כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "Prostate cancer antigen 3"
| (8 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות) | |||
| שורה 12: | שורה 12: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | |||
==בסיס פיזיולוגי== | ==בסיס פיזיולוגי== | ||
| − | |||
על פי ה-ACS, סרטן הערמונית הוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בין גברים בארה"ב (לאחר סרטן העור), וסוג הסרטן הקטלני השני במעלה בין גברים אמריקנים (לאחר סרטן ריאות). אחד מכל שישה גברים אמריקנים יאובחן עם סרטן הערמונית במהלך חייו, ואחד מכל 36 גברים שם ימות במחלה זו. הגילוי של סרטן הערמונית עלה ב-2 העשורים האחרונים ברחבי העולם, על ידי למעלה מ-1.7 מיליון ביופסיות מדי שנה, כאשר רוב הביופסיות הללו התבקשו כתוצאה מקבלת תוצאה מוגברת של PSA בנסיוב. על פי נתוני ה-CDC בשנת 2011 אובחנו 229,292 גברים עם סרטן הערמונית בארה"ב, ובאותה שנה מתו שם במחלה 29,970 מאובחנים עם סרטן זה. נתוני התמותה בארה"ב נמצאים בקו ירידה, בשל הגילוי והטיפול המושכל, אם כי סמן ספציפי לסרטן מוקדם של הערמונית, עדיין אינו בנמצא, ואכן סמן כזה היה מאפשר הורדה משמעותית במספר המאובחנים בשלב מוקדם של המחלה כאשר הטיפולים יעילים יותר. | על פי ה-ACS, סרטן הערמונית הוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בין גברים בארה"ב (לאחר סרטן העור), וסוג הסרטן הקטלני השני במעלה בין גברים אמריקנים (לאחר סרטן ריאות). אחד מכל שישה גברים אמריקנים יאובחן עם סרטן הערמונית במהלך חייו, ואחד מכל 36 גברים שם ימות במחלה זו. הגילוי של סרטן הערמונית עלה ב-2 העשורים האחרונים ברחבי העולם, על ידי למעלה מ-1.7 מיליון ביופסיות מדי שנה, כאשר רוב הביופסיות הללו התבקשו כתוצאה מקבלת תוצאה מוגברת של PSA בנסיוב. על פי נתוני ה-CDC בשנת 2011 אובחנו 229,292 גברים עם סרטן הערמונית בארה"ב, ובאותה שנה מתו שם במחלה 29,970 מאובחנים עם סרטן זה. נתוני התמותה בארה"ב נמצאים בקו ירידה, בשל הגילוי והטיפול המושכל, אם כי סמן ספציפי לסרטן מוקדם של הערמונית, עדיין אינו בנמצא, ואכן סמן כזה היה מאפשר הורדה משמעותית במספר המאובחנים בשלב מוקדם של המחלה כאשר הטיפולים יעילים יותר. | ||
===הסמן PCA3=== | ===הסמן PCA3=== | ||
| + | מועמד אחד להפוך לסמן יעיל בשגרת האבחון של סרטן זה, הוא PCA3 או הגן ל-prostate cancer antigen 3, שהוא מקטע של mRNA שאינו מקודד לחלבון כלשהו, גן הממוקם בכרומוזום 9 במיקום 9q21-22, המבוטא ביתר בלמעלה מ-95 אחוזים ממקרי סרטן הערמונית שנבדקו על ידי Marion Bussemakers מהמכון האורולוגי ב-Johns Hopkins וחב' ב-Cancer Res משנת 1999. בהמשך שופר המבדק על ידי הכנסת הערכה Progenza, והיא כרגע הערכה השלטת בתחום זה (Durand וחב' ב-Expert Rev Mol Diagn משנת 2011, ו-Makarov וחב' ב-Ann Rev Med משנת 2009). הביטוי של PCA3 גדול פי 60-100 מזה ברקמות שפירות של בלוטת הערמונית (עפ"י Hessels וחב' ב-Eur Urol משנת 2003), מה שמקנה לגן זה דרגת ספציפיות שאינה נחלת הסמן PSA שהוא prostate-specific אך לא cancer-specific. ברמת התא, קביעת PCA3 יכולה להבדיל בין תאים ממאירים לתאים שפירים של הבלוטה עם רמת דיוק המתקרבת ל-100 אחוזים (עפ"י Schalken וחב' ב-Urology משנת 2003). יתרה מכך, עד כה לא נמצאו עותקים של PCA3 במגוון רחב של רקמות שפירות וממאירות שמחוץ לבלוטת הערמונית, מה שמצביע על PCA3 כגן הסרטני הספציפי ביותר לבלוטה זו (ע"פ Neves וחב' ב-Clin Biochem משנת 2008, ו-Loeb ב-Eur Urol משנת 2008). ביטוי יתר זה של PCA3 בתאים סרטניים, מאפשר שימוש אבחוני ברמות גן זה ברקמות או בנוזלים המכילים חומר תאי של הערמונית (Fradet וחב' ב-Urology משנת 2004). במחקרים קליניים עדכניים היחס PCA3-mRNA/PSA-mRNA, נמצא באופן עקבי עדיף על קביעת רמות PSA לאבחון סרטן הערמונית (עפ"י Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008, וכן Marks וחב' ב-Urology משנת 2007 ו- Tinzl וחב' ב-Eur Urol משנת 2004). | ||
| − | + | במחקרים קליניים עדכניים היחס PCA3-mRNA/PSA-mRNA, נמצא באופן עקבי עדיף על קביעת רמות PSA לאבחון סרטן הערמונית (עפ"י Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008, וכן Marks וחב' ב-Urology משנת 2007). בשני המחקרים האחרונים נמצא ש-PCA3 יעיל בניבוי נוכחות של ממצא סרטני גברים העוברים ביופסיה חוזרת של הבלוטה. לנתון זה משמעות קלינית במקרה של נבדקים בהם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית (להלן DRE) כמו גם רמת PSA מחשידים לסרטן בבלוטה, אם כי הביופסיה הראשונה התקבלה שלילית. תסריט כזה מתרחש בערך ב-60 אחוזים מהמקרים, כאשר בביופסיה חוזרת ב20-40 אחוזים מהמקרים תוצאת הביופסיה החוזרת מראה נתונים מחשידים לתהליך סרטני. אכן ה-FDA נתן אישורו ב-15 בפברואר 2012 לבדיקת PCA3 בערכת Progensa בגברים בהם נשקלת אפשרות של ביופסיה חוזרת, כאשר הביופסיה הקודמת נתקבלה שלילית. במספר מדינות באירופה ובקנדה התקבל האישור לביצוע בדיקת PCA3 כבר בשנת 2006, באופן גורף יותר מהאישור המוגבל בארה"ב. האישור התקבל על בסיס היות PCA3 מבוטא ביתר על ידי קרוב ל-100 אחוזים מהדגימות של קרצינומה של הערמונית שנבדקו, כפי שהופיע ב-Nat Rev Urol משנת 2011. ה-FDA נתן אישורו למבדק PCA3 בהתבססו על מחקר אליו נרשמו 495 גברים מ-14 מרכזים רפואיים. מחקר זה מצא שלמבדק PCA3, היה ערך ניבוי שלילי (NPV) של 90 אחוזים, וזאת בגברים שהומלץ להם לעבור ביופסיה חוזרת. ממצאי מחקר זה הוצגו בכינוס Genitourinary Cancer Symposium שנערך בסן פרנסיסקו בשנת 2010. מחקר נוסף שנערך על ידי אנשי Gen-Probe ואשר כלל 1,072 גברים, הראה שאלה מתוכם עם ערכי PCA3 מוגברים, היו בסיכון מוגבר לקבלת תוצאה חיובית בביופסיה חוזרת. | |
| − | |||
| − | במחקרים קליניים עדכניים היחס PCA3-mRNA/PSA-mRNA, נמצא באופן עקבי עדיף על קביעת רמות PSA לאבחון סרטן הערמונית (עפ"י Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008, וכן Marks וחב' ב-Urology משנת 2007). בשני המחקרים האחרונים נמצא ש-PCA3 יעיל בניבוי נוכחות של ממצא סרטני גברים העוברים ביופסיה חוזרת של הבלוטה. לנתון זה משמעות קלינית במקרה של נבדקים בהם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית (להלן DRE) כמו גם רמת PSA מחשידים לסרטן בבלוטה, אם כי הביופסיה הראשונה התקבלה שלילית. תסריט כזה מתרחש בערך ב-60 | ||
| שורה 27: | שורה 24: | ||
| − | במחקר של Marks השתתפו 233 גברים שבאופן עקבי תוצאות PSA שלהם היו גבוהים מ-2.5 ננוגרם/מ"ל, ואשר עברו לפחות ביופסיה אחת בעבר עם תוצאה שלילית. בגברים אלה נאספו דגימות שתן לאחר שעברו RDE, וב-226 דגימות שתן (97 | + | במחקר של Marks השתתפו 233 גברים שבאופן עקבי תוצאות PSA שלהם היו גבוהים מ-2.5 ננוגרם/מ"ל, ואשר עברו לפחות ביופסיה אחת בעבר עם תוצאה שלילית. בגברים אלה נאספו דגימות שתן לאחר שעברו RDE, וב-226 דגימות שתן (97 אחוזים) התקבלו תוצאות CA3P מוגברות או גבוליות שהצדיקו ביצוע ביופסיה חוזרת. ביופסיה זו גילתה בין המשתתפים 60 גברים (27 אחוזים) עם סרטן הערמונית. כדי לבחון את היכולת של מבדק PCA3 לנבא את תוצאות מבחן הביופסיה החוזר, התבצעה אנליזת עקומת ROC, ונמצא שהשטח שמתחת לעקומה (ROC-AUC) במקרה של PCA3 נקבע כ-0.678 לעומת 0.524 שנקבע למבדק PSA עם מובהקות של p<0.01. |
| − | הערך הדיאגנוסטי של PCA3 מבוסס על רצף (continuum) של תוצאות PCA3, כאשר תוצאה הנמוכה מ-20 מצביעות על סבירות נמוכות של סרטן הערמונית, ואילו תוצאות גבוהות מעל 50 משקפות סבירות גבוהה של תהליך סרטני בבלוטה. הנתונים ממחקר זה של Marks וחב' מצביעים על ערך PCA3 של 35 כערך הסף שהיה הערך האידיאלי איתו מתקבלת ספציפיות של 72 | + | הערך הדיאגנוסטי של PCA3 מבוסס על רצף (continuum) של תוצאות PCA3, כאשר תוצאה הנמוכה מ-20 מצביעות על סבירות נמוכות של סרטן הערמונית, ואילו תוצאות גבוהות מעל 50 משקפות סבירות גבוהה של תהליך סרטני בבלוטה. הנתונים ממחקר זה של Marks וחב' מצביעים על ערך PCA3 של 35 כערך הסף שהיה הערך האידיאלי איתו מתקבלת ספציפיות של 72 אחוזים, ונשמרת רגישות גבוהה יחסית של 58 אחוזים. עם זאת מציינים בעלי המחקר שערך סף זה אינו פסקני באופן מובהק, וייתכן שיש צורך בהסטתו כלפי מעלה או מטה באוכלוסיות גברים שונות. בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PCA3 באדם שאובחן בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל. |
| שורה 35: | שורה 32: | ||
| − | פרמטרים נוספים שניסו לכרוך אותם עם תוצאות של בדיקת PCA3, כגון נפח השאת הסרטנית בבלוטה, דירוג התהליך הסרטני (Gleason score), או אפשרות חריגת התהליך הסרטני לרקמות סמוכות ורחוקות, כל אלה הניבו תוצאות סותרות (van Giles וחב' ב-Prostate שמנת 2008, כמו גם Nakanishiוחב' ב-J Urol משנת 2008 ו-Whitman וחב' ב-J Urol משנת 2008). יתרונה של בדיקת PCA3 על בדיקת PSA הוא בספציפיות היותר גדולה שלה ובערכי הניבוי השלילי והחיובי הטובים יותר שלה, אך | + | פרמטרים נוספים שניסו לכרוך אותם עם תוצאות של בדיקת PCA3, כגון נפח השאת הסרטנית בבלוטה, דירוג התהליך הסרטני (Gleason score), או אפשרות חריגת התהליך הסרטני לרקמות סמוכות ורחוקות, כל אלה הניבו תוצאות סותרות (van Giles וחב' ב-Prostate שמנת 2008, כמו גם Nakanishiוחב' ב-J Urol משנת 2008 ו-Whitman וחב' ב-J Urol משנת 2008). יתרונה של בדיקת PCA3 על בדיקת PSA הוא בספציפיות היותר גדולה שלה ובערכי הניבוי השלילי והחיובי הטובים יותר שלה, אך עם זאת רגישותה נמוכה מזו של PSA (עפ"י Vlaeminck-Guillem וחב' ב-Prog Urol משנת 2008. יתרון נוסף של בדיקת PCA3 שהיא אינה תלויה בנפח הבלוטה, כאשר בדיקת PSA כן תלויה בנפח הבלוטה (Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008). בדיקת PCA3 אינה מושפעת מתרחישים כמו prostatitis, בניגוד ל-PSA. |
| − | [[קובץ:PCA-3.jpg|400px|ממוזער|מרכז|תרשים המדגים את ההבדל בין מדידת PCA3 בשתן בהשוואה למדידת PSA בדם. בעוד ש-PSA הוא גליקופרוטאין שמופרש לדם, PCA3 הוא גן הנמצא בחומר הגרעיני של תאי אפיתל של הערמונית, שיכול להיות מופרש לשתן. אם תאים אלה סרטניים הם יבטאו PCA3 בעודף, שעשוי להיות גדול עשרות מונים מכמות גן זה בתאי אפיתל בריאים.{{ש}} | + | [[קובץ:PCA-3.jpg|400px|ממוזער|מרכז|תרשים המדגים את ההבדל בין מדידת PCA3 בשתן בהשוואה למדידת PSA בדם. בעוד ש-PSA הוא גליקופרוטאין שמופרש לדם, PCA3 הוא גן הנמצא בחומר הגרעיני של תאי אפיתל של הערמונית, שיכול להיות מופרש לשתן. אם תאים אלה סרטניים הם יבטאו PCA3 בעודף, שעשוי להיות גדול עשרות מונים מכמות גן זה בתאי אפיתל בריאים.{{ש}}ביטוי PCA3 עובר נִרמוּל ביחס ל-mRNA של PSA, ליצירת PCA3 score, שהוא הרבה יותר ספציפי לרקמה סרטנית מאשר PSA המושפע מנפח הבלוטה, גיל הנבדק, טראומה לבלוטה, ואף טיפול בתרופות מסוימות.]] |
| + | בניגוד למבדקי "הדור הראשון" להערכת הגן PCA3 בערכה שהייתה מוכרת כ-uPM3, DiagnoCure, Quebec, Canada, שהייתה מבדק איכותי שקבע תוצאות כ"שלילי" או "חיובי", הערכה העדכנית של "הדור השני" המוכרת כ-Gen-Probe, San Diego, Ca מספקת תוצאה כמותית מהיחס בין עותקי mRNA של PCA3ו-PSA. בכך ניתן להתייחס גם למספר תאי האפיתל של הערמונית המצויים בשתן, שכן רק תאים אלה מכילים עותקי mRNA של PSA. | ||
| − | + | שיתוף פעולה בין איגוד האורולוגים האמריקני USRF לבין חברת Gen-Probe , החל בשנת 2004 במטרה להערכת מבדק הגן PCA3 כסמן ספציפי לסרטן הערמונית בשלביו המוקדמים. בשנת 2005 הוצגו ממצאי סקר זה ב-Gordon Conference, ופורסמו על ידי Groskopf וחב' בשנת 2006 ב-Clin Chem. מייד לאחר פרסום שיטה זו, מספר מעבדות מסחריות בארה"ב החלו משווקות גרסאות שונות של ערכת הבדיקה, שזכו לברכתן של חברות לביטוח חיים, למרות שה-FDA לא נתן בשלב זה את אישורו למבדק זה. המעבדה של Bostwick בריצ'מונד, וירג'יניה, ערכה 200 בדיקות במטופלים מדרום קליפורניה בשנים 2006-7, כאשר דגימות השתן נאספו לאחר פרוצדורה רקטאלית-דיגיטאלית. | |
| − | + | הניסוי של Deras וחב' משנת 2009, הדגים את הערך הפוטנציאלי של בדיקת הגן PCA3 ב-570 גברים שעברו ביופסיה של הבלוטה, ו-36 אחוזים מתוכם התבררו כחיוביים בביופסיה. בניסוי זה נבחר ערך cutoff של 35 כיוון שערך זה נתן בניסוי את הספציפיות והרגישות הגבוהים ביותר. כאמור מדי שנה נכון היום מתבצעות בארה"ב בלבד למעלה מ-1.5 מיליון ביופסיות של הערמונית, אם כי אין רישום ותיעוד מדויקים. חלק הארי של ביופסיות אלו מתבצע כתוצאה מרמות מוגברות של PSA, אך בכל 5 ביופסיות המתבצעות, מתקבלת תוצאה שלילית ב-4 מתוכן. עם זאת, בכ-25 אחוזים מהגברים בהם תוצאת הביופסיה מתקבלת שלילית, יתברר בדיעבד בביופסיה חוזרת שאמנם מתחולל תהליך סרטני בבלוטה (Roehl וחב' ב-J Urol משנת 2002). | |
| − | |||
| − | הניסוי של Deras וחב' משנת 2009, הדגים את הערך הפוטנציאלי של בדיקת הגן PCA3 ב-570 גברים שעברו ביופסיה של הבלוטה, ו-36 | ||
===ממצאי מבחן הגן PCA3 בארבעה תרחישים=== | ===ממצאי מבחן הגן PCA3 בארבעה תרחישים=== | ||
| שורה 62: | שורה 58: | ||
====מקרים בהם רמת PSA תקינה, והביופסיה מגלה סרטן בבלוטה==== | ====מקרים בהם רמת PSA תקינה, והביופסיה מגלה סרטן בבלוטה==== | ||
| − | + | ב-15 אחוזים מהגברים הנבדקים בהם אובחן בדיעבד תהליך סרטני בבלוטה, לא התגלו במהלך 7 שנות מעקב תוצאות של PSA סדרתיות המוגברות מעל 4.0 ננוגרם/מ"ל (Thompson וחב' ב-JANA משנת 2005). רמות PSA בנסיוב אינן מבחן סריקה מושלם לאבחון סרטן הבלוטה, כאשר תוצאות PSA עלולות להיות חיוביות-כזובות או שליליות כזובות. אמנם מדדי-עזר כמו density-PSA ו-velocity-PSA כמו גם אחוז PSA חופשי, עשויים לסייע במקרים אחדים, אך תוצאות "מטעות" של רמת PSA עדיין רווחות. | |
| − | ב-15 | ||
בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PSA באדם שנמצא בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל. תוצאה חריגה של PSA-veloity הגבירה את החשד, וכיוון שהנבדק סרב להמתין למבדק חוזר של PSA לאחר תקופת זמן, הוחלט על מדידת PCA3 שנתנה תוצאה של 71.7, הנחשבת גבוהה באופן משמעותי. ואכן ביופסיה בוצעה והדגימה אדנוקרצינומה עם דרוג Gleason של 3+4=7. בוצע ניתוח כריתה מלאה של הבלוטה, והממצאים הפתולוגיים הדגימו שאת אקסטנסיבית של קרצינומה עם דרוג Gleason של 7 בשתי האונות, כאשר שולי הבלוטה וקשרי הלימפה נמצאו נקיים. בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PCA3 באדם שאובחן בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל. | בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PSA באדם שנמצא בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל. תוצאה חריגה של PSA-veloity הגבירה את החשד, וכיוון שהנבדק סרב להמתין למבדק חוזר של PSA לאחר תקופת זמן, הוחלט על מדידת PCA3 שנתנה תוצאה של 71.7, הנחשבת גבוהה באופן משמעותי. ואכן ביופסיה בוצעה והדגימה אדנוקרצינומה עם דרוג Gleason של 3+4=7. בוצע ניתוח כריתה מלאה של הבלוטה, והממצאים הפתולוגיים הדגימו שאת אקסטנסיבית של קרצינומה עם דרוג Gleason של 7 בשתי האונות, כאשר שולי הבלוטה וקשרי הלימפה נמצאו נקיים. בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PCA3 באדם שאובחן בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל. | ||
| שורה 86: | שורה 81: | ||
====מקרים של מחלה סרטנית מיקרו-ממוקדת (micro-focal) עם מעקב פעיל==== | ====מקרים של מחלה סרטנית מיקרו-ממוקדת (micro-focal) עם מעקב פעיל==== | ||
| − | + | בגברים רבים מתגלה מחלה סרטנית המתבטאת במוקדים זעירים בבלוטת הערמונית, מצב שאינו מחייב טיפול מיידי, וגברים אלה מיועדים למעקב צמוד (active surveillance) עפ"י Villers וחב' ב-Cancer משנת 1992, ו-Epstein וחב' ב-JAMA משנת 1994. ההמלצות בדבר בחירת של מטופלים אלה ועקרונות המעקב אחריהם הוצעו על ידי Carter וחב' משנת 2007 ב-J urol, על ידי Kattan וחב' ב-Cancer משנת 2008, ועל ידי Klotz ב-Urol Oncol משנת 2006. עם זאת, שדאגתם של מטופלים אלה בהקשר של אי הוודאות משמעותית ביותר מבחינת איכות החיים הנתונים למעקב פעיל כזה (Latini וחב' ב-J Urol משנת 2007). סקירה ספרותית של Harnden וחב' ב-Cancer משנת 2008 שנערכה בבריטניה, מצאה שלא תמיד שמחלה מיקרו-ממוקדת היא בלתי משמעותית, כאשר חלק מהמטופלים הללו מראים תוצאות קליניות לא רצויות, למרות שהמוקדים הסרטניים שאובחנו בביופסיה הראשונה הם בנפחים זעירים. לכן כה חיוניים המאמצים לגלות סמן אמין לתהליך הסרטני בחולים אלה. | |
| − | בגברים רבים מתגלה מחלה סרטנית המתבטאת במוקדים זעירים בבלוטת הערמונית, מצב שאינו מחייב טיפול מיידי, וגברים אלה מיועדים למעקב צמוד (active surveillance) עפ"י Villers וחב' ב-Cancer משנת 1992, ו-Epstein וחב' ב-JAMA משנת 1994. ההמלצות בדבר בחירת של מטופלים אלה ועקרונות המעקב אחריהם הוצעו על ידי Carter וחב' משנת 2007 ב-J urol, על ידי Kattan וחב' ב-Cancer משנת 2008, ועל ידי Klotz ב-Urol Oncol משנת 2006. | ||
בתרשים שלמטה, מתואר הערך הפוטנציאלי של PCA3 בזיהוי תהליך סרטני "לא משמעותי" בבלוטה. מתוארים 2 מקרים של מאובחנים של נגעים זעירים סרטניים ממוקדים בדרגת התמיינות גבוהה. המטופל המתואר בחלק A הוא גבר בן 31 שנה שעבר ביופסיה בה נלקחו 12 דגימות מהבלוטה (12-core biopsy), כיוון שרמת PSA בדמו נקבעה כ-3.4 ננוגרם/מ"ל. כל דגימה (core) הכילה 1 מ"מ של אדנוקרצינומה עם מדרג Gleason של 3+3=6. מבדק PCA ראשוני נתן תוצאה של 6.6 הנחשבת נמוכה ביותר, והמטופל עבר ביופסיות מדי שנה למשך 3 שנים, ללא כל רמז להתקדמות המחלה. בבדיקה העדכנית ביותר שלו רמת PCA3 הייתה 2.5 ורמת PSA נקבעה כ-0.8 ננוגרם/מ"ל. | בתרשים שלמטה, מתואר הערך הפוטנציאלי של PCA3 בזיהוי תהליך סרטני "לא משמעותי" בבלוטה. מתוארים 2 מקרים של מאובחנים של נגעים זעירים סרטניים ממוקדים בדרגת התמיינות גבוהה. המטופל המתואר בחלק A הוא גבר בן 31 שנה שעבר ביופסיה בה נלקחו 12 דגימות מהבלוטה (12-core biopsy), כיוון שרמת PSA בדמו נקבעה כ-3.4 ננוגרם/מ"ל. כל דגימה (core) הכילה 1 מ"מ של אדנוקרצינומה עם מדרג Gleason של 3+3=6. מבדק PCA ראשוני נתן תוצאה של 6.6 הנחשבת נמוכה ביותר, והמטופל עבר ביופסיות מדי שנה למשך 3 שנים, ללא כל רמז להתקדמות המחלה. בבדיקה העדכנית ביותר שלו רמת PCA3 הייתה 2.5 ורמת PSA נקבעה כ-0.8 ננוגרם/מ"ל. | ||
| − | המקרה המופיע בחלק B של התרשים, מתייחס לגבר בן 64 שנה עם נגע סרטני microfocal הדומה לזה שאובחן במקרה המופיע בחלק A. רמת PSA בדמו הייתה 5.2 ננוגרם/מ"ל, וה-PCA3 שלו נקבע כ-27.2. יועץ למטופל להיכנס למשטר של מעקב פעיל, אך החשש מפני התהליך הסרטני הניע את המטופל לדרוש כריתה מלאה של בלוטת הערמונית. הבלוטה שהורחקה שקלה 60 גרם, והכיל מספר מוקדים זעירים של אדנוקרצינומה עם מדרג Gleason של 3+3=6, שנפחם במקובץ לא עלה על 1 | + | המקרה המופיע בחלק B של התרשים, מתייחס לגבר בן 64 שנה עם נגע סרטני microfocal הדומה לזה שאובחן במקרה המופיע בחלק A. רמת PSA בדמו הייתה 5.2 ננוגרם/מ"ל, וה-PCA3 שלו נקבע כ-27.2. יועץ למטופל להיכנס למשטר של מעקב פעיל, אך החשש מפני התהליך הסרטני הניע את המטופל לדרוש כריתה מלאה של בלוטת הערמונית. הבלוטה שהורחקה שקלה 60 גרם, והכיל מספר מוקדים זעירים של אדנוקרצינומה עם מדרג Gleason של 3+3=6, שנפחם במקובץ לא עלה על 1 אחוז מנפח הבלוטה כולה, מה שלא היה אמור להיות ממצא מאיים בהתחשב בתוחלת החיים המשוערת שלו. |
| שורה 97: | שורה 91: | ||
| − | המקרים האחרונים מספקים חיזוק ואישור למחקרם של Nakanishi וחב' ב-J Urol משנת 2008, אשר בחן 96 גברים שעמדו לפני ניתוח הרחקת הערמונית, שהתבצעו אצלם מדידות של PCA3. נמצא שב-25 מתוך גברים אלה רמת PCA3 הקדם-ניתוחית הייתה גבוהה מ-25.0, וב-24 מתוכם (94 | + | המקרים האחרונים מספקים חיזוק ואישור למחקרם של Nakanishi וחב' ב-J Urol משנת 2008, אשר בחן 96 גברים שעמדו לפני ניתוח הרחקת הערמונית, שהתבצעו אצלם מדידות של PCA3. נמצא שב-25 מתוך גברים אלה רמת PCA3 הקדם-ניתוחית הייתה גבוהה מ-25.0, וב-24 מתוכם (94 אחוזים) נמצאו לאחר הניתוח גידולים סרטניים משמעותיים בבלוטה שהיו גדולים מ-0.5 סמ"ק, עם דירוג Gleason של 7 ומעלה. יתרה מזאת, תוצאות PCA3 בנבדקים עם גידול סרטני לא משמעותי, לא היו שונות מאלו שהתקבלו בנבדקים ללא סרטן בבלוטה: החוקרים הגיעו למסקנה שתוצאת PCA3 הן כלי יעיל לקבוע מי מהגברים מועמדים למעקב אקטיבי ללא צורך בניתוח. |
| − | תוצאות דומות התקבלו במחקר דומה באופיו, בו השתתפו 72 גברים שעברו ניתוח כריתת הבלוטה, במרכז הרפואי הצבאי Walter Reed. מחקר זה של Whitman וחב', שהתפרסם ב-J Urol משנת 2008, הראה שתוצאת PCA3 נמצאה במתאם טוב עם נפח הגידול הסרטני (r=0.38, ו-p<0.01), כך שמדד זה יכול לשמש מנבא בלתי-תלוי של חריגת השאת מחוץ לגבולות הקפסולה: תוצאת PCA3 שמעל 47.0 נבאה במחקר זה חריגת השאת מחוץ לקפסולה בספציפיות של 94 | + | תוצאות דומות התקבלו במחקר דומה באופיו, בו השתתפו 72 גברים שעברו ניתוח כריתת הבלוטה, במרכז הרפואי הצבאי Walter Reed. מחקר זה של Whitman וחב', שהתפרסם ב-J Urol משנת 2008, הראה שתוצאת PCA3 נמצאה במתאם טוב עם נפח הגידול הסרטני (r=0.38, ו-p<0.01), כך שמדד זה יכול לשמש מנבא בלתי-תלוי של חריגת השאת מחוץ לגבולות הקפסולה: תוצאת PCA3 שמעל 47.0 נבאה במחקר זה חריגת השאת מחוץ לקפסולה בספציפיות של 94 אחוזים, עם ערך ניבוי חיובי (NPV) של 80 אחוזים. |
| − | + | כאשר תוצאת PCA3 צורפה לרמת PSA שלפני הניתוח כמו גם לדירוג Gleason, השטח מתחת עקומת ROC, לניבוי החריגה של השאת מחוץ לגבולות הקפסולה היה 90 אחוזים. מכאן שביטוי הגן PCA3 מתפקד באופן סינרגטי עם מידעים קליניים אחרים. | |
===דרגת הדיוק באבחון סרטן הערמונית בביופסיה חוזרת=== | ===דרגת הדיוק באבחון סרטן הערמונית בביופסיה חוזרת=== | ||
| + | Barbera וחב' פרסמו בשנת 2012 ב- Arch Ital Urol Androlאת תוצאות מחקרם ב-177 מטופלים. בין ינואר 2010 עד מרץ 2012 מדגם של 177 גברים בגיל ממוצע של 64 שנה, שביופסיה מקורית בהם פורשה כשלילית, עברו ביופסיה חוזרת בשל חשד עיקש לסרטן הערמונית. האינדיקציות לביופסיה החוזרת היו: ערכי PSA שבין 4.1-10.0 ננוגרם/מ"ל עם PSA-חופשי מעל 25 אחוזים. לפני ביצוע SPBx או saturation prostate biopsy, נמדדה בהם רמת PCA3. תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: רמת PSA הממוצעת הייתה 9.5 ננוגרם/מ"ל, כאשר ב-74 מתוכם (41.8 אחוזים) ערכי PSA היו מעל 10.0 ננוגרם/מ"ל, ב-99 מתוכם (56 אחוזים) ערכי PSA היו בין 4.0-10.0 ננוגרם/מ"ל, וב-4 מתוכם (2.2 אחוזים) ערכי PSA היו בין 2.6-4.0 ננוגרם/מ"ל. הערך הממוצע של PCA3 נקבע בכל דגימות השתן כ-52, כאשר ש-140 נבדקים (79 אחוזים) ערך PCA3 היה גבוה מ-20, וב-100 מכלל הנבדקים (56 אחוזים) ערכי PCA3 היו מעל 35. | ||
| − | + | סרטן ערמונית מקומי בשלב T1c נמצא ב-48 נבדקים (27.1 אחוזים) כאשר ערך ממוצע של PCA3 באחרונים היה 60. ב-129 הנבדקים ללא גילוי סרטן הבלוטה ערך PCA3 היה בממוצע 34, עם מובהקות סטטיסטית של p<0.05. כאשר חוקרים אלה בחנו את הדיוק האבחוני, הרגישות, ספציפיות, ואת ערכי הניבוי החיובי (ppv) והשלילי (ppv), כאשר הם בחנו את ערך סף הנורמה העליון של PCA3 של 35 לעומת ערך סף נורמה נמוך יותר (20) התקבלו התוצאות הבאות: דיוק האבחון היה גבוה יותר עם סף הנורמה של 35 עם ממצא של (50.2 אחוזים לעומת 43.5 אחוזים), הרגישות הייתה גבוהה יותר עם סף הנורמה של 20 עם ממצא (91.7 אחוזים לעומת 73.0 אחוזים), הספציפיות הייתה גבוהה יותר עם סף הנורמה של 35 עם ממצא של (41.8 אחוזים לעומת 25.6 אחוזים), ה-PPV היה גבוה יותר עם סף הנורמה של 35 עם ממצא של (35 אחוזים לעומת 31.5 אחוזים), וה-NPV היה גבוה יותר עם ערך סף עליון של 20 עם ממצא של (89.5 אחוזים לעומת 80.6 אחוזים). מסקנות מחקר זה הם שניתן לצמצם את ביצוע הביופסיות החוזרות המיותרות, בעזרת מדד PCA3: אם משתמשים בערך סף של 20 ניתן היה למנוע 21.0 אחוזים מהביופסיות המיותרות לעומת חיסכון של 37.8 אחוזים בביופסיות מיותרות אם ערך הסף של PCA3 הוא הערך המקובל של 35. שימוש במדד PCA3 היה גורם במדגם זה להחמצת 4 מקרים של ממצא סרטני בבלוטה (8.4 אחוזים) עם ערך סף של 20, או להחמצת 13 מקרים (27.0 אחוזים) עם ערך סף של 35. | |
| − | + | מחקר שנעשה על ידי Aubin וחב' והופיע ב-Urology בשנת 2010, בהשתתפות 466 גברים בני 50 שנה ומעלה עם ממצא ביופסיה שלילי קודם, אשר ב-102 מתוכם נמצאו ממצאים חיוביים בביופסיה עדכנית יותר, מצא ששימוש בערך סף-עליון של PCA3 של 25, הניב רגישות של 77.5 אחוזים וספציפיות של 57.1 אחוזים לממצא של סרטן הערמונית. על פי מחקר זה מבחן PCA3 אינו ראוי לשימוש בגברים עם שגשוג אצינרי זעום באופן לא שגרתי (ASAP) בביופסיה העדכנית ביותר שלהם. ממצאי הניסוי האחרון מסוכמים בטבלה הבאה: | |
| − | |||
| − | מחקר שנעשה על ידי Aubin וחב' והופיע ב-Urology בשנת 2010, בהשתתפות 466 גברים בני 50 שנה ומעלה עם ממצא ביופסיה שלילי קודם, אשר ב-102 מתוכם נמצאו ממצאים חיוביים בביופסיה עדכנית יותר, מצא ששימוש בערך סף-עליון של PCA3 של 25, הניב רגישות של 77.5 | ||
[[קובץ:PCA-8.jpg|400px|ממוזער|מרכז]] | [[קובץ:PCA-8.jpg|400px|ממוזער|מרכז]] | ||
| − | |||
==הוראות לביצוע הבדיקה== | ==הוראות לביצוע הבדיקה== | ||
| − | |||
נפח השתן המינימאלי הנדרש 2.5 מ"ל. אין להשתמש בשתן המאטורי. ערכה לבדיקת PCA3 תחת הכותרת Progensa PCA3 Test, משווקת על ידי Gen-Probe מקליפורניה. שרכשה בשנת 2003 את זכויות שיווק ערכה זו מחברת Diagnocure (עפ"י de la Taille ב-Expert Rev Mol Diagn משנת 2007). הערכה מבוססת על שילוב של target capture, transcription-mediated amplification או TMA ו- hybrid protection assay או HPA. | נפח השתן המינימאלי הנדרש 2.5 מ"ל. אין להשתמש בשתן המאטורי. ערכה לבדיקת PCA3 תחת הכותרת Progensa PCA3 Test, משווקת על ידי Gen-Probe מקליפורניה. שרכשה בשנת 2003 את זכויות שיווק ערכה זו מחברת Diagnocure (עפ"י de la Taille ב-Expert Rev Mol Diagn משנת 2007). הערכה מבוססת על שילוב של target capture, transcription-mediated amplification או TMA ו- hybrid protection assay או HPA. | ||
| − | בדיקת PCA3 מחייבת איסוף של 20-30 מ"ל של השתן הראשון המופרש לאחר ביצוע בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית. חיוני שהבדיקה תתבצע אמנם עם מנת השתן הראשונה המופרשת לאחר עיסוי משמעותי של אונות הבלוטה במסגרת הבדיקה הרקטאלית-דיגיטאלית (עפ"י Haese וחב' ב-Eur Urol משנת 2008). אם השתן נאסף ללא פרוצדורה רקטאלית דיגיטאלית המבדק מספק ממצאים תקפים בערך ב-80 | + | בדיקת PCA3 מחייבת איסוף של 20-30 מ"ל של השתן הראשון המופרש לאחר ביצוע בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית. חיוני שהבדיקה תתבצע אמנם עם מנת השתן הראשונה המופרשת לאחר עיסוי משמעותי של אונות הבלוטה במסגרת הבדיקה הרקטאלית-דיגיטאלית (עפ"י Haese וחב' ב-Eur Urol משנת 2008). אם השתן נאסף ללא פרוצדורה רקטאלית דיגיטאלית המבדק מספק ממצאים תקפים בערך ב-80 אחוזים מהמקרים; לעומת זאת, אם איסוף השתן נעשה לאחר בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית יעילות המבדק עולה ל98 אחוזים מהמקרים. נוטלים כ-2 מ"ל מדגימת השתן ומעבירים למבחנה המכילה בּוּפר המסה (lysis buffer) המכיל מעכבים של האנזים ribonuclease. זהו השלב הקריטי ביותר, שכן המבדק מעריך את רמת mRNA מולקולה רגישה מאוד הנהרסת תוך 20 דקות בערך ללא מעכבי ריבונוקלאזה. הדגימה נשמרת בהקפאה או בקירור עד 5 ימים. |
==ראו גם== | ==ראו גם== | ||
| שורה 125: | שורה 116: | ||
* [[סמנים סרטניים|בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] | * [[סמנים סרטניים|בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] | ||
| − | {{ייחוס | + | |
| + | {{ייחוס בן עמי}} | ||
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] | ||
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]] | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בשתן]] | ||
| − | |||
גרסה אחרונה מ־15:01, 20 בפברואר 2020
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| Prostate cancer antigen 3 | |
|---|---|
| PCA3, DD3 ,UPM3 | |
| מעבדה | כימיה בשתן |
| תחום | אבחון סרטן הערמונית |
 | |
| טווח ערכים תקין | PCA3 score הנמוך מ-25 מתאים לממצא שלילי בערמונית; טווח של 25-35 מצביע על חשד לסרטן בבלוטה; תוצאה שמעל 35 מגבירה חשד זה. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
בסיס פיזיולוגי
על פי ה-ACS, סרטן הערמונית הוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בין גברים בארה"ב (לאחר סרטן העור), וסוג הסרטן הקטלני השני במעלה בין גברים אמריקנים (לאחר סרטן ריאות). אחד מכל שישה גברים אמריקנים יאובחן עם סרטן הערמונית במהלך חייו, ואחד מכל 36 גברים שם ימות במחלה זו. הגילוי של סרטן הערמונית עלה ב-2 העשורים האחרונים ברחבי העולם, על ידי למעלה מ-1.7 מיליון ביופסיות מדי שנה, כאשר רוב הביופסיות הללו התבקשו כתוצאה מקבלת תוצאה מוגברת של PSA בנסיוב. על פי נתוני ה-CDC בשנת 2011 אובחנו 229,292 גברים עם סרטן הערמונית בארה"ב, ובאותה שנה מתו שם במחלה 29,970 מאובחנים עם סרטן זה. נתוני התמותה בארה"ב נמצאים בקו ירידה, בשל הגילוי והטיפול המושכל, אם כי סמן ספציפי לסרטן מוקדם של הערמונית, עדיין אינו בנמצא, ואכן סמן כזה היה מאפשר הורדה משמעותית במספר המאובחנים בשלב מוקדם של המחלה כאשר הטיפולים יעילים יותר.
הסמן PCA3
מועמד אחד להפוך לסמן יעיל בשגרת האבחון של סרטן זה, הוא PCA3 או הגן ל-prostate cancer antigen 3, שהוא מקטע של mRNA שאינו מקודד לחלבון כלשהו, גן הממוקם בכרומוזום 9 במיקום 9q21-22, המבוטא ביתר בלמעלה מ-95 אחוזים ממקרי סרטן הערמונית שנבדקו על ידי Marion Bussemakers מהמכון האורולוגי ב-Johns Hopkins וחב' ב-Cancer Res משנת 1999. בהמשך שופר המבדק על ידי הכנסת הערכה Progenza, והיא כרגע הערכה השלטת בתחום זה (Durand וחב' ב-Expert Rev Mol Diagn משנת 2011, ו-Makarov וחב' ב-Ann Rev Med משנת 2009). הביטוי של PCA3 גדול פי 60-100 מזה ברקמות שפירות של בלוטת הערמונית (עפ"י Hessels וחב' ב-Eur Urol משנת 2003), מה שמקנה לגן זה דרגת ספציפיות שאינה נחלת הסמן PSA שהוא prostate-specific אך לא cancer-specific. ברמת התא, קביעת PCA3 יכולה להבדיל בין תאים ממאירים לתאים שפירים של הבלוטה עם רמת דיוק המתקרבת ל-100 אחוזים (עפ"י Schalken וחב' ב-Urology משנת 2003). יתרה מכך, עד כה לא נמצאו עותקים של PCA3 במגוון רחב של רקמות שפירות וממאירות שמחוץ לבלוטת הערמונית, מה שמצביע על PCA3 כגן הסרטני הספציפי ביותר לבלוטה זו (ע"פ Neves וחב' ב-Clin Biochem משנת 2008, ו-Loeb ב-Eur Urol משנת 2008). ביטוי יתר זה של PCA3 בתאים סרטניים, מאפשר שימוש אבחוני ברמות גן זה ברקמות או בנוזלים המכילים חומר תאי של הערמונית (Fradet וחב' ב-Urology משנת 2004). במחקרים קליניים עדכניים היחס PCA3-mRNA/PSA-mRNA, נמצא באופן עקבי עדיף על קביעת רמות PSA לאבחון סרטן הערמונית (עפ"י Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008, וכן Marks וחב' ב-Urology משנת 2007 ו- Tinzl וחב' ב-Eur Urol משנת 2004).
במחקרים קליניים עדכניים היחס PCA3-mRNA/PSA-mRNA, נמצא באופן עקבי עדיף על קביעת רמות PSA לאבחון סרטן הערמונית (עפ"י Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008, וכן Marks וחב' ב-Urology משנת 2007). בשני המחקרים האחרונים נמצא ש-PCA3 יעיל בניבוי נוכחות של ממצא סרטני גברים העוברים ביופסיה חוזרת של הבלוטה. לנתון זה משמעות קלינית במקרה של נבדקים בהם בדיקה רקטאלית דיגיטאלית (להלן DRE) כמו גם רמת PSA מחשידים לסרטן בבלוטה, אם כי הביופסיה הראשונה התקבלה שלילית. תסריט כזה מתרחש בערך ב-60 אחוזים מהמקרים, כאשר בביופסיה חוזרת ב20-40 אחוזים מהמקרים תוצאת הביופסיה החוזרת מראה נתונים מחשידים לתהליך סרטני. אכן ה-FDA נתן אישורו ב-15 בפברואר 2012 לבדיקת PCA3 בערכת Progensa בגברים בהם נשקלת אפשרות של ביופסיה חוזרת, כאשר הביופסיה הקודמת נתקבלה שלילית. במספר מדינות באירופה ובקנדה התקבל האישור לביצוע בדיקת PCA3 כבר בשנת 2006, באופן גורף יותר מהאישור המוגבל בארה"ב. האישור התקבל על בסיס היות PCA3 מבוטא ביתר על ידי קרוב ל-100 אחוזים מהדגימות של קרצינומה של הערמונית שנבדקו, כפי שהופיע ב-Nat Rev Urol משנת 2011. ה-FDA נתן אישורו למבדק PCA3 בהתבססו על מחקר אליו נרשמו 495 גברים מ-14 מרכזים רפואיים. מחקר זה מצא שלמבדק PCA3, היה ערך ניבוי שלילי (NPV) של 90 אחוזים, וזאת בגברים שהומלץ להם לעבור ביופסיה חוזרת. ממצאי מחקר זה הוצגו בכינוס Genitourinary Cancer Symposium שנערך בסן פרנסיסקו בשנת 2010. מחקר נוסף שנערך על ידי אנשי Gen-Probe ואשר כלל 1,072 גברים, הראה שאלה מתוכם עם ערכי PCA3 מוגברים, היו בסיכון מוגבר לקבלת תוצאה חיובית בביופסיה חוזרת.
במחקר של Marks השתתפו 233 גברים שבאופן עקבי תוצאות PSA שלהם היו גבוהים מ-2.5 ננוגרם/מ"ל, ואשר עברו לפחות ביופסיה אחת בעבר עם תוצאה שלילית. בגברים אלה נאספו דגימות שתן לאחר שעברו RDE, וב-226 דגימות שתן (97 אחוזים) התקבלו תוצאות CA3P מוגברות או גבוליות שהצדיקו ביצוע ביופסיה חוזרת. ביופסיה זו גילתה בין המשתתפים 60 גברים (27 אחוזים) עם סרטן הערמונית. כדי לבחון את היכולת של מבדק PCA3 לנבא את תוצאות מבחן הביופסיה החוזר, התבצעה אנליזת עקומת ROC, ונמצא שהשטח שמתחת לעקומה (ROC-AUC) במקרה של PCA3 נקבע כ-0.678 לעומת 0.524 שנקבע למבדק PSA עם מובהקות של p<0.01.
הערך הדיאגנוסטי של PCA3 מבוסס על רצף (continuum) של תוצאות PCA3, כאשר תוצאה הנמוכה מ-20 מצביעות על סבירות נמוכות של סרטן הערמונית, ואילו תוצאות גבוהות מעל 50 משקפות סבירות גבוהה של תהליך סרטני בבלוטה. הנתונים ממחקר זה של Marks וחב' מצביעים על ערך PCA3 של 35 כערך הסף שהיה הערך האידיאלי איתו מתקבלת ספציפיות של 72 אחוזים, ונשמרת רגישות גבוהה יחסית של 58 אחוזים. עם זאת מציינים בעלי המחקר שערך סף זה אינו פסקני באופן מובהק, וייתכן שיש צורך בהסטתו כלפי מעלה או מטה באוכלוסיות גברים שונות. בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PCA3 באדם שאובחן בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל.
פרמטרים נוספים שניסו לכרוך אותם עם תוצאות של בדיקת PCA3, כגון נפח השאת הסרטנית בבלוטה, דירוג התהליך הסרטני (Gleason score), או אפשרות חריגת התהליך הסרטני לרקמות סמוכות ורחוקות, כל אלה הניבו תוצאות סותרות (van Giles וחב' ב-Prostate שמנת 2008, כמו גם Nakanishiוחב' ב-J Urol משנת 2008 ו-Whitman וחב' ב-J Urol משנת 2008). יתרונה של בדיקת PCA3 על בדיקת PSA הוא בספציפיות היותר גדולה שלה ובערכי הניבוי השלילי והחיובי הטובים יותר שלה, אך עם זאת רגישותה נמוכה מזו של PSA (עפ"י Vlaeminck-Guillem וחב' ב-Prog Urol משנת 2008. יתרון נוסף של בדיקת PCA3 שהיא אינה תלויה בנפח הבלוטה, כאשר בדיקת PSA כן תלויה בנפח הבלוטה (Deras וחב' ב-J Urol משנת 2008). בדיקת PCA3 אינה מושפעת מתרחישים כמו prostatitis, בניגוד ל-PSA.
ביטוי PCA3 עובר נִרמוּל ביחס ל-mRNA של PSA, ליצירת PCA3 score, שהוא הרבה יותר ספציפי לרקמה סרטנית מאשר PSA המושפע מנפח הבלוטה, גיל הנבדק, טראומה לבלוטה, ואף טיפול בתרופות מסוימות.
בניגוד למבדקי "הדור הראשון" להערכת הגן PCA3 בערכה שהייתה מוכרת כ-uPM3, DiagnoCure, Quebec, Canada, שהייתה מבדק איכותי שקבע תוצאות כ"שלילי" או "חיובי", הערכה העדכנית של "הדור השני" המוכרת כ-Gen-Probe, San Diego, Ca מספקת תוצאה כמותית מהיחס בין עותקי mRNA של PCA3ו-PSA. בכך ניתן להתייחס גם למספר תאי האפיתל של הערמונית המצויים בשתן, שכן רק תאים אלה מכילים עותקי mRNA של PSA.
שיתוף פעולה בין איגוד האורולוגים האמריקני USRF לבין חברת Gen-Probe , החל בשנת 2004 במטרה להערכת מבדק הגן PCA3 כסמן ספציפי לסרטן הערמונית בשלביו המוקדמים. בשנת 2005 הוצגו ממצאי סקר זה ב-Gordon Conference, ופורסמו על ידי Groskopf וחב' בשנת 2006 ב-Clin Chem. מייד לאחר פרסום שיטה זו, מספר מעבדות מסחריות בארה"ב החלו משווקות גרסאות שונות של ערכת הבדיקה, שזכו לברכתן של חברות לביטוח חיים, למרות שה-FDA לא נתן בשלב זה את אישורו למבדק זה. המעבדה של Bostwick בריצ'מונד, וירג'יניה, ערכה 200 בדיקות במטופלים מדרום קליפורניה בשנים 2006-7, כאשר דגימות השתן נאספו לאחר פרוצדורה רקטאלית-דיגיטאלית.
הניסוי של Deras וחב' משנת 2009, הדגים את הערך הפוטנציאלי של בדיקת הגן PCA3 ב-570 גברים שעברו ביופסיה של הבלוטה, ו-36 אחוזים מתוכם התבררו כחיוביים בביופסיה. בניסוי זה נבחר ערך cutoff של 35 כיוון שערך זה נתן בניסוי את הספציפיות והרגישות הגבוהים ביותר. כאמור מדי שנה נכון היום מתבצעות בארה"ב בלבד למעלה מ-1.5 מיליון ביופסיות של הערמונית, אם כי אין רישום ותיעוד מדויקים. חלק הארי של ביופסיות אלו מתבצע כתוצאה מרמות מוגברות של PSA, אך בכל 5 ביופסיות המתבצעות, מתקבלת תוצאה שלילית ב-4 מתוכן. עם זאת, בכ-25 אחוזים מהגברים בהם תוצאת הביופסיה מתקבלת שלילית, יתברר בדיעבד בביופסיה חוזרת שאמנם מתחולל תהליך סרטני בבלוטה (Roehl וחב' ב-J Urol משנת 2002).
ממצאי מבחן הגן PCA3 בארבעה תרחישים
הרי הממצאים של מבחן הגן PCA3 בארבעה תרחישים שונים על פי Marks ו-Bostwick ב-Rev Urol משנת 2008.
רמות מוגברות של PSA, וביופסיה המגלה היפרפלזיה שפירה (BPH) של הערמונית
בתמונה שלמטה, מיוצגות תוצאות PSA וממצאי ביופסיה שליליים שהתקבלו בנבדק עם רקע משפחתי של סרטן הערמונית, אשר בבדיקות שגרה בגיל 38 התגלתה בדמו רמת PSA של 4.5 ננוגרם/מ"ל. נבדק זה נכנס למעקב שנמשך 12 שנה, במהלכו בוצעו לו למעלה מ-20 מדידות PSA ואחת לשנתיים בוצעה בו ביופסיה (ובסך הכול 6 ביופסיות).
במהלך תקופת המעקב חלה עליה מתמשכת ברמת PSA מערך התחלתי של 4.5 עד ל-12.1 ננוגרם/מ"ל בסוף תקופת המעקב. באותה תקופה חלה הגדלה של נפח הבלוטה מ-43 סמ"ק בגיל 53 שנה, עד ל-58 סמ"ק בגיל 65 שנה, ובמשך כל תקופת המעקב התקבלו תוצאות לא סדירות של רמת PSA מותאמת לגיל, ערכי PSA density, וערכי PSA velocity, אך ערכי PSA חופשי היו בתחום הנורמה. תוצאות 6 הביופסיות שהצביעו רק על BPH, ללא כל עדות לתהליך סרטני. במהלך השנתיים האחרונות למעקב, בוצעו לנבדק זה 2 מדידות של הגן ל-PCA3, כאשר בדיקה זו הפכה לזמינה. שתי התוצאות התקבלו נמוכות (10.1 ו-5.0) בהפרש של שנה וחצי. ייתכן שאם הבדיקה האחרונה הייתה ניתנת לביצוע בראשית המעקב היו נחסכות מגבר זה רוב הביופסיות שנאלץ לעבור.
מקרים בהם רמת PSA תקינה, והביופסיה מגלה סרטן בבלוטה
ב-15 אחוזים מהגברים הנבדקים בהם אובחן בדיעבד תהליך סרטני בבלוטה, לא התגלו במהלך 7 שנות מעקב תוצאות של PSA סדרתיות המוגברות מעל 4.0 ננוגרם/מ"ל (Thompson וחב' ב-JANA משנת 2005). רמות PSA בנסיוב אינן מבחן סריקה מושלם לאבחון סרטן הבלוטה, כאשר תוצאות PSA עלולות להיות חיוביות-כזובות או שליליות כזובות. אמנם מדדי-עזר כמו density-PSA ו-velocity-PSA כמו גם אחוז PSA חופשי, עשויים לסייע במקרים אחדים, אך תוצאות "מטעות" של רמת PSA עדיין רווחות.
בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PSA באדם שנמצא בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל. תוצאה חריגה של PSA-veloity הגבירה את החשד, וכיוון שהנבדק סרב להמתין למבדק חוזר של PSA לאחר תקופת זמן, הוחלט על מדידת PCA3 שנתנה תוצאה של 71.7, הנחשבת גבוהה באופן משמעותי. ואכן ביופסיה בוצעה והדגימה אדנוקרצינומה עם דרוג Gleason של 3+4=7. בוצע ניתוח כריתה מלאה של הבלוטה, והממצאים הפתולוגיים הדגימו שאת אקסטנסיבית של קרצינומה עם דרוג Gleason של 7 בשתי האונות, כאשר שולי הבלוטה וקשרי הלימפה נמצאו נקיים. בתמונה שלמטה מיוצגות רמות PCA3 באדם שאובחן בו סרטן הבלוטה כאשר רמות PSA שלו נעו בין 1.1-3.0 ננוגרם/מ"ל.
חלק B של התמונה משקף מקרה של גבר בן 63 שנה שרמת PSA בדמו נקבעה כ-1.0 ננוגרם/מ"ל. במשפחתו של גבר זה נמצאה המוטציה בגן BRCA2, מה שמגביר הן את הסיכון של סרטן הערמונית (Struewing וחב' ב-N Eng J Med משנת 1997) וכן גוברת האגרסיביות של התהליך הסרטני (Tryggvadottir וחב' ב-J Natl Cancer Inst משנת 2007). לכן הוחלט על ביצוע ביופסיה, זאת למרות ערך PSA תקין ו-DRE שפורש כתקין. בדיקת PCA3 שבוצעה לאחר DRE הניבה תוצאה גבוהה של 123. הביופסיה שאת אקסטנסיבית של אדנוקרצינומה עם דרוג Gleason של 7, ובוצעה כריתה מלאה של הבלוטה.
על פי Deras ב-J Urol משנת 2008 במדגם של 570 גברים, התוצאה של PCA3 בניגוד לזו של PSA, אינה גדלה במתאם עם נפח הבלוטה. גברים עם נפח בלוטה גדול מ-50 סמ"ק, היו בעלי ערכי PCA3 זהים לאלה שהתקבלו בגברים עם נפח בלוטה נמוך מ-30 סמ"ק. אי לכך, הנתון שעלול להשפיע על תוצאת PSA, אינו רלוונטי לגבי PCA3. לכן, רמת PSA בתרחיש של BPH יכולה להיות גבוהה באופן ניכר, ואף יותר מאשר במקרים של סרטן הבלוטה (Magklaraוחב' ב-Urology משנת 2000). היפוכו של גבר מתרחש עם מדד PCA3: תאי סרטן הערמונית מבטאים PCA3 פי-60-100 מאשר תאי ערמונית בריאים, לכן לא יתקבלו בבדיקת PCA3 תוצאות חיוביות כזובות של המדד האחרון.
מקרים של PSA מוגברות, וצריבה או כאבים במתן שתן (prostatitis)
דלקת חריפה של בלוטת הערמונית ידועה כגורמת לעלייה שרמת PSA בדם. לעומת זאת, פחות דרמטית היא ההשפעה של דלקת מתונה וקצרה בבלוטה, על רמת PSA) על פי Kawakami וחב' ב-Urology משנת 2004). קיים קושי אובייקטיבי להעריך את דרגת התהליך הדלקתי בערמונית, כתרחיש חריף, תת-חריף או כרוני, ובהתאם קשה להעריך את השפעת דרגות הדלקת השונות על רמת PSA בדם. בתמונה שלמטה יש תיאור של גבר בן 55 שנה הנתון במעקב משך שנים עם תסמינים מתונים של התרוקנות שאינם מחייבים טיפול רפואי. בשלב מסוים חזר האיש עם תלונות על צריבה וכאבים בעת מתן שתן במהלך מספר שבועות. ב-DRE התגלתה בלוטה מעט מוגדלת, חלקה, סימטרית ובלתי-רגישה. בדיקת שתן כללית (urinalysis) הראתה שתן נטול-תאים, ובדיקות של תרבית שתן התקבלו שליליות. רמת PSA בשתן שלו עלתה ל-9.1 ננוגרם/מ"ל, ואילו רמת PCA3 שהתקבלה-22.5 הייתה נמוכה מרמת הסף המקובלת של 35.0 לרגישות וספציפיות אופטימאליים, ובדיקת PCA3 חוזרת נתנה תוצאה נמוכה אף יותר של 6.2. ההערכה הייתה שמדובר ב-prostatitis והאי שטופל משל 3 שבועות באנטיביוטיקה מסוג quinolone שהביאה להתפוגגות התרחיש ולחזרת ערכי PSA לתחום הנורמה. ביופסיה לא בוצעה.
יחד עם טראומה ישירה לבלוטה כגון ביופסיה או בדיקה ציסטוסקופית, prostatitis היא הסיבה השכיחה ביותר לעליה בולטת ומהירה ברמת PSA. אך דלקת הבלוטה לדרגותיה, אינה אמורה להשפיע על רמת PCA3, ולכן יתרונה כמדד ספציפי יותר לממאירות בבלוטות, שאינו מושפע משני תרחישים לא-סרטניים, BPH ו-prostatitis.
מקרים של מחלה סרטנית מיקרו-ממוקדת (micro-focal) עם מעקב פעיל
בגברים רבים מתגלה מחלה סרטנית המתבטאת במוקדים זעירים בבלוטת הערמונית, מצב שאינו מחייב טיפול מיידי, וגברים אלה מיועדים למעקב צמוד (active surveillance) עפ"י Villers וחב' ב-Cancer משנת 1992, ו-Epstein וחב' ב-JAMA משנת 1994. ההמלצות בדבר בחירת של מטופלים אלה ועקרונות המעקב אחריהם הוצעו על ידי Carter וחב' משנת 2007 ב-J urol, על ידי Kattan וחב' ב-Cancer משנת 2008, ועל ידי Klotz ב-Urol Oncol משנת 2006. עם זאת, שדאגתם של מטופלים אלה בהקשר של אי הוודאות משמעותית ביותר מבחינת איכות החיים הנתונים למעקב פעיל כזה (Latini וחב' ב-J Urol משנת 2007). סקירה ספרותית של Harnden וחב' ב-Cancer משנת 2008 שנערכה בבריטניה, מצאה שלא תמיד שמחלה מיקרו-ממוקדת היא בלתי משמעותית, כאשר חלק מהמטופלים הללו מראים תוצאות קליניות לא רצויות, למרות שהמוקדים הסרטניים שאובחנו בביופסיה הראשונה הם בנפחים זעירים. לכן כה חיוניים המאמצים לגלות סמן אמין לתהליך הסרטני בחולים אלה.
בתרשים שלמטה, מתואר הערך הפוטנציאלי של PCA3 בזיהוי תהליך סרטני "לא משמעותי" בבלוטה. מתוארים 2 מקרים של מאובחנים של נגעים זעירים סרטניים ממוקדים בדרגת התמיינות גבוהה. המטופל המתואר בחלק A הוא גבר בן 31 שנה שעבר ביופסיה בה נלקחו 12 דגימות מהבלוטה (12-core biopsy), כיוון שרמת PSA בדמו נקבעה כ-3.4 ננוגרם/מ"ל. כל דגימה (core) הכילה 1 מ"מ של אדנוקרצינומה עם מדרג Gleason של 3+3=6. מבדק PCA ראשוני נתן תוצאה של 6.6 הנחשבת נמוכה ביותר, והמטופל עבר ביופסיות מדי שנה למשך 3 שנים, ללא כל רמז להתקדמות המחלה. בבדיקה העדכנית ביותר שלו רמת PCA3 הייתה 2.5 ורמת PSA נקבעה כ-0.8 ננוגרם/מ"ל.
המקרה המופיע בחלק B של התרשים, מתייחס לגבר בן 64 שנה עם נגע סרטני microfocal הדומה לזה שאובחן במקרה המופיע בחלק A. רמת PSA בדמו הייתה 5.2 ננוגרם/מ"ל, וה-PCA3 שלו נקבע כ-27.2. יועץ למטופל להיכנס למשטר של מעקב פעיל, אך החשש מפני התהליך הסרטני הניע את המטופל לדרוש כריתה מלאה של בלוטת הערמונית. הבלוטה שהורחקה שקלה 60 גרם, והכיל מספר מוקדים זעירים של אדנוקרצינומה עם מדרג Gleason של 3+3=6, שנפחם במקובץ לא עלה על 1 אחוז מנפח הבלוטה כולה, מה שלא היה אמור להיות ממצא מאיים בהתחשב בתוחלת החיים המשוערת שלו.
המקרים האחרונים מספקים חיזוק ואישור למחקרם של Nakanishi וחב' ב-J Urol משנת 2008, אשר בחן 96 גברים שעמדו לפני ניתוח הרחקת הערמונית, שהתבצעו אצלם מדידות של PCA3. נמצא שב-25 מתוך גברים אלה רמת PCA3 הקדם-ניתוחית הייתה גבוהה מ-25.0, וב-24 מתוכם (94 אחוזים) נמצאו לאחר הניתוח גידולים סרטניים משמעותיים בבלוטה שהיו גדולים מ-0.5 סמ"ק, עם דירוג Gleason של 7 ומעלה. יתרה מזאת, תוצאות PCA3 בנבדקים עם גידול סרטני לא משמעותי, לא היו שונות מאלו שהתקבלו בנבדקים ללא סרטן בבלוטה: החוקרים הגיעו למסקנה שתוצאת PCA3 הן כלי יעיל לקבוע מי מהגברים מועמדים למעקב אקטיבי ללא צורך בניתוח.
תוצאות דומות התקבלו במחקר דומה באופיו, בו השתתפו 72 גברים שעברו ניתוח כריתת הבלוטה, במרכז הרפואי הצבאי Walter Reed. מחקר זה של Whitman וחב', שהתפרסם ב-J Urol משנת 2008, הראה שתוצאת PCA3 נמצאה במתאם טוב עם נפח הגידול הסרטני (r=0.38, ו-p<0.01), כך שמדד זה יכול לשמש מנבא בלתי-תלוי של חריגת השאת מחוץ לגבולות הקפסולה: תוצאת PCA3 שמעל 47.0 נבאה במחקר זה חריגת השאת מחוץ לקפסולה בספציפיות של 94 אחוזים, עם ערך ניבוי חיובי (NPV) של 80 אחוזים.
כאשר תוצאת PCA3 צורפה לרמת PSA שלפני הניתוח כמו גם לדירוג Gleason, השטח מתחת עקומת ROC, לניבוי החריגה של השאת מחוץ לגבולות הקפסולה היה 90 אחוזים. מכאן שביטוי הגן PCA3 מתפקד באופן סינרגטי עם מידעים קליניים אחרים.
דרגת הדיוק באבחון סרטן הערמונית בביופסיה חוזרת
Barbera וחב' פרסמו בשנת 2012 ב- Arch Ital Urol Androlאת תוצאות מחקרם ב-177 מטופלים. בין ינואר 2010 עד מרץ 2012 מדגם של 177 גברים בגיל ממוצע של 64 שנה, שביופסיה מקורית בהם פורשה כשלילית, עברו ביופסיה חוזרת בשל חשד עיקש לסרטן הערמונית. האינדיקציות לביופסיה החוזרת היו: ערכי PSA שבין 4.1-10.0 ננוגרם/מ"ל עם PSA-חופשי מעל 25 אחוזים. לפני ביצוע SPBx או saturation prostate biopsy, נמדדה בהם רמת PCA3. תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: רמת PSA הממוצעת הייתה 9.5 ננוגרם/מ"ל, כאשר ב-74 מתוכם (41.8 אחוזים) ערכי PSA היו מעל 10.0 ננוגרם/מ"ל, ב-99 מתוכם (56 אחוזים) ערכי PSA היו בין 4.0-10.0 ננוגרם/מ"ל, וב-4 מתוכם (2.2 אחוזים) ערכי PSA היו בין 2.6-4.0 ננוגרם/מ"ל. הערך הממוצע של PCA3 נקבע בכל דגימות השתן כ-52, כאשר ש-140 נבדקים (79 אחוזים) ערך PCA3 היה גבוה מ-20, וב-100 מכלל הנבדקים (56 אחוזים) ערכי PCA3 היו מעל 35.
סרטן ערמונית מקומי בשלב T1c נמצא ב-48 נבדקים (27.1 אחוזים) כאשר ערך ממוצע של PCA3 באחרונים היה 60. ב-129 הנבדקים ללא גילוי סרטן הבלוטה ערך PCA3 היה בממוצע 34, עם מובהקות סטטיסטית של p<0.05. כאשר חוקרים אלה בחנו את הדיוק האבחוני, הרגישות, ספציפיות, ואת ערכי הניבוי החיובי (ppv) והשלילי (ppv), כאשר הם בחנו את ערך סף הנורמה העליון של PCA3 של 35 לעומת ערך סף נורמה נמוך יותר (20) התקבלו התוצאות הבאות: דיוק האבחון היה גבוה יותר עם סף הנורמה של 35 עם ממצא של (50.2 אחוזים לעומת 43.5 אחוזים), הרגישות הייתה גבוהה יותר עם סף הנורמה של 20 עם ממצא (91.7 אחוזים לעומת 73.0 אחוזים), הספציפיות הייתה גבוהה יותר עם סף הנורמה של 35 עם ממצא של (41.8 אחוזים לעומת 25.6 אחוזים), ה-PPV היה גבוה יותר עם סף הנורמה של 35 עם ממצא של (35 אחוזים לעומת 31.5 אחוזים), וה-NPV היה גבוה יותר עם ערך סף עליון של 20 עם ממצא של (89.5 אחוזים לעומת 80.6 אחוזים). מסקנות מחקר זה הם שניתן לצמצם את ביצוע הביופסיות החוזרות המיותרות, בעזרת מדד PCA3: אם משתמשים בערך סף של 20 ניתן היה למנוע 21.0 אחוזים מהביופסיות המיותרות לעומת חיסכון של 37.8 אחוזים בביופסיות מיותרות אם ערך הסף של PCA3 הוא הערך המקובל של 35. שימוש במדד PCA3 היה גורם במדגם זה להחמצת 4 מקרים של ממצא סרטני בבלוטה (8.4 אחוזים) עם ערך סף של 20, או להחמצת 13 מקרים (27.0 אחוזים) עם ערך סף של 35.
מחקר שנעשה על ידי Aubin וחב' והופיע ב-Urology בשנת 2010, בהשתתפות 466 גברים בני 50 שנה ומעלה עם ממצא ביופסיה שלילי קודם, אשר ב-102 מתוכם נמצאו ממצאים חיוביים בביופסיה עדכנית יותר, מצא ששימוש בערך סף-עליון של PCA3 של 25, הניב רגישות של 77.5 אחוזים וספציפיות של 57.1 אחוזים לממצא של סרטן הערמונית. על פי מחקר זה מבחן PCA3 אינו ראוי לשימוש בגברים עם שגשוג אצינרי זעום באופן לא שגרתי (ASAP) בביופסיה העדכנית ביותר שלהם. ממצאי הניסוי האחרון מסוכמים בטבלה הבאה:
הוראות לביצוע הבדיקה
נפח השתן המינימאלי הנדרש 2.5 מ"ל. אין להשתמש בשתן המאטורי. ערכה לבדיקת PCA3 תחת הכותרת Progensa PCA3 Test, משווקת על ידי Gen-Probe מקליפורניה. שרכשה בשנת 2003 את זכויות שיווק ערכה זו מחברת Diagnocure (עפ"י de la Taille ב-Expert Rev Mol Diagn משנת 2007). הערכה מבוססת על שילוב של target capture, transcription-mediated amplification או TMA ו- hybrid protection assay או HPA.
בדיקת PCA3 מחייבת איסוף של 20-30 מ"ל של השתן הראשון המופרש לאחר ביצוע בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית. חיוני שהבדיקה תתבצע אמנם עם מנת השתן הראשונה המופרשת לאחר עיסוי משמעותי של אונות הבלוטה במסגרת הבדיקה הרקטאלית-דיגיטאלית (עפ"י Haese וחב' ב-Eur Urol משנת 2008). אם השתן נאסף ללא פרוצדורה רקטאלית דיגיטאלית המבדק מספק ממצאים תקפים בערך ב-80 אחוזים מהמקרים; לעומת זאת, אם איסוף השתן נעשה לאחר בדיקה רקטאלית-דיגיטאלית יעילות המבדק עולה ל98 אחוזים מהמקרים. נוטלים כ-2 מ"ל מדגימת השתן ומעבירים למבחנה המכילה בּוּפר המסה (lysis buffer) המכיל מעכבים של האנזים ribonuclease. זהו השלב הקריטי ביותר, שכן המבדק מעריך את רמת mRNA מולקולה רגישה מאוד הנהרסת תוך 20 דקות בערך ללא מעכבי ריבונוקלאזה. הדגימה נשמרת בהקפאה או בקירור עד 5 ימים.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)