האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA"

מתוך ויקירפואה
(ביטול גרסה 220833 של Motyk (שיחה))
תגית: ביטול
 
(40 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
+
|תמונה=Pink_ribbon.svg
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 
|שם עברי=  נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
 
|שם עברי=  נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
שורה 10: שורה 8:
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
−
|יוצר הערך= פרופ' איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
+
|יוצר הערך= פרופסור איתן פרידמן, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
 
{{הרחבה|נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות}}
−
'''סרטן השד''' היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשיח מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או השחלות (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, אצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).
+
'''[[סרטן השד]]''' היא מחלת ה[[סרטן]] השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או [[סרטן השחלות|השחלות]] (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-20-15 אחוזים מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5–10 אחוזים מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).
  
−
במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שיגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים BRCA1 ו-BRCA2.
+
במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1{{כ}}[[BRCA]] ו-BRCA2.
  
−
יש מספר נקודות ייחודיות שכדאי לזכור בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל 4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
+
ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר:
−
185delAG 5382lnsC בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-12%-10% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שיגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.
+
5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10–20 אחוזים ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40 אחוזים ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5 אחוזים מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.
  
−
==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCAI לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==
+
החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על ה[[גנטיקה]] ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.
  
−
איתור מוטציה בגנים BRCA1, BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסימן לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות במרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel Genetics Consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (מדובר כאמור במוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות כסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש מיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר
+
==השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2==
−
בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים בכל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של הגנים הללו.
+
איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80 אחוזים לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50 אחוזים לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35 אחוזים לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50 אחוזים לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13 אחוזים, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4 אחוזים בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.
  
 
==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==
 
==איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות==
 +
===מוטציות לא שכיחות ב-BRCA===
 +
במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את [[ייעוץ גנטי|הבירור הגנטי]] ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5 אחוזים מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.
  
−
במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את הבירור הגנטי ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות שהוזכרו לעיל.
+
מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9 אחוזים מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף גנטי של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר שבחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}}(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). בשיטה זו אותרו שינויי מבנה בגנים BRCA1{{כ}}, BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).
  
−
מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית כבית החולים תל השומר (ע"ש שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ 9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם כמקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנימ, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו- BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA {{כ}} ( Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).
+
יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30 אחוזים מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85 אחוזים.
−
 
 
−
יודגש שהמומציות בגנים BRCA1 ו- BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.
 
  
 
לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.
 
לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.
  
−
מאז שהגנים BRCA1 ו- BRCA2 בודדו בשנת 1994 ו-1995 ,נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.
+
===מוטציות בגנים שאינם BRCA===
 +
מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.
  
−
בטבלה מס' 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת המיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.
+
בטבלה מספר 1 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.
  
−
בדומה לישראל, נם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי - תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת "ריצוף של הדור הבא" - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות אינפורמציה לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קייםת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימיס גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה
+
טבלה מספר 1: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1{{כ}}, BRCA2) באוכלוסייה בישראל
−
(VUS - Of Unknown Significance Variants) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.
 
  
−
;מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה לבדיקה גנטית על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
+
{| class="wikitable" dir="ltr"
−
*במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול כריתת שחלות המפחיתה באופן משמעותי את המיכון ללקות בסרטן השחלות.
+
|-
−
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסם על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות.
+
|dir="rtl" align="center"|פרסום
 +
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
 +
|dir="rtl" align="center"|הגן
 +
|-
 +
|Laitman et al 2007
 +
|missense 3
 +
|CHEK2
 +
|-
 +
|Catucci et al 2012 [4]
 +
|missense 1
 +
|BRIP1
 +
|-
 +
|Figer etal 2002 [2]
 +
|None
 +
|PTEN
 +
|-
 +
|Ohayon etal 2005 [3]
 +
|None
 +
|TP53
 +
|-
 +
|Catucci etal 2012 [4]
 +
|None
 +
|PALB2
 +
|-
 +
|Kushnir etal 2012 [4,5]
 +
|None
 +
|RAD51C
 +
|}
 +
 
 +
בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - [[Next Generation Sequencing]] (NGS, שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS{{כ}}, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15 אחוזים) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.
  
−
המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי ד.נ.א ועוד. החלק הארי של םחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.
+
מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה ל[[בדיקות גנטיות|בדיקה גנטית]] על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:
 +
*אם נשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA2 ,BRCA1 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול [[כריתת שחלות]] המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
 +
*איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות
  
−
במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בםמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח מרסן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך ונובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.
+
המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א ([[DNA]],{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) ועוד. חלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.
  
−
במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשימ המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.
+
במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA {{כ}}([[Genome-wide Association]]) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES{{כ}} ([[Whole Exome Sequencing]]). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.
  
−
אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ- BRCA2 BRCA1, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הד.נ.א., ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.
+
במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.
  
−
==טבלאות==
+
אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.
  
−
===טבלה 1 - Breast cancer susceptibility genes ===
+
טבלה מספר 2: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד
 +
 
 +
{| class="wikitable" dir="ltr"
  
−
{| class="wikitable" dir="ltr"
 
−
|-
 
−
|+Apostoloj P, Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013,2013:747318. Epub 2013 Mar 21 [1]
 
 
|-
 
|-
 
|Syndrome
 
|Syndrome
שורה 73: שורה 101:
 
|BRCA1 (17q12-21)
 
|BRCA1 (17q12-21)
 
|Female breast, ovarian cancer
 
|Female breast, ovarian cancer
−
|40-80%
+
|80-40 אחוזים
 
|-
 
|-
 
|BRCA2 (13q12-13)
 
|BRCA2 (13q12-13)
−
|Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer
+
|Male and female breast, ovarian, [[סרטן פרוסטטה|prostate]], and [[pancreatic cancer]]
−
|20-85%
+
|85-20 אחוזים
 
|-
 
|-
−
|Li-Fraumeni syndrome
+
|[[Li-Fraumeni syndrome]]
 
|TP53 (17p13.1)
 
|TP53 (17p13.1)
−
|Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers
+
|Breast cancer, [[סרקומה|sarcomas]], [[לוקמיה|leukemia]], [[brain tumors]], drenocortical carcinoma, [[סרטן ריאה|lung cancers]]
−
|56-90%
+
|90-56 אחוזים
 
|-
 
|-
−
|Cowden syndrome
+
|[[Cowden syndrome]]
 
|PTEN (10q23.3)
 
|PTEN (10q23.3)
−
|Breast, thyroid, endometrial cancer{{ש}}
+
|Breast, [[Thyroid cancer|thyroid]], [[סרטן אנדומטריאלי|endometrial cancer]]{{ש}}
−
Other: benign hamartomas, macrocephaly
+
Other: benign hamartomas, [[macrocephaly]]
−
|25-50%
+
|50-25 אחוזים
 
|-
 
|-
−
|Peutz-Jeghers syndrome
+
|[[Peutz-Jeghers syndrome]]
 
|STK11 (19p13.3)
 
|STK11 (19p13.3)
−
|Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma
+
|Breast, ovarian, [[Cervical Cancer|cervical]], [[Uterine cancer|uterine]], [[Testicular cancer|testicular]], small bowel, and [[סרטן קולורקטלי|colon carcinoma]]
 
{{ש}}
 
{{ש}}
−
Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation
+
Other: [[המרטומה|Hamartomatous]] [[פוליפ במעי הדק|polyps of the small intestine]], mucocutaneous pigmentation
−
|32-54%
+
|54-32 אחוזים
 
|-
 
|-
 
|Hereditary gastric cancer
 
|Hereditary gastric cancer
 
|CDH1 (16q22.1)
 
|CDH1 (16q22.1)
 
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
 
|Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer
−
|60%
+
|60
 +
אחוזים
 
|-
 
|-
 
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
 
|colspan="4"|Moderate-penetrance mutations
 
|-
 
|-
−
|ATM- related
+
|ATM-related
 
|ATM (11q22.3)
 
|ATM (11q22.3)
 
|Breast and ovarian cancers
 
|Breast and ovarian cancers
−
|15-20%
+
|20-15 אחוזים
 
|-
 
|-
−
|CHEK2- related
+
|CHEK2-related
 
|CHEK2 (22q12.1)
 
|CHEK2 (22q12.1)
−
|Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers
+
|Breast, [[Colorectal Cancer|colorectal]], ovarian, [[Bladder cancer|bladder]] cancers
−
|25-37%
+
|37-25 אחוזים
 
|-
 
|-
 
|PALB2-related
 
|PALB2-related
 
|PALB2 (16p12.1)
 
|PALB2 (16p12.1)
 
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
 
|Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers
−
|20-40%
+
|40-20 אחוזים
 
|-
 
|-
−
|Moderate risk breast/ ovarian cancer
+
|Moderate risk breast/ovarian cancer
 
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
 
|BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)
 
|Breast and ovarian cancers
 
|Breast and ovarian cancers
שורה 125: שורה 154:
 
|}
 
|}
  
−
===טבלה מס' 2 : מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל===
+
טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי
  
 
{| class="wikitable" dir="ltr"
 
{| class="wikitable" dir="ltr"
 
|-
 
|-
−
|dir="rtl" align="center"|פרסום
 
−
|dir="rtl" align="center"|מספר המוטציות
 
−
|dir="rtl" align="center"|הגן
 
−
|-
 
−
|Laitman et al 2007
 
−
|missense 3
 
−
|CHEK2
 
−
|-
 
−
|Catucci et al 2012 [4]
 
−
|missense 1
 
−
|BRIP1
 
−
|-
 
−
|Figer etal 2002 [2]
 
−
|None
 
−
|PTEN
 
−
|-
 
−
|Ohayon etal 2005 [3]
 
−
|None
 
−
|TP53
 
−
|-
 
−
|Catucci etal 2012 [4]
 
−
|PALB2 None
 
 
|
 
|
−
|-
 
−
|Kushnir etal 2012 [4,5]
 
−
|None
 
−
|RAD51C
 
−
|}
 
−
 
−
===טבלה מס' 3  : תוצאות הגישה המוזכרת לעיל (WES) במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי===
 
−
 
−
{| class="wikitable" dir="ltr"
 
−
|-
 
−
|+Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.
 
 
|-
 
|-
 
|ID
 
|ID
שורה 172: שורה 168:
 
|BRCA2
 
|BRCA2
 
|c.7977-IG>C
 
|c.7977-IG>C
−
|Breast +ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
+
|Breast + ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
 
|-
 
|-
 
|
 
|
שורה 181: שורה 177:
 
|
 
|
 
|CASP5
 
|CASP5
−
|C.I13S+IOT
+
|C.I135+IC>T
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|CXCL6
 +
|c.239_.240insT
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|FILIP1
 +
|c.303delG
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|HEATR7B
 +
|c.2214+5A>G
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|IGSF2I
 +
|c.479-2T>A
 
|
 
|
 
|-
 
|-
−
CXCL6 c.239_.240insT
+
|
−
FlUPt c.303delG
+
|MLL4
−
HEATR7B c.2214+5A>G
+
|c.3059_3060dupG
−
IGSF2I c.479-2T>A
+
|
−
MLL4 c.3059_3060dupG
+
|-
−
PTCHD3 c.923_924dupG
+
|
−
SLAMFG c.321G>C.p.Y107X
+
|PTCHD3
−
SMARCD2 c.374G>A.p.RI36X
+
|c.923_924dupG
−
SSX9 c.MOdeIC
+
|
−
TNFAIP6 c.WO>A, p.W30X
+
|-
−
2 CHEKI c.UOOdelC Breast cancer (monoallelic)
+
|
−
C2arfB3 e.l3M->2A>T
+
|SLAMFG
−
CFHR5 c.4S6_487insA Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II
+
|c.321G>C.p.Y107X
−
PPEF2 c.!960G>A,p.R654X
+
|
−
SERPINI2 c.628_629delAC
+
|-
−
נ CHF.K2 c.658T>A, p.K220X Breast cancer (monoallelic)
+
|
−
ABCCM C.28I30G, p.S938X
+
|SMARCD2
−
DNMT3A c.l025_1026insC AML
+
|c.374G>A.p.RI36X
−
EPS8LI c.l514_1515dupT
+
|
−
FTMT c.436A>T,p,K146X
+
|-
−
LOC64702 c.303_3MdelAT
+
|
−
MCAT c.729*-lG>T
+
|SSX9
−
NOD2 c.3019_302QdUpC Crohn disease (monoallelic)
+
|c.MOdeIC
−
PRMT7 c.l056-IG>T
+
|
−
PRSS7 c.2042_2043dupT Enterokinase deficiency (biallelic)
+
|-
−
VPS13B c.6732+IG>A Cohen syndrome (biallelic)
+
|
−
WRN c.l230J23linsA Werner syndrome (bi!allelic)
+
|TNFAIP6
−
ZNF451 c.488G>G/A. p.W163X
+
|c.WO>A, p.W30X
−
ZNFS82 C.I36+1G>T
+
|
−
4 ATM C.43960T, p.RI466X Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic)
+
|-
−
FETUB c.l27_128insCA
+
|2
−
K1AA1919 c.614delT
+
|CHEKI
−
SLC26AI0 C.14830T. p.R495X
+
|c.UOOdelC
−
ID Gene Truncating mutation Disease Association
+
|Breast cancer (monoallelic)
−
rAOKl c.2544+SA>G
+
|-
−
ZIM2 C.15UOT. p.RSOSX
+
|
−
+
|C2arfB3
−
Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!
+
|e.l3M->2A>T
−
 
+
|
−
==סיכום==
+
|-
−
 
+
|
−
החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.
+
|CFHR5
 +
|c.4S6_487insA
 +
|[[Membrano-proliferative Glomerulonephritis]]. Type II
 +
|-
 +
|
 +
|PPEF2
 +
|c.1960G>A,p.R654X
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|SERPINI2
 +
|c.628_629delAC
 +
|
 +
|-
 +
|3
 +
|CHF.K2
 +
|c.658T>A, p.K220X
 +
|Breast cancer (monoallelic)
 +
|-
 +
|
 +
|ABCC11
 +
|C.28I30G, p.S938X
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|DNMT3A
 +
|c.l025_1026insC
 +
|[[AML]] (Acute Myeloid Leukemia)
 +
|-
 +
|
 +
|EPS8LI
 +
|c.l514_1515dupT
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|FTMT
 +
|c.436A>T,p,K146X
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|LOC64702
 +
|c.303_3MdelAT
 +
|-
 +
|
 +
|MCAT
 +
|c.729+lG>T
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|NOD2
 +
|c.3019_302QdUpC
 +
|[[קרוהן|Crohn disease]] (monoallelic)
 +
|-
 +
|
 +
|PRMT7
 +
|c.l056-IG>T
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|PRSS7
 +
|c.2042_2043dupT
 +
|Enterokinase deficiency (biallelic)
 +
|-
 +
|
 +
|VPS13B
 +
|c.6732+IG>A
 +
|[[Cohen syndrome]] (biallelic)
 +
|-
 +
|
 +
|WRN
 +
|c.l230J23linsA
 +
|[[Werner syndrome]] (bilallelic)
 +
|-
 +
|
 +
|ZNF451
 +
|c.488G>G/A. p.W163X
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|ZNFS82
 +
|C.I36+1G>T
 +
|
 +
|-
 +
|4
 +
|ATM
 +
|C.43960T, p.RI466X
 +
|Breast cancer (monoallelic), [[ataxia telengiectasia]] (biallelic)
 +
|-
 +
|
 +
|FETUB
 +
|c.l27_128insCA
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|K1AA1919
 +
|c.614delT
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|SLC26AI0
 +
|C.14830T. p.R495X
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|TAOKl
 +
|c.2544+SA>G
 +
|
 +
|-
 +
|
 +
|ZIM2
 +
|C.15UOT. p.RSOSX
 +
|
 +
|}
  
 
==ביבליוגפיה==
 
==ביבליוגפיה==
 +
<blockquote>
 +
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 +
#Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
 +
#Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
 +
#Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
 +
#Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
 +
# Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
 +
#Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
 +
</div>
 +
</blockquote>
  
−
1. Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
+
==קישורים חיצוניים==
−
2. Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
+
* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA]
−
3. Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
 
−
4. Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice
 
−
P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
 
−
5. Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
 
−
6. Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.
 
−
 
−
 
 
−
{{ייחוס|פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}
 
−
 
 
−
 
 
−
הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA
 
  
 +
{{ייחוס|פרופסור איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן}}
  
−
[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
+
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
−
[[קטגוריה: גנטיקה]]
+
[[קטגוריה:גנטיקה]]
−
[[קטגוריה: כירורגיה]]
+
[[קטגוריה:כירורגיה]]
−
[[קטגוריה: משפחה]]
+
[[קטגוריה:משפחה]]
−
[[קטגוריה: נשים]]
 

גרסה אחרונה מ־09:25, 22 באפריל 2023


נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
Pink ribbon.svg
יוצר הערך פרופסור איתן פרידמן, האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות

סרטן השד היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או השחלות (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-20-15 אחוזים מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, ואצל כ-5–10 אחוזים מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים 1‏BRCA ו-BRCA2.

ישנן נקודות ייחודיות בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל-4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר: 5382InsC ו-185delAG בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-10–20 אחוזים ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40 אחוזים ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5 אחוזים מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנים המוכרים, האחראיים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות הוא שטח מחקרי עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והמתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מספר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ייעוץ אונקוגנטי המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשים הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחים מפחיתי סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג "אישה בסיכון גבוה" מנשים שאינן נושאות את השינוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פסיכולוגי, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך.

השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCA1 לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2

איתור מוטציה בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסיכון לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות בסרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel genetics consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (המוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80 אחוזים לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50 אחוזים לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש סיכון של כ־35 אחוזים לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50 אחוזים לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13 אחוזים, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4 אחוזים בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים ככל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של המוטציות בגנים הללו.

איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות

מוטציות לא שכיחות ב-BRCA

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את הבירור הגנטי ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי, מוטציות ייחודיות לכל משפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5 אחוזים מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (על שם שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ-9 אחוזים מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף גנטי של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאחר שבחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA ‏(Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). בשיטה זו אותרו שינויי מבנה בגנים BRCA1‏, BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאותרות רק בכ-30 אחוזים מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85 אחוזים.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

מוטציות בגנים שאינם BRCA

מאז שהגנים BRCA1 ו-BRCA2 בודדו בשנים 1994 ו-1995, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מספר 1 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

טבלה מספר 1: מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1‏, BRCA2) באוכלוסייה בישראל

פרסום מספר המוטציות הגן
Laitman et al 2007 missense 3 CHEK2
Catucci et al 2012 [4] missense 1 BRIP1
Figer etal 2002 [2] None PTEN
Ohayon etal 2005 [3] None TP53
Catucci etal 2012 [4] None PALB2
Kushnir etal 2012 [4,5] None RAD51C

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי-תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת ריצוף של הדור הבא - Next Generation Sequencing (NGS, שיטות בדיקה המספקות מידע לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VOUS‏, Variants Of Unknown Significance) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15 אחוזים) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה לבדיקה גנטית על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות:

  • אם נשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA2 ,BRCA1 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול כריתת שחלות המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות
  • איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי דנ"א (DNA,‏ Deoxyribonucleic Acid) ועוד. חלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA ‏(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. נעשה שימוש הולך וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES‏ (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ-BRCA1 ו-BRCA2, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הדנ"א, ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלה מספר 2: גנים המבטאים רגישות מוגברת לסרטן השד

Syndrome Gene or locus (chromosomal location) Neoplasm Lifetime risk
Genes with high-penetrance mutations
Hereditary breast/ovarian cancer syndrome BRCA1 (17q12-21) Female breast, ovarian cancer 80-40 אחוזים
BRCA2 (13q12-13) Male and female breast, ovarian, prostate, and pancreatic cancer 85-20 אחוזים
Li-Fraumeni syndrome TP53 (17p13.1) Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumors, drenocortical carcinoma, lung cancers 90-56 אחוזים
Cowden syndrome PTEN (10q23.3) Breast, thyroid, endometrial cancer

Other: benign hamartomas, macrocephaly

50-25 אחוזים
Peutz-Jeghers syndrome STK11 (19p13.3) Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma


Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation

54-32 אחוזים
Hereditary gastric cancer CDH1 (16q22.1) Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer 60

אחוזים

Moderate-penetrance mutations
ATM-related ATM (11q22.3) Breast and ovarian cancers 20-15 אחוזים
CHEK2-related CHEK2 (22q12.1) Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers 37-25 אחוזים
PALB2-related PALB2 (16p12.1) Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers 40-20 אחוזים
Moderate risk breast/ovarian cancer BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23) Breast and ovarian cancers variable

טבלה מספר 3: תוצאות WES במחקר אחד שנערך בקרב אוכלוסיית נשים בסיכון גבוה ממוצא אירופאי

ID Gene Truncating mutation Disease Association
1 BRCA2 c.7977-IG>C Breast + ovarian cancer (monoallelic), FA-D1 (biallelic)
BR1X1 c.793-2_793-linsA
CASP5 C.I135+IC>T
CXCL6 c.239_.240insT
FILIP1 c.303delG
HEATR7B c.2214+5A>G
IGSF2I c.479-2T>A
MLL4 c.3059_3060dupG
PTCHD3 c.923_924dupG
SLAMFG c.321G>C.p.Y107X
SMARCD2 c.374G>A.p.RI36X
SSX9 c.MOdeIC
TNFAIP6 c.WO>A, p.W30X
2 CHEKI c.UOOdelC Breast cancer (monoallelic)
C2arfB3 e.l3M->2A>T
CFHR5 c.4S6_487insA Membrano-proliferative Glomerulonephritis. Type II
PPEF2 c.1960G>A,p.R654X
SERPINI2 c.628_629delAC
3 CHF.K2 c.658T>A, p.K220X Breast cancer (monoallelic)
ABCC11 C.28I30G, p.S938X
DNMT3A c.l025_1026insC AML (Acute Myeloid Leukemia)
EPS8LI c.l514_1515dupT
FTMT c.436A>T,p,K146X
LOC64702 c.303_3MdelAT
MCAT c.729+lG>T
NOD2 c.3019_302QdUpC Crohn disease (monoallelic)
PRMT7 c.l056-IG>T
PRSS7 c.2042_2043dupT Enterokinase deficiency (biallelic)
VPS13B c.6732+IG>A Cohen syndrome (biallelic)
WRN c.l230J23linsA Werner syndrome (bilallelic)
ZNF451 c.488G>G/A. p.W163X
ZNFS82 C.I36+1G>T
4 ATM C.43960T, p.RI466X Breast cancer (monoallelic), ataxia telengiectasia (biallelic)
FETUB c.l27_128insCA
K1AA1919 c.614delT
SLC26AI0 C.14830T. p.R495X
TAOKl c.2544+SA>G
ZIM2 C.15UOT. p.RSOSX

ביבליוגפיה

  1. Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21.
  2. Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302.
  3. Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8.
  4. Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91.
  5. Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74.
  6. Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן