיום עדות לירידה קוגניטיבית במבחנים המבוצעים בהווה בשילוב עם תלונות סובייקטיביות על ירידה קוגניטיבית
 +
 
 +
ניתן לראות שהגדרות עדכניות אלו כוללת מספר שינויים בעלי חשיבות בהשוואה להגדרה המקורית של MCI, כולל הפחתה יחסית במשקל שהושם בעבר על קיום תלונות סובייקטיביות של האדם או הקרובים לו. כיום, קלינאים יכולים להסתפק בעדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי המבוססת על מבחנים נוירו-פסיכולוגיים אובייקטיביים בלבד (ללא הכרח בתלונות סובייקטיביות){{הערה|שם=הערה12}}. לצד החשיבות של השינוי בהגדרות, יש להכיר בכך שבמקרים אלה מתחייב מעקב לאורך זמן של תפקודו הקוגניטיבי של האדם. פיתוח של שיטות הערכה מהירות ופשוטות (כגון שימוש בהערכות ממוחשבות אותן ניתן להעביר לאחר הכשרה מינימאלית) יקל על ביצוע מעקב זה ויהפוך אותו למעשי במסגרת הפרקטיקה הקלינית העמוסה.
 +
 
 +
==הערכת שינוי בתפקוד הקוגניטיבי של האדם בהשוואה לתפקודו הפרה-מורבידי==
 +
 
 +
הערכה של שינוי בתפקוד קוגניטיבי מרמת תפקוד קודמת היא מרכיב חשוב והכרחי באבחון MCI{{הערה|שם=הערה12|}}. באופן אידיאלי, הסקה אודות שינוי שכזה מתבצעת תוך שימוש במידע אודות תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם. בפועל, מידע מדויק אודות רמת תפקוד קודם לרוב אינו זמין ואפשרות של ירידה קוגניטיבית מוערכת תוך שימוש בהערכה נוירו-פסיכולוגית בנקודת זמן אחת{{הערה|שם=הערה25|}}. במצבים אלה מתבצעת הערכה של תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי המשוער של האדם וזו מהווה אמת מידה שכנגדה מושווה תפקודו הנוכחי{{הערה|שם=הערה26|}}. המהימנות והדיוק של הערכת התפקוד הפרה-מורבידי הם, לפיכך, גורמים רבי-חשיבות במרבית ההערכות של MCI.
 +
 
 +
טכניקות רבות פותחו לשם הערכה של יכולות פרה-מורבידיות, אולם הן לא חפות ממגבלות{{הערה|שם=הערה27|}}. השיטה הנפוצה בישראל למטרה זו מתבססת על מטלות אשר נחשבות עמידות יחסית להשפעות של פגיעות נוירו-פסיכיאטריות שונות (מבחני "Hold"). שיטה זו מבוססת על הטענה שהועלתה בעבר לפיה חלק מתתי-המבחנים של [[WAIS|מבחן וכסלר]] לאינטליגנציה (WAIS{{כ}}, Wechsler Adult Intelligence Scale), כגון אוצר מילים, ידיעות והשלמת תמונות, מושפעים באופן מינימאלי מהשפעות של גיל ופגיעות מוחיות{{הערה|שם=הערה28|}},{{הערה|שם=הערה29|}},{{הערה|שם=הערה30|}}. אולם, מחקר שנערך לאורך השנים הטיל ספק בטענה זו. ראשית, הובהר כי, בניגוד לתפיסה הראשונית, הביצוע במטלות אלו כן עלול להיפגע עקב פגיעות נוירולוגיות שונות, כולל MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה27}},{{הערה|שם=הערה31|}}. שנית, השימוש במטלות אלו מבוסס על ההנחה האינטואיטיבית לפיה קיים מתאם חזק בין תפקודים קוגניטיביים פרה-מורבידיים שונים (ולפיכך ידיעת רמת תפקוד בתחום אחד מאפשרת להסיק את רמת התפקוד של האדם בתחום אחר, כגון זיכרון). מחקרים מלמדים, לעומת זאת, כי קיימת שונות משמעותית בין התפקודים הקוגניטיביים של אותו אדם{{הערה|שם=הערה32|}}. שונות זו מתבטאת, בקרב אנשים רבים, בפער בין הערכה של יכולות אינטליגנציה והערכה של תפקודי זיכרון{{הערה|שם=הערה33|}}. המשמעות היא שלא קיים בהכרח מתאם בין היכולת הפרה-מורבידית המשוערת כפי שהיא מתבטאת במבחנים של אינטליגנציה לבין יכולת זיכרון פרה-מורבידית{{הערה|שם=הערה32}}. יתרה מכך, השונות בתפקוד הקוגניטיבי עולה כפונקציה של גיל. המשמעות היא כי מהימנות ההערכה של תפקוד אחד (כגון זיכרון) על סמך תפקוד אחר (כגון, ביצוע במטלת "Hold") תהיה נמוכה יותר ככל שגילו/ה של המאובחן/ת יהיה גבוה יותר.
 +
 
 +
מספר טכניקות להערכת יכולת פרה-מורבידית פותחו בתגובה לביקורת הזו וההתפתחות התיאורטית שהתלוותה לה{{הערה|שם=הערה27}}:
 +
*;פיתוח מבחני "Hold" שיהיו עמידים יותר בפני הפרעות נוירו-פסיכיאטריות:
 +
:כך למשל, פותח ה-National Adult Reading Test) NART), מבחן קריאה של מילים אשר הן חריגות מבחינת הגייתן (Irregular spelled words). ההנחה אשר עמדה מאחורי פיתוחו הייתה שהיכולת לזהות מילים אלו אינה נפגעת עם העלייה בגיל{{הערה|שם=הערה34|}} ולכן יכולה להוות אומדן לרמת תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי
 +
*;שימוש במשתנים דמוגרפיים:
 +
:מדדים דמוגרפיים (כגון, מספר שנות לימוד) נמצאים במתאם עם יכולות אינטלקטואליות של האדם. מכיוון שמדדים אלה אינם משתנים עקב פגיעה בתפקוד המוחי, הם הוצעו כמדד לרמת התפקוד הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם
 +
*;שימוש במדדי הישגים אקדמיים (Achievement measures):
 +
:מבדקים המועברים לרוב במסגרת התיכון או מוסדות להשכלה גבוהה (כגון, ה-Scholastic Aptitude Test, SAT) נמצאו כבעלי מתאם גבוה עם מדדים כלליים של אינטליגנציה. העובדה שמבדקים אלה מועברים לחלקים נרחבים באוכלוסיה ובגיל צעיר יחסית הביאה חוקרים להציע אותם ככלי אפשרי לשם הערכת יכולת פרה-מורבידית
 +
כל אחת משלוש הגישות היא בעלת פוטנציאל, אך בהווה הידע המחקרי שלנו לגבי השימוש בהם לשם הערכת תפקוד פרה-מורבידי ב-MCI מצומצם. יתרה מכך, המחקרים שכן נערכו מצביעים על כך שגם טכניקות אלו אינן חפות ממגבלות. לדוגמא, במחקר שפורסם נקבע כי השימוש ב-NART להערכת רמת תפקוד פרה-מורבידי באוכלוסיה הקשישה מצריך זהירות ואינו יכול להתבצע ללא שימוש בכלים נוספים (וזאת לאור הערכת יתר של רמת תפקוד פרה-מורבידי תוך שימוש ב-NART בהשוואה לשיטות אחרות){{הערה|שם=הערה35|}}.
 +
 
 +
שיקול נוסף, שיש לקחת בחשבון בישראל בעת השימוש בשיטות להערכת תפקוד פרה מורבידי בחולי MCI, הוא ההיבט השפתי/תרבותי. כך למשל, שימוש במבחני הישג לשם הערכת רמת תפקוד פרה-מורבידית הוא בעייתי לאור ההבדלים בין מבחני הישג בארץ ובחוץ-לארץ, מיעוט המחקר בישראל לגבי הקשר בין משתנים דמוגרפיים בישראל ותפקוד קוגניטיבי, ומחסור בגרסאות מתורגמות (ו/או נורמות של אוכלוסיה בריאה בישראל) למספר מבחני "Hold" שתוארו קודם לכן (כגון NART). המשמעות היא שהערכת תפקוד פרה-מורבידי בישראל מתבססת כמעט בלעדית על ביצועים במבחני "Hold" מה-3-WAIS. יעילות שיטה זו, כאמור, מוגבלת{{הערה|שם=הערה27|}}.
 +
 
 +
אתגר נוסף עמו יש להתמודד הוא קביעת רמת הסף שמעבר לה תיחשב ירידה קוגניטיבית למשמעותית.
 +
 
 +
יש המציעים ביצוע הנמוך ב-1.5 סטיות תקן מתחת לנורמה (תוך שימוש בנורמות של גיל והשכלה) כרמת הסף אשר מעידה על קיום ליקוי ביכולת הזיכרון של אדם עם MCI. אמת מידה דומה שימשה חוקרים אחרים להסקה על קיום ליקויי זיכרון אובייקטיביים{{הערה|שם=הערה36|}}. השימוש ברמת סף זו היא סבירה בעת הערכת אנשים אשר תפקדו פרה-מורבידית בתחום הנורמה. עם זאת, השיטה עלולה להביא להערכה שגויה של אלה אשר תפקדו פרה-מורבידית מעל או מתחת לנורמה. לדוגמא, אדם אשר תפקד פרה-מורבידית כשתי סטיות תקן מעל הנורמה וירד בהווה לתפקוד בתחום הנורמה לא יקבל אבחנת MCI, למרות השינוי הברור בתפקודו הקוגניטיבי.
 +
 
 +
אתגר מיוחד, בהקשר זה, מציבים בפני הקלינאי אנשים אשר השונות בין תפקודיהם הקוגניטיביים הפרה-מורבידיים{{הערה|שם=הערה37|}} הייתה גבוהה מהאוכלוסיה הכללית. כך למשל, ישנו מאמר המציין הערכה, שאותה הוא מחשיב כשמרנית, של 1-5 אחוזים שכיחות של [[הפרעות קשב]] (ADHD{{כ}}, Attention Deficit Hyperactivity Disorder) בקרב אנשים הפונים למרפאות זיכרון. רבים מאנשים אלה אינם מודעים לאפשרות שהם סובלים מהפרעת קשב ולא עברו אבחון של קשייהם בעבר. במקרים אלה, ליקויי קשב יכולים להיות מוסברים, באופן שגוי, כביטוי של ירידה קוגניטיבית ולהביא לאבחנה שגויה של MCI. זוהי רק דוגמא אחת לאוכלוסיה בעלת שונות גבוהה בתפקוד פרה-מורבידי אשר בה יתקל הקלינאי בעת עבודתו. ניתן לזהות, אם כן, מגוון קשיים בעת ביצוע הערכה של תפקודו הפרה-מורבידי של האדם. הימנעות מטעויות בביצוע ההערכה אפשרית, לפחות באופן חלקי, על-ידי שילוב בין מספר טכניקות להערכת התפקוד הפרה-מורבידי ב-MCI (בהשוואה לשימוש בטכניקה אחת בלבד){{הערה|שם=הערה25}}. שילוב שכזה מומלץ, אם כן, ויוכל להיות בשימוש עד שיפותחו טכניקות מהימנות יותר לביצוע הערכות פרה-מורבידיות.
 +
 
 +
==הערכה של ליקוי תפקודי==
  
ניתן לראות שהגדרות עדכניות אלו כוללת מספר שינויים בעלי חשיבות בהשוואה להגדרה המקורית של MCI , כולל הפחתה יחסית במשקל שהושם בעבר על קיום תלונות סובייקטיביות של האדם או הקרובים לו. כיום, קלינאים יכולים להסתפק בעדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי המבוססת על מבחנים נוירופסיכולוגיים אובייקטיביים בלבד (ללא הכרח בתלונות סובייקטיביות){{הערה|שם=הערה12}}. לצד החשיבות של השינוי בהגדרות, יש להכיר בכך שבמקרים אלה מתחייב מעקב לאורך זמן של תפקודו הקוגניטיבי של האדם. פיתוח של שיטות הערכה מהירות ופשוטות (כגון שימוש
+
יכולת תפקודית (Functional capacity) מייצגת טווח רחב של יכולות ומיומנויות אשר הכרחיות עבור חיים עצמאיים במסגרת הבית והקהילה. מיומנויות אלו כוללות יכולות בסיסיות ושגרתיות של טיפול עצמי וביצוע מטלות ביתיות ([[ADL]]{{כ}}, Activities of Daily Living) לצד מיומנויות מורכבות יותר הכוללות, בין היתר, זכירת פגישות, לקיחת תרופות מסודרת וניהול פיננסי (IADL{{כ}}, Instrumental ADL). ההגדרה הראשונית של MCI חייבה תפקוד תקין בפעילות יומיומית (עם זאת, במאמר עצמו מוזכרת האפשרות של קיום ליקויים קלים ב-ADL אף שאפשרות זו לא הופיעה כחלק מההגדרה עצמה של MCI).  
בהערכות ממוחשבות אותן ניתן להעביר לאחר הכשרה מינימאלית) יקל על ביצוע מעקב זה ויהפוך אותו למעשי במסגרת הפרקטיקה הקלינית העמוסה.
 
  
==אתגרים בהערכה קלינית של MCI: הערכת שינוי בתפקוד הקוגניטיבי של האדם בהשוואה לתפקודו הפרה-מורבידי==
+
כיום, ברור יותר ויותר שעבור אנשים רבים MCI מהווה שלב דינמי אשר במהלכו מתרחשים שינויים קוגניטיביים ותפקודיים מצטברים. ליקויים תפקודיים קלים אך ברורים בפעילויות IADL נמצאו ב-MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה38|}} ושינויים אלה ניתנים לגילוי כבר כעשור לפני מתן אבחנה קלינית של שיטיון{{הערה|שם=הערה39|}}. שינויים אלה לרוב משקפים כשלים תפקודיים קלים (חוסר תשומת-לב, שכחה אקראית, האטה וצורך בהכוונה בעת ביצוע מטלות וכולי), כאשר תפקודו הכללי של האדם אינו משתנה באופן מהותי. נמצא כי שינויים תפקודיים אלו הינם בעלי משמעות פרוגנוסטית ולקיחתם בחשבון משפרת את היכולת לנבא מי מבעלי MCI יפתח שיטיון בעתיד{{הערה|שם=הערה39}}. לאור זאת, ישנה חשיבות רבה לביצוע הערכת תפקודי IADL במסגרת הערכת MCI. בהתאמה, הגדרות MCI עדכניות מכירות באפשרות של קיום ליקויי IADL ב-MCI{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה12}}.
  
הערכה של שינוי בתפקוד קוגניטיבי מרמת תפקוד קודמת הינה מרכיב חשוב והכרחי באבחון MCI {{כ}} 12. באופן אידיאלי, הסקה אודות שינוי שכזה מתבצעת תוך שימוש במידע אודות תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם. בפועל, מידע מדויק אודות רמת תפקוד קודם לרוב אינו זמין ואפשרות של ירידה קוגניטיבית מוערכת תוך שימוש בהערכה נוירופסיכולוגית בנקודת זמן אחת25. במצבים אלה מתבצעת הערכה של תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי המשוער של האדם וזו מהווה אמת מידה שכנגדה מושווה תפקודו הנוכחי26. המהימנות והדיוק של הערכת התפקוד הפרה-מורבידי הינם, לפיכך, גורמים רבי-חשיבות במרבית ההערכות של MCI .
+
לצד החשיבות בהערכת IADL, יש להכיר במספר קשיים העולים בעת ביצוע הערכה זו. ראשית, מחקרים מצביעים על כך שהכלים הקיימים להערכת IADL אינם רגישים מספיק כדי להבדיל בין MCI והזדקנות טבעית{{הערה|שם=הערה40|}}, ובין MCI ושלבים ראשוניים של שיטיון{{הערה|שם=הערה41|}}. קושי נלווה הוא אי-בהירות לגבי נקודת הסף (Cutoff point) אשר מעבר לה ניתן לקבוע כי רמת הליקוי התפקודי היא משמעותית מספיק כדי לקבוע אבחנה של שיטיון (בניגוד לאבחנת MCI). קשיים אלה מתבטאים בביקורת חריפה על הגדרות MCI העדכניות ואשר לפיה מתן אפשרות לליקוי תפקודי של אדם עם MCI הביאה לטשטוש גבולות בין MCI ובין שלבים ראשוניים של שיטיון{{הערה|שם=הערה2}}. במחקר זה נמצא כי 92.7 אחוז מחולים אשר אובחנו בעבר כסובלים מאלצהיימר בחומרה קלה (Mild AD) הוגדרו מחדש כסובלים מ-MCI תוך שימוש בהגדרות חדשות יותר של MCI{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}. {{ש}}שנית, ישנו מחסור בכלים להערכה תפקודית בשפה העברית ונורמות לאוכלוסיה בישראל. עובדה זו הופכת למשמעותית עוד יותר לאור השונות הגבוהה באוכלוסיה הישראלית (מבחינה שפתית, תרבותית וכולי). כך למשל, מחקר שנערך בארץ הצביע על שכיחות גבוהה במיוחד של MCI בכפרים ערביים בצפון הארץ{{הערה|שם=הערה42|}}. חוקרים אלה קישרו שכיחות גבוהה זו למאפיינים ייחודים של האוכלוסיה, כגון שיעורים גבוהים של חוסר השכלה בקרב הנשים{{הערה|שם=הערה42}}. שונות טבעית זו בישראל, גם אם אינה גבוהה ממדינות הגירה אחרות (כגון ארה"ב), צפויה להקשות על פירוש כלים להערכה תפקודית{{הערה|שם=הערה43}}. {{ש}}לבסוף, יש להכיר בתרומה האפשרית של מגבלות גופניות על יכולתו התפקודית של האדם. הערכת התרומה היחסית של מגבלות גופניות לעומת מגבלות שמקורן בתפקוד מוחי יכולה להיות מאתגרת במיוחד. אתגר זה הופך למשמעותי ככל שגילו של האדם גבוה יותר, מאחר ועלייה בגיל מלווה פעמים רבות בעלייה תואמת במגבלותיו הגופניות. יתרה מכך, ההערכה יכולה להיות מאתגרת במיוחד לאור עדויות לקשר בין קיום MCI ובריאות גופנית לקויה (כגון, קיום מחלות כרוניות){{הערה|שם=הערה44|}} ולקשר בין MCI ובין ליקויים מוטוריים וגופניים (כגון, מהירות הליכה, תשישות וכולי). לפיכך, הקשיים שתוארו מחייבים הערכה דקדקנית של יכולתוהתפקודית של המאובחן/ת. ביצוע ההערכה מחייב קשר הדוק בין מבצע ההערכה הקלינית, מערכת התמיכה המשפחתית/חברתית וקלינאים נוספים המעורבים בטיפול באדם (רופאים, פיזיותרפיסטים וכולי){{הערה|שם=הערה45|}}. יש להקפיד במיוחד על תשאול קרוב משפחה כאמצעי לשפר את יכולתנו לבצע הערכה תפקודית זו. בהשוואה להערכת האדם עצמו, הערכות מפי קרובי משפחה הן במתאם משמעותי יותר עם תפקודו הקוגניטיבי וניבאו טוב יותר המרה לשיטיון בהמשך הדרך{{הערה|שם=הערה46|}}. במקביל, יש לעודד ביצוע מחקרים אשר יאפשרו הרחבת מאגר הכלים בעברית/ערבית המשמשים להערכה תפקודית ויספקו נורמות לקלינאים אשר ייעלו את יכולתם לבצע הערכה תפקודית במקרים של חשד ל-MCI.
טכניקות רבות פותחו לשם הערכה של יכולות פרה-מורבידיות, אולם הן לא חפות ממגבלות27. מניסיוננו, השיטה הנפוצה בישראל למטרה זו מתבססת על מטלות אשר נחשבות עמידות יחסית להשפעות של פגיעות נוירו-פסיכיאטריות שונות (מבחני "hold"). שיטה זו מבוססת על הטענה שהועלתה בעבר לפיה חלק מתתי-המבחנים של מבחן וכסלר
 
לאינטליגנציה Wechsler Adult Intelligence Scale) WAIS), כגון אוצר
 
מילים, ידיעות והשלמת תמונות, מושפעים באופן מינימאלי מהשפעות של גיל ופגיעות מוחיות30-28. אולם, מחקר שנערך לאורך השנים הטיל ספק בטענה זו. ראשית, הובהר כי, בניגוד לתפיסה הראשונית, הביצוע במטלות אלו כן עלול להיפגע עקב פגיעות נוירולוגיות שונות, כולל 31,27MCI. שנית, השימוש במטלות אלו מבוסס על ההנחה האינטואיטיבית לפיה קיים מתאם חזק בין תפקודים קוגניטיביים פרה-מורבידיים שונים (ולפיכך ידיעת רמת תפקוד בתחום אחד מאפשרת לנו להסיק את רמת התפקוד של האדם בתחום אחר, כגון זיכרון). מחקרים מלמדים, לעומת זאת, כי קיימת שונות משמעותית בין התפקודים הקוגניטיביים של אותו אדם32. שונות זו מתבטאת, בקרב אנשים רבים, בפער בין הערכה של יכולות אינטליגנציה והערכה של תפקודי זיכרון33. המשמעות היא שלא
 
 
קיים בהכרח מתאם בין היכולת הפרה-מורבידית המשוערת כפי שהיא מתבטאת במבחנים של אינטליגנציה לבין יכולת זיכרון פרה-מורבידית32. יתרה מכך, השונות בתפקוד הקוגניטיבי עולה כפונקציה של גיל. המשמעות היא כי מהימנות ההערכה של תפקוד אחד (כגון זיכרון) על סמך תפקוד אחר (כגון, ביצוע במטלת "hold") תהיה נמוכה יותר ככל שגילו של המאובחן/ת יהיה גבוה יותר. מספר טכניקות להערכת יכולת פרה-מורבידית פותחו בתגובה לביקורת שתוארה קודם לכן וההתפתחות התיאורטית שהתלוותה לה27: (א) פיתוח מבחני "hold" שיהיו עמידים יותר בפני הפרעות נוירו-פסיכיאטריות:
 
כך למשל, פותח ^National Adult Reading Test) NART), מבחן
 
קריאה של מילים אשר הינן חריגות מבחינת הגייתן (irregular spelled words). ההנחה אשר עמדה מאחורי פיתוחו הייתה שהיכולת לזהות מילים אלו אינה נפגעת עם העלייה בגיל34 ולכן יכולה להוות אומדן לרמת תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי. (ב) שימוש במשתנים דמוגראפיים: מדדים דמוגרפיים (כגון, מספר שנות לימוד) נמצאים במתאם עם יכולות אינטלקטואליות של האדם. מכיוון שמדדים אלה, אינם משתנים עקב פגיעה בתפקוד המוחי, הם הוצעו כמדד לרמת התפקוד הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם. (ג) שימוש במדדי הישגים אקדמיים (achievement measures): מבדקים המועברים לרוב במסגרת התיכון או מוסדות להשכלה גבוהה (כגון, ה- Scholastic Aptitude Test, SAT) נמצאו כבעלי מתאם גבוה עם מדדים כלליים של אינטליגנציה. העובדה שמבדקים אלה מועברים לחלקים נרחבים באוכלוסיה ובגיל צעיר יחסית הביאה חוקרים להציע אותם ככלי אפשרי לשם הערכת יכולת פרה-מורבידית. כל אחת משלוש הגישות שתוארו להלן הנה בעלת פוטנציאל, אך בהווה הידע המחקרי שלנו לגבי השימוש בהם לשם הערכת תפקוד פרה-מורבידי ב-MCI מצומצם. יתרה מכך, המחקרים שכן נערכו מצביעים על כך שגם טכניקות אלו אינן חפות ממגבלות. לדוגמא, במחקר שפורסם לאחרונה נקבע כי השימוש ^NART להערכת רמת תפקוד פרה-מורבידי באוכלוסיה הקשישה מצריך זהירות ואינו יכול להתבצע ללא שימוש בכלים נוספים (וזאת לאור הערכת יתר של רמת תפקוד פרה-מורבידי תוך שימוש ^NART בהשוואה לשיטות אחרות)35. שיקול נוסף שיש לקחת בחשבון בישראל בעת השימוש בשיטות להערכת תפקוד פרה מורבידי בחולי MCI הנו האספקט השפתי/ תרבותי. כך למשל, שימוש במבחני הישג לשם הערכת רמת תפקוד פרה-מורבידית הינו בעייתי לאור ההבדלים בין מבחני הישג בארץ ובחו"ל, מיעוט המחקר בישראל לגבי הקשר בין משתנים דמוגרפיים בישראל ותפקוד קוגניטיבי, ומחסור בגרסאות מתורגמות (ו/או נורמות של אוכלוסיה בריאה בישראל) למספר מבחני ^"hold" שתוארו קודם לכן (כגון ^NART). המשמעות היא שהערכת תפקוד פרה-מורבידי בישראל מתבססת כמעט בלעדית על ביצועים במבחני "hold" מה-3-WAIS. יעילות שיטה זו, כאמור, מוגבלת27. אתגר נוסף עימו עלינו להתמודד הינו קביעת רמת הסף שמעבר לה תיחשב ירידה קוגניטיבית למשמעותית. יש המציעים ביצוע הנמוך ב-1.5 סטיות תקן מתחת לנורמה (תוך שימוש בנורמות של גיל והשכלה) כרמת הסף אשר מעידה על קיום ליקוי ביכולת הזיכרון של אדם עם MCI . אמת מידה דומה שימשה חוקרים אחרים להסקה על קיום ליקויי זיכרון אובייקטיביים36. השימוש ברמת סף זו הינה סבירה בעת הערכת אנשים אשר תפקדו פרה-מורבידית בתחום הנורמה. עם זאת, השיטה עלולה להביא להערכה שגויה של אלה אשר תפקדו פרה-מורבידית מעל או מתחת לנורמה. לדוגמא, אדם אשר תפקד פרה-מורבידית כשתי סטיות תקן מעל הנורמה וירד בהווה לתפקוד בתחום הנורמה לא יקבל אבחנת Mci, למרות השינוי הברור בתפקודו הקוגניטיבי. אתגר מיוחד, בהקשר זה, מציבים בפני הקלינאי אנשים אשר השונות בין תפקודיהם הקוגניטיביים הפרה-מורבידיים37 הייתה גבוהה מהאוכלוסייה הכללית. כך למשל, מאמר שפורסם לאחרונה מציין הערכה, שאותה הוא מחשיב כשמרנית, של 5-1 אחוזים שכיחות של הפרעות קשב (ADHD) בקרב אנשים הפונים למרפאות זיכרון. מניסיוננו, רבים מאנשים אלה, אינם מודעים לאפשרות שהם סובלים מהפרעת קשב ולא עברו אבחון של קשייהם בעבר. במקרים אלה, ליקויי קשב יכולים להיות מוסברים, באופן שגוי, כביטוי של ירידה קוגניטיבית ולהביא לאבחנה שגויה של MCI (לביקורת על הליכי זיהוי הפרעות קשב במרפאות זיכרון בארה"ב, ראו)37. זוהי כמובן רק דוגמא אחת לאוכלוסיה בעלת שונות גבוהה בתפקוד פרה-מורבידי אשר בה יתקל הקלינאי בעת עבודתו. ניתן לזהות, אם כן, מגוון קשיים העומדים בפנינו בעת ביצוע הערכה של תפקודו הפרה-מורבידי של האדם. הימנעות מטעויות בביצוע ההערכה אפשרית, לפחות באופן חלקי, על-ידי שילוב בין מספר טכניקות להערכת התפקוד הפרה-מורבידי ב-MCI (בהשוואה לשימוש בטכניקה אחת בלבד)25. שילוב שכזה מומלץ, אם כן, ויוכל לשמש אותנו עד שיפותחו טכניקות מהימנות יותר לביצוע הערכות פרה-מורבידיות.
 
אתגרים בהערכה קלינית של MCI: הערכה של ליקוי תפקודי
 
יכולת תפקודית (functional capacity) מייצגת טווח רחב של יכולות ומיומנויות אשר הכרחיות עבור חיים עצמאיים במסגרת הבית והקהילה. מיומנויות אלו כוללות יכולות בסיסיות ורוטיניות של טיפול עצמי וביצוע מטלות ביתיות Activities of Daily Living) ADL), לצד מיומנויות מורכבות יותר הכוללות, בין היתר, זכירת פגישות, לקיחת תרופות מסודרת וניהול פיננסי instrumental ADL) IADL). ההגדרה הראשונית של MCI חייבה תפקוד תקין בפעילות יומיומית (יש לציין כי במאמר עצמו מוזכרת האפשרות של קיום ליקויים קלים ב-ADL אף שאפשרות זו לא הופיעה כחלק מההגדרה עצמה של Mci) . כיום, יותר ויותר ברור שעבור אנשים רבים MCI מהווה שלב דינמי אשר במהלכו מתרחשים שינויים קוגניטיביים ותפקודיים מצטברים. ליקויים תפקודיים קלים אך ברורים בפעילויות IADL נמצאו ב-0^3 ושינויים אלה ניתנים לגילוי כבר כעשור לפני מתן דיאגנוזה קלינית של דמנציה39. שינויים אלה לרוב משקפים כשלים תפקודיים קלים (חוסר תשומת-לב, שיכחה אקראית, האטה וצורך בהכוונה בעת ביצוע מטלות וכו׳), כאשר תפקודו הכללי של האדם אינו משתנה באופן מהותי. נמצא כי שינויים תפקודיים אלו הינם בעלי משמעות פרוגנוסטית ולקיחתם בחשבון משפרת את יכולתנו לנבא מי מבעלי MCI יפתח דמנציה בעתיד39. לאור זאת, ישנה חשיבות רבה לביצוע הערכת תפקודי IADL במסגרת הערכת MCI . בהתאמה, הגדרות MCI עדכניות מכירות באפשרות של קיום ליקויי 12,7MCI^ IADL. לצד החשיבות בהערכת IADL, יש להכיר במספר קשיים העולים בעת ביצוע הערכה זו. ראשית, מחקרים מצביעים על כך שהכלים הקיימים להערכת IADL אינם רגישים מספיק כדי להבדיל בין MCI והזדקנות טבעית40, ובין MCI ושלבים ראשוניים של דמנציה41. קושי נלווה הינו אי-בהירות לגבי נקודת הסף (cutoff point) אשר מעבר לה ניתן לקבוע כי רמת הליקוי התפקודי הינה משמעותית מספיק כדי לקבוע אבחנה של דמנציה (בניגוד לאבחנת MCI). קשיים אלה מתבטאים בביקורת חריפה אשר הוטחה לאחרונה על הגדרות MCI העדכניות ואשר לפיה מתן אפשרות לליקוי תפקודי של אדם עם MCI הביאה לטשטוש גבולות בין MCI ובין שלבים ראשוניים של דמנציה2. במחקר זה נמצא כי 92.7 אחוז מחולים אשר אובחנו בעבר כסובלים מאלצהיימר בחומרה קלה (mild AD) הוגדרו מחדש כסובלים ^MCI תוך שימוש בהגדרות חדשות יותר של 2MCI. שנית, ניסיוננו מלמד על קיום מחסור בכלים
 
 
מדור | כינוסים מסביב לעולם
 
 
להערכה תפקודית בשפה העברית ונורמות לאוכלוסיה בישראל. עובדה זו הופכת למשמעותית עוד יותר לאור השונות הגבוהה באוכלוסייה הישראלית (מבחינה שפתית, תרבותית וכוי). כך למשל, מחקר שנערך לאחרונה בארץ הצביע על שכיחות גבוהה במיוחד של MCI בכפרים ערביים בצפון הארץ42. חוקרים אלה קישרו שכיחות גבוהה זו למאפיינים ייחודים של האוכלוסייה, כגון שיעורים גבוהים של חוסר השכלה בקרב הנשים42. שונות טבעית זו בישראל, גם אם אינה גבוהה ממדינות הגירה אחרות (כגון ארה"ב), צפויה להקשות על פירוש כלים להערכה תפקודית43. לבסוף, יש להכיר בתרומה האפשרית של מגבלות גופניות על יכולתו התפקודית של האדם. הערכת התרומה היחסית של מגבלות גופניות לעומת מגבלות שמקורן בתפקוד מוחי יכולה להיות מאתגרת במיוחד. אתגר זה הופך למשמעותי ככל שגילו של האדם גבוה יותר, עלייה המלווה פעמים רבות בעלייה תואמת במגבלותיו הגופניות. יתרה מכך, ההערכה יכולה להיות מאתגרת במיוחד לאור עדויות לקשר בין קיום MCI ובריאות גופנית לקויה (כגון, קיום מחלות כרוניות)44 ולקשר בין MCI ובין ליקויים מוטוריים וגופניים (כגון, מהירות הליכה, תשישות וכוי). לפיכך, הקשיים שתוארו מחייבים הערכה דקדקנית של יכולתו התפקודית של המאובחן/ת. ביצוע ההערכה מחייב קשר הדוק בין מבצע ההערכה הקלינית, מערכת התמיכה המשפחתית/חברתית וקלינאים נוספים המעורבים בטיפול באדם (רופאים, פיזיותרפיסטים וכוי)45. יש להקפיד במיוחד על תשאול קרוב-משפחה כאמצעי לשפר את יכולתנו לבצע הערכה תפקודית זו. בהשוואה להערכת האדם עצמו, הערכות מפי קרובי-משפחה הינן במתאם משמעותי יותר עם תפקודו הקוגניטיבי וניבאו טוב יותר המרה לדמנציה בהמשך הדרך46. במקביל, יש לעודד ביצוע מחקרים אשר יאפשרו הרחבת מאגר הכלים בעברית/ ערבית המשמשים להערכה תפקודית ויספקו נורמות לקלינאים אשר ייעלו את יכולתם לבצע הערכה תפקודית במקרים של חשד 7-MCI.
 
סיכום
 
המאמר הנוכחי הצביע על מספר אתגרים העומדים בפני קלינאים בעת ביצוע הערכה קלינית של Mci. אתגרים אלה נוגעים להיקף ההערכה הקוגניטיבית שיש לבצע, הצורך בתלונות סובייקטיביות אודות ירידה קוגניטיבית, הקושי בקביעת היקף הירידה הקוגניטיבית ביחס ליכולות בעבר והמחלוקות לגבי משמעות שינויים תפקודיים וזיהויים. שינויים בקריטריונים לאבחנה של 12,7MCI משקפים הכרה הולכת וגוברת במורכבות זו של אבחון Mci. לאורך המאמר הצגנו את הגורמים אשר הביאו לשינויים בקריטריונים לאבחנת MCI וניסינו, כמיטב יכולתנו, להצביע על דרכים בהן ניתן לצמצם את הקשיים העומדים בפני הקלינאי/ת. למרות שדרכים אלו אינן מספקות פתרון מלא לאתגרים אשר תוארו, אנו מאמינים כי המודעות לאתגרים כשלעצמה הינה בעלת חשיבות בשיפור מיומנותנו כקלינאים.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 85: שורה 93:
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
רשימת המקורות שמורה במערכת
 
רשימת המקורות שמורה במערכת
{{הערות שוליים}}
 
  
 
</div>
 
</div>
שורה 103: שורה 110:
 
[[קטגוריה: משפחה]]
 
[[קטגוריה: משפחה]]
 
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 +
[[קטגוריה: פסיכיאטריה]]

גרסה אחרונה מ־06:55, 15 בספטמבר 2020


אתגרים בהערכה הקלינית של הפרעה קוגניטיבית קלה
Challenges in the assessment of mild cognitive impairment
ICD-10 Chapter F 06.7
ICD-9 331.83
MeSH D060825
יוצר הערך ד"ר יורם בראב, ד"ר אלעד אומר, ד"ר רמית רבונה-שפרינגר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהפרעה קוגניטיבית קלה

בשנת 1999‏[1] פורסמו לראשונה קריטריונים לאבחון הפרעה קוגניטיבית קלה (MCI‏, Mild Cognitive Impairment). הקריטריונים כללו:

  1. תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון (מצד האדם, קרובי משפחה או גורם מטפל)
  2. תפקוד תקין בפעילויות יומיומיות
  3. עדויות לתפקוד קוגניטיבי כללי תקין
  4. עדויות לליקויי זיכרון בהשוואה לנורמות מתוקננות גיל
  5. שלילת אבחנה של שיטיון (Dementia)

מצב קליני זה אופיין, אם-כן, בירידה ביכולותיו הקוגניטיביות של האדם אשר אינה מלווה בפגיעה בתפקודו היומיומי. פרסום הקריטריונים לאבחון MCI עורר עניין מחקרי וקליני רב[2].
הפתולוגיה המוחית בעת מתן אבחנה של שיטיון היא נרחבת והאפשרויות הטיפוליות מוגבלות[3]. זיהוי אנשים בסיכון לחלות בשיטיון הנו, לפיכך, בעל חשיבות רבה במניעת (או לפחות עיכוב) התדרדרות קוגניטיבית והתפתחות שיטיון עתידי. יתרון נוסף של זיהוי מוקדם של אוכלוסיות בסיכון הנו היכולת לקבוע את היקף ומהות הליווי הנדרש לאדם וקרובי משפחתו (לדוגמא, ייעוץ לגבי נושאים כספיים, בטיחות ועוד). מחקרים שבוצעו בעקבות פרסום הקריטריונים הצביעו על השכיחות הגבוהה של MCI בגיל השלישי (שכיחות מוערכת של 9-18 אחוז בקרב אנשים מעל גיל 65‏[4] לצד הסיכון המוגבר של אנשים עם MCI לחלות בשיטיון בהמשך). שיעורי המרה שנתיים של 5-10 אחוזים נמצאו במטא-אנליזה של 41 מחקרים[5], אם כי יש להכיר בהטרוגניות המשמעותית של המחקרים (שיעורי המרה של עד 40 אחוזים ויותר נמצאו בחלק מהמחקרים)[6]. מחקרים אלה, למרות ההטרוגניות של ממצאיהם, מבהירים את החשיבות של אבחון MCI במסגרות קליניות.

הערכה קלינית של MCI מציבה אתגרים משמעותיים. מחד, אבחון MCI מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל (ARCD‏, Age-related Cognitive Decline). מאידך, האבחון מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין שיטיון. הזדקנות בריאה אינה מלווה בפגיעה תפקודית ותפקודו הקוגניטיבי של האדם אינו לקוי משמעותית בהשוואה לבני גילו. שיטיון, לעומת זאת, מתאפיין בירידה קוגניטיבית ותפקודית משמעותית (הן בהשוואה ליכולותיו הפרה-מורבידיות והן בהשוואה לנורמות של אנשים בני גילו). ביצוע אבחנות מבדלות אלה מורכב לאור העובדה ששיטיונות, כגון מחלת אלצהיימר, מאופיינות בתהליך איטי, זוחל, של התדרדרות[7]. יתרה מכך, הזדקנות טבעית מאופיינת אף היא בירידה קוגניטיבית במגוון תחומים, כגון מהירות תגובה, זיכרון ותפקודים ניהוליים[8],[9]. החפיפה הפנומנולוגית (Phenomenological) של הזדקנות טבעית ושל שלבים ראשוניים של מחלות ניווניות[10] הופכת את האבחון של MCI למאתגר ומחייבת הערכה מקיפה של היבטים קוגניטיביים, רגשיים/התנהגותיים ותפקודיים של האדם.

שינויים בקריטריונים לאבחנה של MCI‏[7],[11] משקפים הכרה הולכת וגוברת במורכבות זו של אבחון MCI. ישנם גורמים שונים אשר הביאו לשינויים בקריטריונים לאבחנת MCI ולצידם דרכים בהן ניתן לצמצם את הקשיים העומדים בפני הקלינאי/ת. למרות שדרכים אלו אינן מספקות פתרון מלא לאתגרים,יש לקוות כי המודעות לאתגרים כשלעצמה היא בעלת חשיבות בשיפור מיומנות הקלינאים.

אי-בהירות לגבי היקף ההערכה הנדרשת באבחון MCI

ההגדרה הראשונית של MCI הדגישה ליקויים בתפקוד הזיכרון[1]. ההגדרה חייבה תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון ועדויות לליקויי זיכרון במבחנים נוירו-פסיכולוגיים, לצד יכולות תקינות בתחומי תפקוד קוגניטיביים אחרים. עם זאת, מחקרים הצביעו על שונות בתפקוד הקוגניטיבי של אנשים עם MCI‏[12],[11]. ממצאים אלה הביאו לעדכון ההגדרה של MCI ולהכרה בקיום מספר תתי-סוגים של MCI[12]:

  1. ליקוי בתפקוד הזיכרון (Amnestic MCI): קשיים הממוקדים בתפקוד הזיכרון
  2. ליקוי בתחום יחיד שאינו זיכרון (Single-domain non-memory MCI): ליקוי בתחום קוגניטיבי שאינו זיכרון
  3. ליקויים רב-תחומיים (Multiple-domain MCI): קיום של ליקויים בשני תחומים קוגניטיביים או יותר, לרוב כולל ליקויים בתפקוד הזיכרון

הרחבת ההגדרה המקורית ביטאה הכרה בהטרוגניות של הליקויים הקוגניטיביים ב-MCI ותקווה כי ניתן יהיה לנבא את סוג השיטיון העתידי שבו יחלה האדם (לדוגמא, Amnestic MCI נתפס כשלב מקדים להתפתחות של שיטיון מסוג אלצהיימר). זיהוי תת-קטגוריות אלו של MCI הינו התפתחות מבורכת, אשר עדיין נמצאת בעיצומה של חקירה מדעית אינטנסיבית. רוב המחקרים[13] עד כה נערכו בחולי Amnestic MCI ו-Multiple-domain MCI, בעוד שהידע על תתי-החלוקות האחרות של MCI, כולל משמעותם הפרוגנוסטית, מועט. מחקרים הצביעו על כך שליקוי במספר יכולות קוגניטיביות הוא מנבא חזק יותר להמרה לשיטיון מאשר מצב בו ליקוי המוגבל לתחום אחד (גם אם הליקוי הוא ביכולות זיכרון)[14]. בנוסף, היעדר ליקוי זיכרון אינו ערובה לכך שהאדם לא יפתח שיטיון בהמשך. כך, למשל, חלק משמעותי מהנבדקים אשר אובחנו כ-Non amnestic MCI (כ-20 אחוזים) פיתחו שיטיון לאורך תקופה של שנתיים (למרות שלא סבלו מבעיות זיכרון בעת ההערכה הראשונית)[14].

המשמעות הקלינית של ממצאים ראשוניים אלה היא הכרה בצורך בביצוע הערכה קלינית נרחבת במקרים של חשד ל-MCI, הערכה הכוללת בדיקה של מספר תחומי תפקוד קוגניטיביים.

הערכות מקוצרות וחלקיות עשויות שלא להיות רגישות מספיק לשם אבחון MCI ולהבדלת מצב קליני זה מזקנה בריאה או שיטיון. עובדה זו יכולה להסביר את ממצאיו של מאמר סקירה[13], אשר הראה כי רק חלק ממבחני סינון קצרים (4 מתוך 15) שנמצאים בשימוש קליני, היו בעלי ערכי סגוליות ורגישות (Specificity and sensitivity) מספקים להבדלת נבדקים עם MCI מנבדקי ביקורת בריאים (למשל MoCA‏ - Montreal Cognitive Assessment)‏[15].

יתרה מכך, כל מבחני הסינון שנבחנו סבלו, במידה זו או אחרת, ממגבלות אשר כללו היעדר מידע לגבי תוקף הניבוי של ציוני החתך שלהם, מחסור במידע לגבי יכולתם להבדיל בין אנשים עם MCI והפרעות נוירו-פסיכיאטריות אחרות (בייחוד דיכאון) ועוד. השימוש במבחני סינון אלה לאבחון MCI, אם כן, מוגבל ויש קושי להסיק מהם באופן מהימן אודות המהלך והפרוגנוזה של MCI‏[13]. בהקשר זה ניתן לציין כי מרבית האנשים עם MCI מקבלים ציונים גבוהים במטלת המיני-מנטל (MMSE‏, Mini Mental Cognitive Examination), עובדה אשר משקפת חפיפה גבוהה בין ביצועיהם לביצועי אנשים בריאים[13]. מגבלה זו, לצד מגבלות נוספות של ה-MMSE (כגון רגישות לרמת השכלה)[16], הופכים כלי נפוץ זה למוגבל ביותר בהערכת MCI.

בעקבות המחקרים, השימוש בסוללות קוגניטיביות מקיפות הפך לנפוץ במחקרים אמפיריים[17]. מגמה זו מבורכת, אך מחייבת חשיבה תיאורטית לגבי סוללת המטלות הנבחרת לצורך המחקר או ההערכה הקלינית. במאמר נמצא כי שינוי בשני פרמטרים בהערכה של MCI (מספר התחומים הקוגניטיביים הלקויים וסף הליקוי; סטית תקן או שתי סטיות תקן) הביא לפער משמעותי ביותר בשכיחות המוערכת של MCI ‏(4 אחוזים לעומת 70 אחוזים)[18]. בהקשר זה ניתן לטעון כי השונות הגדולה בשכיחויות MCI שנמצאה במחקרים[19] קשורה, לפחות חלקית, לשימוש בסוללות שונות של מטלות קוגניטיביות. יש צורך, אם כן, בחשיבה תיאורטית ותקנון (Standardization) של המטלות המשמשות באבחון MCI.

רלוונטיות תלונות האדם ו/או מוסר מידע אודות קיום קשיים קוגניטיביים

ההגדרה הראשונית של MCI כללה כקריטריון חובה קיום תלונות סובייקטיביות של בעיות זיכרון מצד האדם, קרובי משפחה או גורם מטפל[1]. בהמשך, החלו לעלות תהיות וספקות לגבי הכרחיות קריטריון זה לקביעת אבחנת MCI[19]. שיעור ניכר של אנשים עם MCI סובלים מליקויים במודעות לקשייהם הקוגניטיביים[20], עובדה אשר מטילה ספק ביכולתם לדווח באופן מהימן על קשייהם[21]. יתרה מכך, הכחשת ליקוייהם עלולה להביא לכך שכלל לא יפנו לביצוע הערכה קלינית.

עצם קיומו של ליקוי במודעות לקשיי זיכרון באדם עם MCI הוא גורם סיכון מוגבר לשיטיון[22]. במקביל, יש לקחת בחשבון שרבים מבין האנשים שמדווחים על ליקויים בזיכרון הם בריאים ואינם סובלים כלל מ-MCI או שיטיון[5]. המתאם בין תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון (SMC ‏, Subjective Memory Complaints) וליקויים אובייקטיביים ביכולות זיכרון אינו עקבי[23]. יתרה מכך, תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון נמצאו באופן עקבי כקשורות לדיכאון ותכונות אישיות מסוימות, כגון נוירוטיות (Neuroticism)‏[23]. ממצאים אלה מכוונים לכך שחלק מהאנשים עשויים להתלונן על ליקויים קוגניטיביים אשר הם משניים להפרעות רגשיות או מאפייני אישיות (כגון, דיכאון, חרדה על רקע הורה שסבל משיטיון וכולי) ואינם משקפים תהליך נוירופתולוגי ניווני. לבסוף, יש להיות ער לכך שתלונות על ירידה קוגניטיבית אצל אדם מצד קרוב משפחה עלולות אף הן להטעות אותנו בבואנו להעריך את תפקודו של האדם. מהימנותו של קרוב המשפחה מושפעת מגורמים שונים, כולל אישיותו, מידת החשיפה שלו למאובחן/ת וכדומה. לדוגמא, נמצא שמוסרי מידע (Informants) שהתגוררו בנפרד מאדם עם MCI סיפקו דיווח פחות מדויק אודות יכולות הזיכרון שלו מאשר אלה שהתגוררו עימו[24].

הגדרות עדכניות של MCI‏[7],[11] משקפות את הספקות לגבי הכרחיות תלונות סובייקטיביות לקביעת אבחנת MCI.

הגדרות עדכניות אלו כוללות את הקריטריונים הבאים:

  1. האדם אינו בריא, אך אינו עונה על הקריטריונים של אבחנת שיטיון
  2. הפעילויות התפקודיות שמורות או לפחות לקויות באופן קל בלבד
  3. ישנה עדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי במבחנים אובייקטיביים, ו/או קיום עדות לירידה קוגניטיבית במבחנים המבוצעים בהווה בשילוב עם תלונות סובייקטיביות על ירידה קוגניטיבית

ניתן לראות שהגדרות עדכניות אלו כוללת מספר שינויים בעלי חשיבות בהשוואה להגדרה המקורית של MCI, כולל הפחתה יחסית במשקל שהושם בעבר על קיום תלונות סובייקטיביות של האדם או הקרובים לו. כיום, קלינאים יכולים להסתפק בעדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי המבוססת על מבחנים נוירו-פסיכולוגיים אובייקטיביים בלבד (ללא הכרח בתלונות סובייקטיביות)[11]. לצד החשיבות של השינוי בהגדרות, יש להכיר בכך שבמקרים אלה מתחייב מעקב לאורך זמן של תפקודו הקוגניטיבי של האדם. פיתוח של שיטות הערכה מהירות ופשוטות (כגון שימוש בהערכות ממוחשבות אותן ניתן להעביר לאחר הכשרה מינימאלית) יקל על ביצוע מעקב זה ויהפוך אותו למעשי במסגרת הפרקטיקה הקלינית העמוסה.

הערכת שינוי בתפקוד הקוגניטיבי של האדם בהשוואה לתפקודו הפרה-מורבידי

הערכה של שינוי בתפקוד קוגניטיבי מרמת תפקוד קודמת היא מרכיב חשוב והכרחי באבחון MCI[11]. באופן אידיאלי, הסקה אודות שינוי שכזה מתבצעת תוך שימוש במידע אודות תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם. בפועל, מידע מדויק אודות רמת תפקוד קודם לרוב אינו זמין ואפשרות של ירידה קוגניטיבית מוערכת תוך שימוש בהערכה נוירו-פסיכולוגית בנקודת זמן אחת[25]. במצבים אלה מתבצעת הערכה של תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי המשוער של האדם וזו מהווה אמת מידה שכנגדה מושווה תפקודו הנוכחי[26]. המהימנות והדיוק של הערכת התפקוד הפרה-מורבידי הם, לפיכך, גורמים רבי-חשיבות במרבית ההערכות של MCI.

טכניקות רבות פותחו לשם הערכה של יכולות פרה-מורבידיות, אולם הן לא חפות ממגבלות[27]. השיטה הנפוצה בישראל למטרה זו מתבססת על מטלות אשר נחשבות עמידות יחסית להשפעות של פגיעות נוירו-פסיכיאטריות שונות (מבחני "Hold"). שיטה זו מבוססת על הטענה שהועלתה בעבר לפיה חלק מתתי-המבחנים של מבחן וכסלר לאינטליגנציה (WAIS‏, Wechsler Adult Intelligence Scale), כגון אוצר מילים, ידיעות והשלמת תמונות, מושפעים באופן מינימאלי מהשפעות של גיל ופגיעות מוחיות[28],[29],[30]. אולם, מחקר שנערך לאורך השנים הטיל ספק בטענה זו. ראשית, הובהר כי, בניגוד לתפיסה הראשונית, הביצוע במטלות אלו כן עלול להיפגע עקב פגיעות נוירולוגיות שונות, כולל MCI‏[27],[31]. שנית, השימוש במטלות אלו מבוסס על ההנחה האינטואיטיבית לפיה קיים מתאם חזק בין תפקודים קוגניטיביים פרה-מורבידיים שונים (ולפיכך ידיעת רמת תפקוד בתחום אחד מאפשרת להסיק את רמת התפקוד של האדם בתחום אחר, כגון זיכרון). מחקרים מלמדים, לעומת זאת, כי קיימת שונות משמעותית בין התפקודים הקוגניטיביים של אותו אדם[32]. שונות זו מתבטאת, בקרב אנשים רבים, בפער בין הערכה של יכולות אינטליגנציה והערכה של תפקודי זיכרון[33]. המשמעות היא שלא קיים בהכרח מתאם בין היכולת הפרה-מורבידית המשוערת כפי שהיא מתבטאת במבחנים של אינטליגנציה לבין יכולת זיכרון פרה-מורבידית[32]. יתרה מכך, השונות בתפקוד הקוגניטיבי עולה כפונקציה של גיל. המשמעות היא כי מהימנות ההערכה של תפקוד אחד (כגון זיכרון) על סמך תפקוד אחר (כגון, ביצוע במטלת "Hold") תהיה נמוכה יותר ככל שגילו/ה של המאובחן/ת יהיה גבוה יותר.

מספר טכניקות להערכת יכולת פרה-מורבידית פותחו בתגובה לביקורת הזו וההתפתחות התיאורטית שהתלוותה לה[27]:

  • פיתוח מבחני "Hold" שיהיו עמידים יותר בפני הפרעות נוירו-פסיכיאטריות
כך למשל, פותח ה-National Adult Reading Test) NART), מבחן קריאה של מילים אשר הן חריגות מבחינת הגייתן (Irregular spelled words). ההנחה אשר עמדה מאחורי פיתוחו הייתה שהיכולת לזהות מילים אלו אינה נפגעת עם העלייה בגיל[34] ולכן יכולה להוות אומדן לרמת תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי
  • שימוש במשתנים דמוגרפיים
מדדים דמוגרפיים (כגון, מספר שנות לימוד) נמצאים במתאם עם יכולות אינטלקטואליות של האדם. מכיוון שמדדים אלה אינם משתנים עקב פגיעה בתפקוד המוחי, הם הוצעו כמדד לרמת התפקוד הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם
  • שימוש במדדי הישגים אקדמיים (Achievement measures)
מבדקים המועברים לרוב במסגרת התיכון או מוסדות להשכלה גבוהה (כגון, ה-Scholastic Aptitude Test, SAT) נמצאו כבעלי מתאם גבוה עם מדדים כלליים של אינטליגנציה. העובדה שמבדקים אלה מועברים לחלקים נרחבים באוכלוסיה ובגיל צעיר יחסית הביאה חוקרים להציע אותם ככלי אפשרי לשם הערכת יכולת פרה-מורבידית

כל אחת משלוש הגישות היא בעלת פוטנציאל, אך בהווה הידע המחקרי שלנו לגבי השימוש בהם לשם הערכת תפקוד פרה-מורבידי ב-MCI מצומצם. יתרה מכך, המחקרים שכן נערכו מצביעים על כך שגם טכניקות אלו אינן חפות ממגבלות. לדוגמא, במחקר שפורסם נקבע כי השימוש ב-NART להערכת רמת תפקוד פרה-מורבידי באוכלוסיה הקשישה מצריך זהירות ואינו יכול להתבצע ללא שימוש בכלים נוספים (וזאת לאור הערכת יתר של רמת תפקוד פרה-מורבידי תוך שימוש ב-NART בהשוואה לשיטות אחרות)[35].

שיקול נוסף, שיש לקחת בחשבון בישראל בעת השימוש בשיטות להערכת תפקוד פרה מורבידי בחולי MCI, הוא ההיבט השפתי/תרבותי. כך למשל, שימוש במבחני הישג לשם הערכת רמת תפקוד פרה-מורבידית הוא בעייתי לאור ההבדלים בין מבחני הישג בארץ ובחוץ-לארץ, מיעוט המחקר בישראל לגבי הקשר בין משתנים דמוגרפיים בישראל ותפקוד קוגניטיבי, ומחסור בגרסאות מתורגמות (ו/או נורמות של אוכלוסיה בריאה בישראל) למספר מבחני "Hold" שתוארו קודם לכן (כגון NART). המשמעות היא שהערכת תפקוד פרה-מורבידי בישראל מתבססת כמעט בלעדית על ביצועים במבחני "Hold" מה-3-WAIS. יעילות שיטה זו, כאמור, מוגבלת[27].

אתגר נוסף עמו יש להתמודד הוא קביעת רמת הסף שמעבר לה תיחשב ירידה קוגניטיבית למשמעותית.

יש המציעים ביצוע הנמוך ב-1.5 סטיות תקן מתחת לנורמה (תוך שימוש בנורמות של גיל והשכלה) כרמת הסף אשר מעידה על קיום ליקוי ביכולת הזיכרון של אדם עם MCI. אמת מידה דומה שימשה חוקרים אחרים להסקה על קיום ליקויי זיכרון אובייקטיביים[36]. השימוש ברמת סף זו היא סבירה בעת הערכת אנשים אשר תפקדו פרה-מורבידית בתחום הנורמה. עם זאת, השיטה עלולה להביא להערכה שגויה של אלה אשר תפקדו פרה-מורבידית מעל או מתחת לנורמה. לדוגמא, אדם אשר תפקד פרה-מורבידית כשתי סטיות תקן מעל הנורמה וירד בהווה לתפקוד בתחום הנורמה לא יקבל אבחנת MCI, למרות השינוי הברור בתפקודו הקוגניטיבי.

אתגר מיוחד, בהקשר זה, מציבים בפני הקלינאי אנשים אשר השונות בין תפקודיהם הקוגניטיביים הפרה-מורבידיים[37] הייתה גבוהה מהאוכלוסיה הכללית. כך למשל, ישנו מאמר המציין הערכה, שאותה הוא מחשיב כשמרנית, של 1-5 אחוזים שכיחות של הפרעות קשב (ADHD‏, Attention Deficit Hyperactivity Disorder) בקרב אנשים הפונים למרפאות זיכרון. רבים מאנשים אלה אינם מודעים לאפשרות שהם סובלים מהפרעת קשב ולא עברו אבחון של קשייהם בעבר. במקרים אלה, ליקויי קשב יכולים להיות מוסברים, באופן שגוי, כביטוי של ירידה קוגניטיבית ולהביא לאבחנה שגויה של MCI. זוהי רק דוגמא אחת לאוכלוסיה בעלת שונות גבוהה בתפקוד פרה-מורבידי אשר בה יתקל הקלינאי בעת עבודתו. ניתן לזהות, אם כן, מגוון קשיים בעת ביצוע הערכה של תפקודו הפרה-מורבידי של האדם. הימנעות מטעויות בביצוע ההערכה אפשרית, לפחות באופן חלקי, על-ידי שילוב בין מספר טכניקות להערכת התפקוד הפרה-מורבידי ב-MCI (בהשוואה לשימוש בטכניקה אחת בלבד)[25]. שילוב שכזה מומלץ, אם כן, ויוכל להיות בשימוש עד שיפותחו טכניקות מהימנות יותר לביצוע הערכות פרה-מורבידיות.

הערכה של ליקוי תפקודי

יכולת תפקודית (Functional capacity) מייצגת טווח רחב של יכולות ומיומנויות אשר הכרחיות עבור חיים עצמאיים במסגרת הבית והקהילה. מיומנויות אלו כוללות יכולות בסיסיות ושגרתיות של טיפול עצמי וביצוע מטלות ביתיות (ADL‏, Activities of Daily Living) לצד מיומנויות מורכבות יותר הכוללות, בין היתר, זכירת פגישות, לקיחת תרופות מסודרת וניהול פיננסי (IADL‏, Instrumental ADL). ההגדרה הראשונית של MCI חייבה תפקוד תקין בפעילות יומיומית (עם זאת, במאמר עצמו מוזכרת האפשרות של קיום ליקויים קלים ב-ADL אף שאפשרות זו לא הופיעה כחלק מההגדרה עצמה של MCI).

כיום, ברור יותר ויותר שעבור אנשים רבים MCI מהווה שלב דינמי אשר במהלכו מתרחשים שינויים קוגניטיביים ותפקודיים מצטברים. ליקויים תפקודיים קלים אך ברורים בפעילויות IADL נמצאו ב-MCI‏[38] ושינויים אלה ניתנים לגילוי כבר כעשור לפני מתן אבחנה קלינית של שיטיון[39]. שינויים אלה לרוב משקפים כשלים תפקודיים קלים (חוסר תשומת-לב, שכחה אקראית, האטה וצורך בהכוונה בעת ביצוע מטלות וכולי), כאשר תפקודו הכללי של האדם אינו משתנה באופן מהותי. נמצא כי שינויים תפקודיים אלו הינם בעלי משמעות פרוגנוסטית ולקיחתם בחשבון משפרת את היכולת לנבא מי מבעלי MCI יפתח שיטיון בעתיד[39]. לאור זאת, ישנה חשיבות רבה לביצוע הערכת תפקודי IADL במסגרת הערכת MCI. בהתאמה, הגדרות MCI עדכניות מכירות באפשרות של קיום ליקויי IADL ב-MCI[7],[11].

לצד החשיבות בהערכת IADL, יש להכיר במספר קשיים העולים בעת ביצוע הערכה זו. ראשית, מחקרים מצביעים על כך שהכלים הקיימים להערכת IADL אינם רגישים מספיק כדי להבדיל בין MCI והזדקנות טבעית[40], ובין MCI ושלבים ראשוניים של שיטיון[41]. קושי נלווה הוא אי-בהירות לגבי נקודת הסף (Cutoff point) אשר מעבר לה ניתן לקבוע כי רמת הליקוי התפקודי היא משמעותית מספיק כדי לקבוע אבחנה של שיטיון (בניגוד לאבחנת MCI). קשיים אלה מתבטאים בביקורת חריפה על הגדרות MCI העדכניות ואשר לפיה מתן אפשרות לליקוי תפקודי של אדם עם MCI הביאה לטשטוש גבולות בין MCI ובין שלבים ראשוניים של שיטיון[2]. במחקר זה נמצא כי 92.7 אחוז מחולים אשר אובחנו בעבר כסובלים מאלצהיימר בחומרה קלה (Mild AD) הוגדרו מחדש כסובלים מ-MCI תוך שימוש בהגדרות חדשות יותר של MCI‏[2].
שנית, ישנו מחסור בכלים להערכה תפקודית בשפה העברית ונורמות לאוכלוסיה בישראל. עובדה זו הופכת למשמעותית עוד יותר לאור השונות הגבוהה באוכלוסיה הישראלית (מבחינה שפתית, תרבותית וכולי). כך למשל, מחקר שנערך בארץ הצביע על שכיחות גבוהה במיוחד של MCI בכפרים ערביים בצפון הארץ[42]. חוקרים אלה קישרו שכיחות גבוהה זו למאפיינים ייחודים של האוכלוסיה, כגון שיעורים גבוהים של חוסר השכלה בקרב הנשים[42]. שונות טבעית זו בישראל, גם אם אינה גבוהה ממדינות הגירה אחרות (כגון ארה"ב), צפויה להקשות על פירוש כלים להערכה תפקודית[43].
לבסוף, יש להכיר בתרומה האפשרית של מגבלות גופניות על יכולתו התפקודית של האדם. הערכת התרומה היחסית של מגבלות גופניות לעומת מגבלות שמקורן בתפקוד מוחי יכולה להיות מאתגרת במיוחד. אתגר זה הופך למשמעותי ככל שגילו של האדם גבוה יותר, מאחר ועלייה בגיל מלווה פעמים רבות בעלייה תואמת במגבלותיו הגופניות. יתרה מכך, ההערכה יכולה להיות מאתגרת במיוחד לאור עדויות לקשר בין קיום MCI ובריאות גופנית לקויה (כגון, קיום מחלות כרוניות)[44] ולקשר בין MCI ובין ליקויים מוטוריים וגופניים (כגון, מהירות הליכה, תשישות וכולי). לפיכך, הקשיים שתוארו מחייבים הערכה דקדקנית של יכולתו/ה התפקודית של המאובחן/ת. ביצוע ההערכה מחייב קשר הדוק בין מבצע ההערכה הקלינית, מערכת התמיכה המשפחתית/חברתית וקלינאים נוספים המעורבים בטיפול באדם (רופאים, פיזיותרפיסטים וכולי)[45]. יש להקפיד במיוחד על תשאול קרוב משפחה כאמצעי לשפר את יכולתנו לבצע הערכה תפקודית זו. בהשוואה להערכת האדם עצמו, הערכות מפי קרובי משפחה הן במתאם משמעותי יותר עם תפקודו הקוגניטיבי וניבאו טוב יותר המרה לשיטיון בהמשך הדרך[46]. במקביל, יש לעודד ביצוע מחקרים אשר יאפשרו הרחבת מאגר הכלים בעברית/ערבית המשמשים להערכה תפקודית ויספקו נורמות לקלינאים אשר ייעלו את יכולתם לבצע הערכה תפקודית במקרים של חשד ל-MCI.

ביבליוגרפיה

רשימת המקורות שמורה במערכת

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יורם בראב, המחלקה למדעי ההתנהגות, המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, אריאל ומרפאת זיכרון, מרפאות חוץ פסיכיאטריה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר
אלעד אומר, מרפאת זיכרון ומרפאות חוץ פסיכיאטריה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר
ד"ר רמית רבונה-שפרינגר, מרפאת זיכרון, מרפאות חוץ פסיכיאטריה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב



פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2012, גיליון מסי 10
  1. 1.0 1.1 1.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
  2. 2.0 2.1 2.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
  3. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3
  4. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
  5. 5.0 5.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
  6. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6
  7. 7.0 7.1 7.2 7.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7
  8. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8
  9. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9
  10. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10
  11. 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
  12. 12.0 12.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  13. 13.0 13.1 13.2 13.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13
  14. 14.0 14.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
  15. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
  16. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
  17. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
  18. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
  19. 19.0 19.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19
  20. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20
  21. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21
  22. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22
  23. 23.0 23.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23
  24. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24
  25. 25.0 25.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25
  26. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26
  27. 27.0 27.1 27.2 27.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27
  28. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28
  29. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה29
  30. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה30
  31. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה31
  32. 32.0 32.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה32
  33. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה33
  34. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה34
  35. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה35
  36. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה36
  37. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה37
  38. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה38
  39. 39.0 39.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה39
  40. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה40
  41. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה41
  42. 42.0 42.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה42
  43. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה43
  44. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה44
  45. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה45
  46. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה46