האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6824 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6824 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "הפרעה משולבת בהטלת שתן ובתפקוד המיני בגברים - טיפול בחוסמי Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction - treatment with PDE5 inhibitors - PDE5"

מתוך ויקירפואה
 
(5 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 91: שורה 89:
 
מנגנון נוסף היכול להסביר את הקשר, קשור לשינויים ברמת פעולת הגומלין בין אקטין ומיוזין בסיבי השריר החלק. כווץ השריר החלק נגרם על ידי עיכוב המיוזין על ידי האנזים Rho kinase. לכן, עליה ב-Rho kinase יכולה לתרום לכיווץ יתר של סיבי השריר החלק ועל ידי כך לשינויים בהיענות השלפוחית ובתנגודת במוצא השלפוחית. אכן, ויסות יתר של Rho kinase נקשר גם להפרעות בזקפה וגם להפרעות במתן השתן{{הערה|שם=הערה30|Chitaley K, Wingard CJ, ClintonWebb R, Branam H, Stopper VS, Lewis RW et al. Antagonism of Rhokinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nat Med 2001; 7: 119¬122.}},{{הערה|שם=הערה31|Chitaley K, Bivalacqua TJ, Champion HC, Usta MF, Hellstrom WJ, Mills TM et al. Adeno-associated viral gene transfer of dominant negative RhoA enhances erectile function in rats. BiochemBiophys Res Commun 2002; 298: 427-432.}}.
 
מנגנון נוסף היכול להסביר את הקשר, קשור לשינויים ברמת פעולת הגומלין בין אקטין ומיוזין בסיבי השריר החלק. כווץ השריר החלק נגרם על ידי עיכוב המיוזין על ידי האנזים Rho kinase. לכן, עליה ב-Rho kinase יכולה לתרום לכיווץ יתר של סיבי השריר החלק ועל ידי כך לשינויים בהיענות השלפוחית ובתנגודת במוצא השלפוחית. אכן, ויסות יתר של Rho kinase נקשר גם להפרעות בזקפה וגם להפרעות במתן השתן{{הערה|שם=הערה30|Chitaley K, Wingard CJ, ClintonWebb R, Branam H, Stopper VS, Lewis RW et al. Antagonism of Rhokinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nat Med 2001; 7: 119¬122.}},{{הערה|שם=הערה31|Chitaley K, Bivalacqua TJ, Champion HC, Usta MF, Hellstrom WJ, Mills TM et al. Adeno-associated viral gene transfer of dominant negative RhoA enhances erectile function in rats. BiochemBiophys Res Commun 2002; 298: 427-432.}}.
  
−
===[[אטרוסקלרוזיס]] באגן===
+
===אטרוסקלרוזיס באגן===
  
−
מנגנון נוסף הוא אטרוסקלרוזיס מפושט של כלי הדם בערמונית, בשלפוחית השתן ואיבר המין{{הערה|שם=הערה32|Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Brit J Urol 1998; 82(Suppl. 1): 26-33.}}.
+
מנגנון נוסף הוא [[אטרוסקלרוזיס]] מפושט של כלי הדם בערמונית, בשלפוחית השתן ואיבר המין{{הערה|שם=הערה32|Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Brit J Urol 1998; 82(Suppl. 1): 26-33.}}.
  
 
בעבודה אפידמיולוגית שבדקה את השפעת גורמי סיכון למחלה וסקולרית על סימפטומטולוגיה של מערכת השתן התחתונה ותפקוד מיני, נמצא כי גם בגברים (וגם בנשים) עם שני גורמי סיכון לאטרוסקלרוזיס [סוכרת, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה ו[[עישון]]{{כ}}], היו תוצאות גרועות יותר בשאלוני IPSS ו-IIEF{{הערה|שם=הערה33|Kim SO, Son KC, Im CM, Jung SI, Kwon DD, Park KS et al. The effects of risk factors for vascular disease on LUTS and erectile dysfunction. EurUrolSuppl 2008; 7: 131.}}. בעבודה שנערכה על 374 גברים, הסובלים מהפרעות בזקפה נמצא כי ירידה במהירות המרבית של זרימת הדם בעורקי הגופיפים המחילתיים, נמצאת בהתאמה לחומרת ההפרעות במתן השתן בחולים אלה{{הערה|שם=הערה34|El-Sakka AI. Lower urinary tract symptoms in patients with erectile dysfunction: is there avascular association? Euro Urol 2005; 48: 319-325.}}.
 
בעבודה אפידמיולוגית שבדקה את השפעת גורמי סיכון למחלה וסקולרית על סימפטומטולוגיה של מערכת השתן התחתונה ותפקוד מיני, נמצא כי גם בגברים (וגם בנשים) עם שני גורמי סיכון לאטרוסקלרוזיס [סוכרת, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה ו[[עישון]]{{כ}}], היו תוצאות גרועות יותר בשאלוני IPSS ו-IIEF{{הערה|שם=הערה33|Kim SO, Son KC, Im CM, Jung SI, Kwon DD, Park KS et al. The effects of risk factors for vascular disease on LUTS and erectile dysfunction. EurUrolSuppl 2008; 7: 131.}}. בעבודה שנערכה על 374 גברים, הסובלים מהפרעות בזקפה נמצא כי ירידה במהירות המרבית של זרימת הדם בעורקי הגופיפים המחילתיים, נמצאת בהתאמה לחומרת ההפרעות במתן השתן בחולים אלה{{הערה|שם=הערה34|El-Sakka AI. Lower urinary tract symptoms in patients with erectile dysfunction: is there avascular association? Euro Urol 2005; 48: 319-325.}}.
שורה 118: שורה 116:
 
==טיפול==
 
==טיפול==
  
−
נעשו מספר עבודות מחקר בכדי להעריך את השפעת מעכבי האנזים PDE5 על הפרעות במתן השתן והשתמשו בשלושת התרופות: [[Sildenafil]],{{כ}} Cialis {{כ}} ו-Levitra. במחקר שבדק את יעילות הטיפול ב-Cialis{{כ}} 5 מ"ג בטיפול יומי בגברים הסובלים משתי ההפרעות ואשר נערך ב-28 אתרים בחמש מדינות, נמצא שהתרופה שיפרה באופן משמעותי את התסמינים בהטלת השתן עקב הגדלה שפירה של הערמונית וגם את התפקוד המיני{{הערה|שם=הערה44|Egerdie RB, Auerbach S, Roehrborn CG, Costa P, Garza MS, Esler AL, Wong DG, Secrest RJ. Tadalafil 2.5 or 5 mg administered oncedaily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo controlled, double-blind study.J Sex Med. 2012 Jan;9(1):271-81.}}. במחקר נוסף שהשווה את הטיפול ב-Cialis{{כ}} 5 מ"ג עם חוסם אלפא [[Tamsulosin]]{{כ}} 0.4 מ"ג בטיפול יומי, נמצא ששתי התרופות שיפרו באופן משמעותי ודומה את התסמינים המיוחסים להגדלה שפירה של הערמונית, אולם רק Cialis שיפרה את יכולת הזקפה{{הערה|שם=הערה45|Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial.Eur Urol. 2012 May;61(5):917-25.}}.
+
נעשו מספר עבודות מחקר בכדי להעריך את השפעת מעכבי האנזים PDE5 על הפרעות במתן השתן והשתמשו בשלושת התרופות: [[Sildenafil]],{{כ}} Cialis {{כ}}ו-Levitra. במחקר שבדק את יעילות הטיפול ב-Cialis{{כ}} 5 מ"ג בטיפול יומי בגברים הסובלים משתי ההפרעות ואשר נערך ב-28 אתרים בחמש מדינות, נמצא שהתרופה שיפרה באופן משמעותי את התסמינים בהטלת השתן עקב הגדלה שפירה של הערמונית וגם את התפקוד המיני{{הערה|שם=הערה44|Egerdie RB, Auerbach S, Roehrborn CG, Costa P, Garza MS, Esler AL, Wong DG, Secrest RJ. Tadalafil 2.5 or 5 mg administered oncedaily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo controlled, double-blind study.J Sex Med. 2012 Jan;9(1):271-81.}}. במחקר נוסף שהשווה את הטיפול ב-Cialis{{כ}} 5 מ"ג עם חוסם אלפא [[t:Tamsulosin|Tamsulosin]]{{כ}} 0.4 מ"ג בטיפול יומי, נמצא ששתי התרופות שיפרו באופן משמעותי ודומה את התסמינים המיוחסים להגדלה שפירה של הערמונית, אולם רק Cialis שיפרה את יכולת הזקפה{{הערה|שם=הערה45|Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial.Eur Urol. 2012 May;61(5):917-25.}}.
  
−
בעקבות ממצאים אילו התרופה טאדלפיל 5 מ"ג קיבלה את אישור ה- FDA לטיפול בגברים הסובלים באותו זמן מהפרעות במתן השתן עקב הגדלה שפירה של הערמונית והפרעה ביכולת הזקפה.
+
בעקבות ממצאים אילו התרופה Cialis {{כ}}5 מ"ג קיבלה את אישור ה-FDA לטיפול בגברים הסובלים באותו זמן מהפרעות במתן השתן עקב הגדלה שפירה של הערמונית והפרעה ביכולת הזקפה.
  
−
מחקר שבדק את השפעת התרופה סילדנפיל במינון יומי על גברים מעל גיל 45 שנים ואשר סבלו מהפרעה בתפקוד המיני ותסמיני השתנה עקב הגדלה שפירה של הערמונית, נמצא שיפור באיכות החיים ובשביעות רצון מיעילות הטיפול בהשוואה לקבוצת החולים שקיבלה אינבו{{הערה|שם=הערה46|McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol. 2007 Mar;177(3):1071-7}}. התרופה ורדנפיל גם נוסתה על חולים הסובלים בו בזמן מתסמיני הגדלה שפירה של הערמונית והפרעה ביכולת הזקפה. השפעת התרופה ורדנפיל על תסמינים המיוחסים להגדלה שפירה של הערמונית נבדקה במחקר שבו ניתנה התרופה במינון של 10 מ"ג פעמיים ביום עם השוואה לקבוצת גברים דומה שקיבלה אינבו.
+
מחקר שבדק את השפעת התרופה Sildenafil במינון יומי על גברים מעל גיל 45 שנים ואשר סבלו מהפרעה בתפקוד המיני ותסמיני השתנה עקב הגדלה שפירה של הערמונית, נמצא שיפור באיכות החיים ובשביעות רצון מיעילות הטיפול בהשוואה לקבוצת החולים שקיבלה אינבו{{הערה|שם=הערה46|McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol. 2007 Mar;177(3):1071-7}}. התרופה Levitra גם נוסתה על חולים הסובלים בו בזמן מתסמיני הגדלה שפירה של הערמונית והפרעה ביכולת הזקפה. השפעת התרופה Levitra על תסמינים המיוחסים להגדלה שפירה של הערמונית נבדקה במחקר שבו ניתנה התרופה במינון של 10 מ"ג פעמיים ביום עם השוואה לקבוצת גברים דומה שקיבלה אינבו פעמיים ביום. תוצאות המחקר הוכיחו שבקבוצה שקיבלה Levitra חל שיפור משמעותי בתסמיני ההשתנה, בתפקוד המיני ובאיכות החיים{{הערה|שם=הערה47|Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich EA. Randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia.Eur Urol. 2008 Jun;53(6):1236-44}}.
−
 
−
פעמיים ביום. תוצאות המחקר הוכיחו שבקבוצה שקיבלה ורדנפיל חל שיפור משמעותי בתסמיני ההשתנה, בתפקוד המיני ובאיכות החיים{{הערה|שם=הערה47|Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich EA. Randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia.Eur Urol. 2008 Jun;53(6):1236-44}}.
 
  
−
יש מקום לטיפול במעכב PDE5 בגברים עם הפרעה משולבת של ED ו- BPH/LUTS, לאחר בדיקת העדפותיו של המטופל. אכן, טיפול זה מקובל יותר ויותר לאחרונה ל התוויות אלה.
+
יש מקום לטיפול במעכב PDE5 בגברים עם הפרעה משולבת, לאחר בדיקת העדפותיו של המטופל.
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==

גרסה אחרונה מ־13:31, 23 בנובמבר 2015


הפרעה משולבת בהטלת שתן ובתפקוד המיני בגברים - טיפול בחוסמי PDE5.
Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction - Treatment with PDE5 inhibitors
יוצר הערך ד"ר יוסף אברבנאל
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – הפרעות במתן שתן, הפרעה בתפקוד המיני, מעכבי PDE5


קיים עניין רב בקשר שבין הפרעות במתן השתן (Lower Urinary Tract Symptoms ‏,LUTS) והפרעה ביכולת הזקפה (Erectile Dysfunction ‏,ED). שתי ההפרעות חולקות את אותם גורמי סיכון, שכיחותן עולה עם הגיל, יש להן השפעה רבה על איכות החיים וכן נמצא ביניהן קשר קליני ואפידמיולוגי. נמצא כי שיפור בהפרעות החסימתיות בהטלת השתן היה קשור במקביל גם לשיפור בתפקוד המיני.

עבודות רבות דיווחו על הקשר בין הפרעות במתן השתן והפרעות בזקפה. קשר זה מוסבר על ידי ארבעה מנגנונים פתו-פיזיולוגים משותפים:

  1. שינויים בזמינות ה-NO‏ (Nitric Oxide) בנוזל השתן, ולכן פגיעה במנגנון הרפית השריר החלק (שריר ה-Detrusor) בשלפוחית
  2. התגברות כיווץ השריר החלק במוצא השלפוחית עם עליה בתנגודת למעבר השתן
  3. שינויים טרשתיים בכלי הדם של השלפוחית ושל איבר המין
  4. שינויים ברמת הורמוני המין עם איבוד תפקידם בשמירת התפקוד והשלמות של דרכי השתן

בעבודות קליניות רבות הוכחה היעילות של מעכבי האנזים פוספודיאסתרז 5 (PDE5, Phosphodiesterase type 5) בשיפור התסמינים של דרכי השתן בצד השיפור בתפקוד המיני. התרופה Cialis ‏(Tadalafil) במינון יומי של 5 מיליגרם (מ"ג), אף קיבלה את אישור ה-FDA ‏(Food and Drug Administration) לטיפול בגברים עם הפרעות במתן השתן עקב ערמונית מוגדלת.

מומלץ כי גברים המתלוננים על הפרעה בתפקוד המיני, יעברו בירור להפרעות במתן השתן ולהיפך.

נוכחות הפרעה ביכולת הזקפה בגברים המטופלים בהפרעות במתן השתן, יכול להוביל לבחירת הטיפול במעכבי PDE5, כטיפול הבחירה בגבר עם הפרעה משולבת זאת.


אפידמיולוגיה

הפרעות במתן השתן והפרעה ביכולת הזקפה חולקות את אותם גורמי הסיכון כגון: יתר לחץ דם, יתר שומנים בדם וסוכרת. נמצא קשר הדוק בין גיל המטופל והפרעה ביכולת הזקפה. בגילאי 39-20 השכיחות היא בשיעור של 6.5% לעומת שכיחות של 77.5% בגילאי 75 ומעלה[1].

במקביל נמצאה גם עליה דומה בשכיחות ההפרעות במתן השתן, מפחות ממקרה אחד מתוך עשרה בגילאי 39-30, עד למעלה מאחד מתוך שלושה גברים בגילאי 69-60‏[2]. מקובל ששלושה מתוך 4 גברים יסבלו מהפרעות במתן השתן במשך חייהם[3]. שתי ההפרעות משפיעות באופן משמעותי על בריאות הגבר ואיכות חייו ולכן מובנת החשיבות שיש בהבנת הקשר שביניהן והיכולת שלנו לטפל בצורה מיטבית בגברים אלה.

מספר רב של עבודות הראו קשר הדוק בין שתי ההפרעות: Braun וחבריו (Cologne Male Survey), בדקו 5000 גברים בגילאי 80-30 שנים ומצאו שבממוצע אחד מתוך חמישה גברים (20%) סבל מהפרעה ביכולת הזקפה[4]. שבעים ושניים אחוזים מהם סבלו גם מהפרעות במתן השתן, בעוד שאצל אלה שהיו ללא הפרעה ביכולת הזקפה נמצא הפרעות במתן השתן רק ב-38%. יותר מכך, בבדיקות נוספות נמצא כי הפרעות במתן השתן היוו גורם סיכון להפרעה ביכולת הזקפה. הקשר בין שתי ההפרעות לא היה תלוי כלל בגורמי סיכון אחרים כמו: גיל, יתר לחץ דם, סוכרת או ניתוחים באגן[5].

במחקר נוסף שנערך במסגרת ה- "Multinational survey of the aging male" נבדק הקשר בין הפרעות במתן השתן והפרעות ביכולת הזקפה[6]. נסקרו 12,815 גברים בגילאי 80-50 בבארצות הברית ועוד 6 מדינות אירופאיות. נמצא כי רק רבע מהגברים ללא הפרעות במתן השתן סבלו מהפרעה ביכולת הזקפה בעוד ש-4 גברים מתוך 5 עם הפרעות במתן השתן, סבלו מהפרעה ביכולת הזקפה.

אותו קשר בין שתי ההפרעות הוכח גם ב-Asian Survey of Aging Males study בעבודה זו נבדקו גברים בגילאי 80-50 מחמש מדינות אסייתיות[7]. תוצאות המחקר מעידות כי קיים קשר בעל משמעות סטטיסטית בין הפרעה ביכולת הזקפה המחמיר עם השנים לבין חומרת ההפרעות במתן השתן‏[8].

קליניקה

מבחינה אנמנסטית התסמינים במתן השתן מחולקים לשתי קבוצות בהתאם למחזור ההשתנה:

  1. תסמיני אחסון, הקשורים לאגירה בשלפוחית, של השתן המגיע מהכליות
  2. תסמיני חסימה (התרוקנות), הקשורים ליכולת של השלפוחית להתכווץ כנגד ההתנגדות במוצא השלפוחית

בעוד שעבודות רבות דיווחו על הקשר בין הפרעות במתן השתן והפרעות בזקפה, קיימות מעט עבודות המצביעות בדיוק איזה סוג של הפרעה או תסמין במתן השתן קשור לאיזה הבט של ההפרעה בתפקוד המיני אצל הגבר. לקשר כזה יכולה להיות חשיבות שכן אם ניתן יהיה לזהות את התסמינים אשר בהם צריך לטפל לשיפור הטלת השתן, יכול להיות שניתן יהיה להציע טיפול יעיל יותר במקרים של שילוב שתי ההפרעות, הפרעות במתן השתן והפרעות בזקפה גם יחד. מחקרים בודדים הראו כי חומרת ההפרעה בתפקוד המיני בנוכחות הפרעות במתן השתן הייתה קשורה יותר לחומרת התסמינים של התרוקנות, דהיינו להפרעה חסימתית במוצא השלפוחית בעיקר עקב ערמונית מוגדלת וחוסמת. נמצא גם כי שיפור בהפרעות החסימתיות היה קשור לשיפור בתפקוד המיני[9]‏. Ponholzer וחבריו מאוסטריה בדקו 22,858 גברים בגילאי 80-20 שנה, וגם הם דיווחו על קשר בין הפרעות חסימתיות במתן השתן והפרעה ביכולת הזקפה[10].

פתופיזיולוגיה

על פי הידוע מן הספרות קיימים ארבעה מנגנונים פתופיזיולוגים משותפים לשתי ההפרעות:

  1. ירידה עם הגיל בזמינות NO בערמונית, בשופכה, בשלפוחית ובאיבר המין
  2. כיווץ יתר של שריר חלק במוצא השלפוחית ועל ידי כך התנגדות מוגברת לריקון כיס השתן ובמקביל כיווץ של כלי דם בפין
  3. אטרוסקלרוזיס מפושט של כלי הדם של הערמונית, שלפוחית השתן והפין
  4. שינויים בהורמוני המין

שינויים ברמות ה-Nitric Oxide

NO זוהה כמולקולה המאותת העיקרית לזקפה. גילויה הביא למהפכה בהבנת ההפרעה ביכולת הזקפה, ולפיתוח של מעכבי PDE5, המשמשות כקו טיפולי ראשון להפרעות בזקפה[11].

נמצא כי ירידה בזמינות של NO קשורה להתפתחות של הגדלה שפירה של הערמונית (BPH, Benign Prostatic Hyperplasia) ולהפרעות במתן השתן. כתוצאה מכך, קיים עניין רב ביכולת של התרופה (מעכבי PDE5) לטפל בהפרעות במתן השתן.

NO נמצא בערמונית נורמלית באנדותל של כלי הדם, בסיבי עצבים וכן בציטופלסמה של התאים הבאזלים[12],[13]. קיימים דיווחים כי הביטוי וגם הייצור של NO יורד בהגדלה שפירה של הערמונית, יותר מאשר ברקמת ערמונית תקינה[14]. ירידה זו של NO, גורמת לשגשוג תאי שריר חלק בצוואר השלפוחית ובשופכה הפרוסטטית ולכן מובילה לעליה בכוחות הכיווץ של שריר חלק מה שתורם לתנגודת מוגברת במוצא השלפוחית[15],[16],[17]. בעבודות על החי נרמז כי ל-NO יש תפקיד במניעת התכווצויות השלפוחית ולכן ירידה בביטוי של NO תגרום לפעילות יתר של השלפוחית[18].

עובדות אלה הן הבסיס לתועלת שניתן יהיה להפיק ממעכבי PDE5 בטיפול בהפרעות במתן השתן. בחולדות, ההתבטאות של מעכבי PDE5 היא הגבוהה ביותר בשלפוחית השתן, בערך פי 10 מאשר בגופים המחילתיים שבפין[19].

חסימה של השופכה בחולדות על ידי קשירתה גרמה להתכווצויות מוגברות של שריר ה-Detrusor בניסיון להתגבר על החסימה. מתן תרופה מעכבת PDE5 [‏Levitra‏ (Vardenafil)] הקטין משמעותית את התכווצויות השלפוחית שלא הייתה מסוגלת להתרוקן ב-47% מהמקרים[19].

האנזים PDE5 נמצא גם בשריר המשורטט בשופכה ובשריר ה-Levatorani בחולדות[20] זאת בניגוד לאמונה כי אנזים זה לא מופיע בשריר משורטט. תגלית זו יכולה להוביל להבנה טובה יותר של מנגנוני הרפיית השופכה והפרעות הקשורות לרצפת האגן, ליקוי בהרפיית השופכה ובפעילות רצפת האגן יכול להתבטא בתסמינים של מערכת השתן.

כיווץ יתר של שריר חלק

ידוע כי הזקפה וההרפיה של איבר המין תלויים באיזון שבין ההתכווצות של השריר החלק בגופים המחילתיים, לבין ההרפיה שלו[21].

במצבים שונים של הפרעה בזקפה, גובר מצב הכווץ של השריר החלק על מצב ההרפיה ולכן אין זקפה.

נוראדרנלין (Noradrenaline) מכווץ את השריר החלק על ידי שפעול קולטני אלפא 1 אדרנרגיים המצויים בשריר החלק של כלי הדם בגופים המחילתיים[22]. בעורקים מסוימים בבני באדם קולטני אלפא 1 אדרנרגים מתרבים עם העלייה בגיל[23].

תת סוגים של קולטנים אלה נמצאים גם במערכת השתן התחתונה: בערמונית, בשריר החלק של כלי הדם, בשופכה, וכן שריר ה-Detrusor[24]. לכן, שינויים אלה של כיווץ יתר יכולים להיווצר גם בערמונית בשלפוחית וברקמת הזקפה בפין. הוכח כי תגובת ההתכווצות של שריר חלק לאפינפרין (Epinephrine), גדולה יותר ברצועות שריר מגופיפים מחילתיים לסובלים מבעית זקפה מעל גיל 60 לעומת גברים עם אותה ההפרעה מתחת לגיל 60. הבדל בולט זה יכול להצביע על כך שלהתקדמות בגיל יש תפקיד ברגישות האדרנרגית אצל גבר עם הפרעות זקפה‏[25].

בעניין זה, נמצא קשר בין רמות האפינפרין בסרום של גברים עם הפרעות בזקפה לבין תוצאות השאלונים לחומרת ההפרעה במתן השתן - IPSS ‏(International Prostate Symptom Score) וחומרת ההפרעה בזקפה - IIEF‏ (International Index of Erectile Function). המסקנה היא כי העלייה בטונוס הסיפטטי יכולה להוות את אחד המנגנונים המשותפים לשתי ההפרעות[26],[27],[28].

מנגנון נוסף היכול להסביר את הקשר, קשור לשינויים ברמת פעולת הגומלין בין אקטין ומיוזין בסיבי השריר החלק. כווץ השריר החלק נגרם על ידי עיכוב המיוזין על ידי האנזים Rho kinase. לכן, עליה ב-Rho kinase יכולה לתרום לכיווץ יתר של סיבי השריר החלק ועל ידי כך לשינויים בהיענות השלפוחית ובתנגודת במוצא השלפוחית. אכן, ויסות יתר של Rho kinase נקשר גם להפרעות בזקפה וגם להפרעות במתן השתן[29],[30].

אטרוסקלרוזיס באגן

מנגנון נוסף הוא אטרוסקלרוזיס מפושט של כלי הדם בערמונית, בשלפוחית השתן ואיבר המין[31].

בעבודה אפידמיולוגית שבדקה את השפעת גורמי סיכון למחלה וסקולרית על סימפטומטולוגיה של מערכת השתן התחתונה ותפקוד מיני, נמצא כי גם בגברים (וגם בנשים) עם שני גורמי סיכון לאטרוסקלרוזיס [סוכרת, יתר לחץ דם, היפרליפידמיה ועישון‏], היו תוצאות גרועות יותר בשאלוני IPSS ו-IIEF[32]. בעבודה שנערכה על 374 גברים, הסובלים מהפרעות בזקפה נמצא כי ירידה במהירות המרבית של זרימת הדם בעורקי הגופיפים המחילתיים, נמצאת בהתאמה לחומרת ההפרעות במתן השתן בחולים אלה[33].

בעבודה שבוצעה על חיות מעבדה ובה חיקו איסכמיה כרונית לאגן ונצפה דמיון מרשים בין השנויים בשריר ה-Detrusor מחד גיסא והשינויים בגופים המחילתיים בפין מאידך גיסא. השינויים שנצפו היו פיברוזיס ואטרופיה של שריר חלק וירידה ביכולת ההיענות של השלפוחית[34].

הורמוני המין

Postscript-viewer-shaded.png

ערכים מורחבים – טסטוסטרון - Testosterone, תסמיני דרכי השתן התחתונות בגברים - ההקשר ההורמונלי - Lower urinary tract symptoms in men - hormonal aspect

לטסטוסטרון תפקיד חשוב בשמירה על התפקוד והשלמות המבנית של מערכת השתן. יתכן כי הירידה בייצור הטסטוסטרון עם ההתקדמות בגיל, תורמת להתפתחות הפרעות במתן השתן‏[35]. קולטני אנדרוגן נמצאו בתאי האפיתל של השופכה והשלפוחית, וכן בשריר החלק בשלפוחית.

בעבודות על חולדות הוכח כי טסטוסטרון והמטבוליטים שלו שומרים את הפעילות האוטונומית של מערכת העצבים[36],[37],[38] .

לאחר סירוס נצפתה ירידה בהרפיה של סיבי שריר חלק בשופכה הפרוסטטית, אפקט זה הוביל לפגיעה ביכולת השריר החלק להגיב לתכשירים הגורמים להרפיה[39].

השפעה זו של הטסטוסטרון מוסברת חלקית בכך שייצור ה-NO, הוא תלוי אנדרוגן גם במערכת השתן וגם במערכת הזקפה. הנתונים ממחקר ה-Massachusetts Male Aging Study הוכיחו כי רמות הטסטוסטרון יורדות עם ההזדקנות[40].

גורמים פסיכולוגים

בעבודה של Frankel וחבריו נמצא כי איבוד שתן וכאבים בעת מתן שתן, עלולים לפגוע בביטחון העצמי ולפגיעה בתפקוד המיני[41].

השתנה לילית יכולה לפגוע ביכולת להגיע לשלב ה-"Rapid eye movement" שהוא שלב שבו מתרחשת הזקפה הלילית החיוני לתפקודם התקין של גופי הזקפה ועל ידי כך להוביל לפגיעה ביכולת הזקפה[11].

טיפול

נעשו מספר עבודות מחקר בכדי להעריך את השפעת מעכבי האנזים PDE5 על הפרעות במתן השתן והשתמשו בשלושת התרופות: Sildenafil,‏ Cialis ‏ו-Levitra. במחקר שבדק את יעילות הטיפול ב-Cialis‏ 5 מ"ג בטיפול יומי בגברים הסובלים משתי ההפרעות ואשר נערך ב-28 אתרים בחמש מדינות, נמצא שהתרופה שיפרה באופן משמעותי את התסמינים בהטלת השתן עקב הגדלה שפירה של הערמונית וגם את התפקוד המיני[42]. במחקר נוסף שהשווה את הטיפול ב-Cialis‏ 5 מ"ג עם חוסם אלפא Tamsulosin‏ 0.4 מ"ג בטיפול יומי, נמצא ששתי התרופות שיפרו באופן משמעותי ודומה את התסמינים המיוחסים להגדלה שפירה של הערמונית, אולם רק Cialis שיפרה את יכולת הזקפה[43].

בעקבות ממצאים אילו התרופה Cialis ‏5 מ"ג קיבלה את אישור ה-FDA לטיפול בגברים הסובלים באותו זמן מהפרעות במתן השתן עקב הגדלה שפירה של הערמונית והפרעה ביכולת הזקפה.

מחקר שבדק את השפעת התרופה Sildenafil במינון יומי על גברים מעל גיל 45 שנים ואשר סבלו מהפרעה בתפקוד המיני ותסמיני השתנה עקב הגדלה שפירה של הערמונית, נמצא שיפור באיכות החיים ובשביעות רצון מיעילות הטיפול בהשוואה לקבוצת החולים שקיבלה אינבו[44]. התרופה Levitra גם נוסתה על חולים הסובלים בו בזמן מתסמיני הגדלה שפירה של הערמונית והפרעה ביכולת הזקפה. השפעת התרופה Levitra על תסמינים המיוחסים להגדלה שפירה של הערמונית נבדקה במחקר שבו ניתנה התרופה במינון של 10 מ"ג פעמיים ביום עם השוואה לקבוצת גברים דומה שקיבלה אינבו פעמיים ביום. תוצאות המחקר הוכיחו שבקבוצה שקיבלה Levitra חל שיפור משמעותי בתסמיני ההשתנה, בתפקוד המיני ובאיכות החיים[45].

יש מקום לטיפול במעכב PDE5 בגברים עם הפרעה משולבת, לאחר בדיקת העדפותיו של המטופל.

ביבליוגרפיה

  • Khan MA, Dashwood MR, Thompson CS, Auld J, Morgan RJ, Mikhailidis DP. Downregulation of endothelin-B receptor sites in cavernosal tissue of a rabbit model of partial bladder outlet obstruction: potential clinical relevance. World J Urol 1999; 17: 290-295.
  • Chamness SL, Ricker DD, Crone JK, Dembeck CL, Maguire MP, Burnett AL et al. The effect of androgen on nitric oxide synthase in the male reproductive tract of the rat. FertilSteril 1995; 63: 1101-1107.
  1. ↑ Saigal CS, Wessells H, Pace J, Schonlau M, Wilt TJ, Urologic Diseases in America Project. Predictors and prevalence of erectile dysfunction in a racially diverse population. Arch Intern Med 2006; 166: 207-212
  2. ↑ Link CL, et al., BACH Survery Investigators. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Arch Intern Med 2006; 166: 2381-2387.
  3. ↑ DaSilva FC.Benign prostatic hyperplasia. Natural evolution versus medical treatment. EurUrol 1997; 32(suppl 2): 34-37.
  4. ↑ Braun M, Wassmer G, Klotz T, Reifenrath B, Mathers M, Engelmann U. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the 'cologne male survey'. Int J Impot Res 2000; 12: 305-311.
  5. ↑ Braun MH, Sommer F, Haupt G, Mathers MJ, Reifenrath B, Engelmann UH. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical 'aging male' symptoms? results of the 'cologne male survey'. EurUrol 2003; 44: 588-594.
  6. ↑ Rosen R, Altwein J, Boyle P, Kirby RS, Lukacs B, Meuleman E et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7).EurUrol 2003; 44: 637-649.
  7. ↑ Mondul AM, Rimm EB, Giovannucci E, Glasser DB, Platz EA. A prospective study of lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. J Urol 2008; 179: 2321-2326.
  8. ↑ Li MK, Garcia LA, Rosen R. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction in Asia: a survey of ageing men from five Asian countries. BJU Int 2005; 96: 1339-1354.
  9. ↑ Elliott SP, Gulati M, Pasta DJ, Spitalny GM, Kane CJ, Yee R et al. Obstructive lower urinary tract symptoms correlate with erectile dysfunction. Urology 2004; 63: 1148-1152.
  10. ↑ Ponholzer A, Temml C, Obermayr R, Madersbacher S. Association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Urology 2004; 64: 772-776.
  11. ↑ 11.0 11.1 Albersen M, Shindel AW, Mwamukonda KB, Lue TF. The future is today: emerging drugs for the treatment of erectile dysfunction. Expert OpinEmerg Drugs 2010; 15: 467-480.
  12. ↑ Kedia GT, U" ckert S, Jonas U, Kuczyk MA, Burchar M. The nitric oxide pathway in the human prostate: clinical implications in men with lower urinary tract symptoms. World J Urol 2008; 26: 603-609.
  13. ↑ Richter K, Heuer O, U" ckert S, Stief CG, Jonas U, Wolf G. Immunocytochemical distribution of nitric oxide synthases in the human prostate. J Urol 2004; 171(Suppl 4): 347 (abstract).
  14. ↑ Bloch W, Klotz T, Loch C, Schmidt G, Engelmann U, Addicks K. Distribution of nitric oxide synthase implies a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the human prostate by nitric oxide. Prostate 1997; 33: 1-8.
  15. ↑ Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87: 840-844.
  16. ↑ Barton M, Cosentino F, Brandes RP, Moreau P, Shaw S, Luscher TF. Anatomic heterogeneity of vascular aging: role of nitric oxide and endothelin. Hypertension 1997; 30: 817-824
  17. ↑ Guh JH, Hwang TL, Ko FN, Chueh SC, Lai MK, Teng CM. Antiproliferative effect in human prostatic smooth muscle cells by nitric oxide donor. MolPharmacol 1998; 53: 467-474
  18. ↑ Uckert S, Kuthe A, Jonas U, Stief CG. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001; 166: 2484-2490.
  19. ↑ 19.0 19.1 Filippi S, Morelli A, Sandner P, Fibbi B, Mancina R, Marini M et al. Characterization and functional role of an androgendependent PDE5 activity in the bladder. Endocrinology 2007; 148: 1019-1029
  20. ↑ Lin G, Huang YC, Wang G, Lue TF, Lin CS. Prominent expression of phosphodiesterase5 in striated muscle of the rat urethra and levatorani. J Urol 2010; 184: 769-774.
  21. ↑ Andersson KE, Wagner G. Physiology of penile erection. Physiol Rev 1995; 75: 191-236.
  22. ↑ Reilly CM, Stopper VS, Mills TM. Androgens modulate the alphaadrenergic responsiveness of vascular smooth muscle in the corpus cavernosum. J Androl 1997; 18: 26-31.
  23. ↑ Rudner XL, Berkowitz DE, Booth JV, Funk BL, Cozart KL, D'Amico EB et al. Subtype specific regulation of human vascular alpha(1)-adrenergic receptors by vessel bed and age. Circulation 1999; 100: 2336-2343.
  24. ↑ Malloy BJ, Price DT, Price RR, Bienstock AM, Dole MK, Funk BL et al. Alpha1-adrenergic receptor subtypes in human detrusor. J Urol 1998; 160: 937-943.
  25. ↑ Christ GJ, Stone B, Melman A. Age-dependent alterations in the efficacy of phenylephrine-induced contractions in vascular smooth muscle isolated from the corpus cavernosum of impotent men. Can J PhysiolPharmacol 1991; 69: 909-913.
  26. ↑ Trussell JC, Kunselman AR, Legro RS. Epinephrine is associated with both erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms. FertilSteril 2010; 93: 837-842.
  27. ↑ Medina JJ, Parra RO, Moore RG. Benign prostatic hyperplasia (the aging prostate). Med Clin North Am 1999; 83: 1213-1229.
  28. ↑ McVary KT, Razzaq A, Lee C, Venegas MF, Rademaker A, McKenna KE. Growth of the rat prostate gland is facilitated by the autonomic nervous system. BiolReprod 1994; 51: 99-107.
  29. ↑ Chitaley K, Wingard CJ, ClintonWebb R, Branam H, Stopper VS, Lewis RW et al. Antagonism of Rhokinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nat Med 2001; 7: 119¬122.
  30. ↑ Chitaley K, Bivalacqua TJ, Champion HC, Usta MF, Hellstrom WJ, Mills TM et al. Adeno-associated viral gene transfer of dominant negative RhoA enhances erectile function in rats. BiochemBiophys Res Commun 2002; 298: 427-432.
  31. ↑ Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB, Goldstein I, Krane RJ. Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Brit J Urol 1998; 82(Suppl. 1): 26-33.
  32. ↑ Kim SO, Son KC, Im CM, Jung SI, Kwon DD, Park KS et al. The effects of risk factors for vascular disease on LUTS and erectile dysfunction. EurUrolSuppl 2008; 7: 131.
  33. ↑ El-Sakka AI. Lower urinary tract symptoms in patients with erectile dysfunction: is there avascular association? Euro Urol 2005; 48: 319-325.
  34. ↑ Azadzoi KM, Tarcan T, Siroky MB, Krane RJ. Atherosclerosisinduced chronic ischemia causes bladder fibrosis and noncompliance in the rabbit. J Urol 1999; 161: 1626-1635.
  35. ↑ Yassin AA, El-Sakka AI, Saad F, Gooren LJG. Lower urinarytract symptoms and testosterone in elderly men. World J Urol 2008; 26: 359-364.
  36. ↑ Rosenzweig BA, Bolina PS, Birch L, Moran C, Marcovici I, Prins GS. Location and concentration of estrogen, proges terone, and androgen receptors in the bladder and urethra of the rabbit. NeurourolUrodyn 1995; 14: 87-96.
  37. ↑ Salmi S, Santti R, Gustafsson JA, Makela S. Co-localization of androgen receptor with estrogen receptor beta in the lower urinary tract of the male rat. J Urol 2001; 166: 674-677.
  38. ↑ Keast JR. The autonomic nerve supply of male sex organs-an important target of circulating androgens. Behav Brain Res 1999; 105: 81-92.
  39. ↑ Holmquist F, Persson K, Bodker A, Anderson KE. Some pre and post-junctional effects of castration in rabbit isolated corpus cavernosum and urethra. J Urol 1994; 152: 1011 -1016.
  40. ↑ Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54-61.
  41. ↑ Frankel SJ, Donovan JL, Peters TI, Abrams P, Dabhoiwala NF, Osawa D et al. Sexual dysfunction in men with lower urinary tract symptoms. J ClinEpidemiol 1998; 51: 677-685.
  42. ↑ Egerdie RB, Auerbach S, Roehrborn CG, Costa P, Garza MS, Esler AL, Wong DG, Secrest RJ. Tadalafil 2.5 or 5 mg administered oncedaily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo controlled, double-blind study.J Sex Med. 2012 Jan;9(1):271-81.
  43. ↑ Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial.Eur Urol. 2012 May;61(5):917-25.
  44. ↑ McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, Young JM, Tseng LJ, van den Ende G. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol. 2007 Mar;177(3):1071-7
  45. ↑ Stief CG, Porst H, Neuser D, Beneke M, Ulbrich EA. Randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia.Eur Urol. 2008 Jun;53(6):1236-44

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יוסף אברבנאל - מומחה לכירורגיה אורולוגית



פורסם בכתב העת ed-bph-digital-2 בהוצאת medic-digital